Предлагаем вашему вниманию продолжение репортажа о симпозиуме, организованном компанией Besins Healthcare и посвященном проблеме невынашивания беременности и преждевременных родов, который проходил в рамках ХIII Съезда акушеров-гинекологов Украины.

 

Член-корреспондент НАМН, профессор, д. м. н., руководитель отделения внутренней патологии беременных ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» Владимир Исаакович Медведь остановился на вопросах безопасности применения лекарственных средств во время беременности:

– Фармакотерапия во время беременности – очень сложная и многообразная проблема. Самый острый ее аспект – отрицательное влияние лекарственных препаратов на плод. В терапевтическом справочнике Вашингтонского университета (1998), являющемся настольной книгой в США, относительно данной проблемы говорится следующее: «Если назначение лекарственных средств не диктуется крайней необходимостью, следует избегать применения любых медикаментов в I триместре беременности и по возможности во второй половине менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности необходимо использовать минимум лекарственных препаратов». Талидомидная катастрофа, имевшая эффект разорвавшейся бомбы, дала активный толчок для развития эмбриологии человека как науки, которая выделила фазы бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза в антенатальном периоде развития плода, что имело большое значение для прогнозирования возможного негативного влияния на плод.

Первые 15 суток с момента зачатия – фаза бластогенеза. Все клетки зародыша человека обладают двумя очень важными свойствами: они одинаково чувствительны к воздействию любых повреждающих факторов и одновременно к ним малочувствительны. В фазе бластогенеза лекарственные средства действуют по принципу «все или ничего». То есть либо зародыш после влияния тератогенных факторов сохраняется и дает жизнь здоровому человеку, либо такая беременность прерывается. Начиная с 15-х суток после зачатия ситуация кардинально меняется. Воздействие неблагоприятных факторов в период с 15-х по 36-е сутки (фаза эмбриогенеза) может приводить к тяжелым инвалидизирующим порокам развития, при этом сохраняя жизнеспособность зародыша. Легкие пороки развития возникают вследствие влияния тератогенных факторов с 36-х по 56-е сутки, а в период с 56-х по 70-е сутки (фаза фетогенеза) возможно лишь фетотоксическое воздействие.

В медицине известны следующие медикаментозно обусловленные фетальные синдромы: варфариновый, гидантоиновый и триметадионовый (вызванные действием антиконвульсантов), синдром серого ребенка (грей-синдром) и другие.

В последние 20 лет выяснилось, что лекарственные средства, принимаемые в период беременности, способны вызывать явления функционального тератогенеза, то есть изменять поведенческие реакции человека после его рождения в связи с влиянием на половую дифференцировку мозга. Так, по данным зарубежных авторов, 20% мужчин живут с «женским мозгом», а 10% женщин – с «мужским». Оказалось, что некоторые препараты, применяемые антенатально в период 13-18 недель беременности, могут нарушать половую дифференцировку мозга, причем более чувствительным является мужской мозг, о чем свидетельствуют приведенные выше данные. Известны лекарственные средства, которые способны влиять на процессы половой дифференцировки плода. Это производные 19-норстероидов, кортикостероиды, эстрогены, антиандрогены, катехоламины и средства, влияющие на их метаболизм.

Применяя лекарственные препараты во время беременности, следует помнить и об открытии начала 70-х годов прошлого столетия – трансплацентарном канцерогенезе. Было установлено, что крайне тяжелые отдаленные последствия негативного воздействия лекарств на плод могут проявляться спустя десятилетия после применения препаратов. Эти выводы были сделаны после расследования причин развития злокачественных опухолей влагалища и шейки матки, а также влагалищного аденоматоза у девушек и тяжелых нарушений сперматогенеза, гипоплазии и индурации капсул яичек у юношей. Как оказалось, причиной развития этих заболеваний спустя 20 лет было рутинное применение в акушерской практике диэтилстильбэстрола.

В связи с этим безопасность препарата является определяющей в акушерской практике. Именно о безопасности лекарственных средств мы должны помнить во время лечения невынашивания беременности или угрозы ПР.

Безопасным препаратом, который применяют с этой целью, является микронизированный прогестерон Утрожестан. Этот препарат  идентичен эндогенному прогестерону, синтезируемому желтым телом, соответственно, не является чужеродным для организма беременной женщины (другие гестагены во время беременности в организме не вырабатываются). Благодаря вагинальному пути введения он имеет минимальное системное действие. Преимуществами препарата являются: адресная доставка прогестерона в орган-мишень (матку); стабильный гормональный фон; отсутствие первичного прохождения через печень, что позволяет использовать его у женщин с экстрагенитальной патологией.

Утрожестан можно считать препаратом выбора при сахарном диабете, антифосфолипидном синдроме и других коагулопатиях у беременных, а также  при артериальной гипертензии и отеках.

О безопасности Утрожестана свидетельствуют данные метаанализа, основанного на результатах 9 рандомизированных исследований, в которых не наблюдалось отрицательного влияния терапии указанным препаратом на мать или плод (Coomarasamet al., 2006).

 

О современных подходах к диагностике и терапии короткой шейки матки как предиктора ПР рассказал заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Валентин Александрович Потапов:

– Кокрановское руководство (2010) выделяет четыре фактора риска ПР:

  • ПР в анамнезе;
  • бактериальный вагиноз;
  • стресс и короткая шейка матки при пальцевом или ультразвуковом исследовании.

Уменьшение длины шейки матки или ее созревание представляет собой конечную часть общего процесса родов, поэтому ее укорочение следует рассматривать как риск ПР. Сонографически нормальная длина шейки матки составляет 35-48 мм. Риск ПР при длине шейки матки менее 20 мм составляет более 50%, а при длине от 20 до 30 мм – 35%.

По мнению международных экспертов, сонографическое измерение длины шейки матки представляет собой объективный достоверный метод оценки риска спонтанного наступления ПР, являясь более информативным показателем наступления ПР, чем наличие их в анамнезе. Длина шейки матки измеряется по проекции шеечного канала как расстояние от ее внутреннего до наружного зева в сроке 19-23 нед. При укорочении шейки матки во время УЗИ нередко появляется воронка, которая может возникать как спонтанно, так и после давления на дно матки. При этом видна характерная линия, которая формируется задней стенкой влагалища и ректовагинальной перегородкой.

Таким образом, УЗИ шейки матки является простым в использовании методом и может выполняться в качестве дополнительного исследования при скрининге плода в сроке 18-22 недель, проводящемся с целью диагностики аномалий его развития.

Доказано, что во всех случаях укорочения шейки матки показано применение прогестерона.

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии Днепропетровской медицинской академии проведено исследование, целью которого было оценить эффективность интравагинального прогестерона Утрожестана в сокращении частоты ПР у беременных с сонографически короткой шейкой матки. В исследовании приняли участие 30 беременных в сроке 19-23 недель: исследуемая группа – 15 пациенток, группа контроля – 15. В исследование были включены женщины с длиной шейки матки ≤20 мм. Критериями исключения служили: операции на шейке матки (криодеструкция, электроконизация); вагинальная инфекция; клинический синдром истмико-цервикальной недостаточности травматического характера. Основная группа получала Утрожестан в капсулах по 200 мг 2 раза в сутки интравагинально со срока 19-23 нед. до 37-й недели включительно. В группе контроля применяли медикаментозный токолиз b-адреномиметиками при возникновении спонтанной родовой деятельности. Эффективность лечения в основной группе оценивалась по продолжительности интервала между временем рандомизации и моментом наступления родов, а также по длине шейке матки, определяемой с помощью УЗИ.

Результаты проведенного исследования:

  • у пациенток, получавших прогестерон интравагинально (Утрожестан 200 мг 2 раза в сутки), через месяц наблюдалось увеличение сонографической длины шейки матки и исчезновение воронки в зоне внутреннего зева;
  • в основной группе отмечено снижение частоты ПР в сроке до 34 недели в 2,6 раза (10,2 против 26,4%) и в сроке до 37 недели в 2 раза (15,8 против 33,3%).

Кроме того, было отмечено влияние прогестерона на снижение экспрессии рецепторов эстрогенов, в то время как экспрессия прогестероновых рецепторов не изменялась или повышалась.

Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы:

  • сонографически короткая шейка матки ≤20 мм в сроке 19-23 нед. беременности является объективным предиктором ПР (вероятность риска более 50%);
  • интравагинальный прогестерон Утрожестан* (400 мг/сут) с 19-23-й до 37-й недели беременности в 2-2,6 раза сокращает риск ПР у женщин с определяемой на УЗИ короткой шейкой матки.

 

Заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Киевского медицинского университета Украинской ассоциации народной медицины, доктор медицинских наук, профессор Анатолий Яковлевич Сенчук:

– Актуальной проблемой в современном акушерстве является пролонгирование беременности у пациенток с риском ПР. В мировой практике для ее решения используют токолитические препараты, имеющие разные механизмы действия, в частности b2-агонисты. Воздействуя на b2-адренергические рецепторы, они способны пролонгировать беременность до 48 ч, однако их применение чревато развитием значительных побочных реакций у матери.

Несколько крупных исследований и последующие их мета-анализы показали возможность развития таких побочных эффектов применения b2-агонистов, как сердечно-сосудистые и легочные осложнения у матери. Частота возникающих побочных реакций при использовании нифедипина значительно ниже, чем при назначении b2-агонистов, однако побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов все же существуют и они сопоставимы с таковыми сульфата магния.

Исходя из понимания этиопатогенеза ПР, а также с целью уменьшения количества побочных эффектов токолитиков, в акушерской практике рекомендовано проводить сочетанный токолиз с применением прогестерона, в частности Утрожестана.

Токолитическое действие препарата объясняется:

  • блокированием F2a- и a-адренергической стимуляции,
  • усилением b-адренергического эффекта,
  • снижением концентрации рецепторов окситоцина и синтеза простагландина F2a. Утрожестан также модифицирует ультраструктурную организацию миометрия путем ингибирования появления межклеточных щелевых соединений, препятствует преждевременному сглаживанию шейки матки в результате ремоделирования межклеточного вещества и уменьшения содержания в нем коллагена.

В нашей клинике проведено исследование, целью которого было оценить эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона Утрожестана в комплексе токолитической терапии угрозы ПР.

В исследование были включены 67 пациенток со сроком беременности от 28 до 34 нед.

Первая группа (35 беременных) получала гексопреналин 500-1500 мкг/сут, Утрожестан 200 мг вагинально на ночь и Утрожестан 400 мг per os утром. Вторая группа (32 беременные) получала только гексопреналин в той же дозе. Критерии включения в исследование: боль внизу живота и пояснице; повышенный тонус матки при пальпации; укорочение шейки матки при вагинальном исследовании; сегментарное утолщение миометрия и уменьшение длины шейки матки по данным УЗИ.

Эффективность проводимой терапии была выше в группе, получавшей Утрожестан и гексопреналин. Ее оценивали по выраженности болевого синдрома, а также по результатам исследования тонуса матки, определяемого с помощью УЗИ и КТГ.

В первой группе удалось достичь пролонгирования беременности на 12,3 дня дольше, чем во второй группе. У детей, рожденных от матерей, получавших Утрожестан, отмечалось снижение частоты респираторного дистресс-синдрома на 22,3%. Использование микронизированного прогестерона позволило уменьшить дозу гексопреналина на 500 мкг.

По материалам газеты «Здоров'я України»