Современный взгляд акушера-гинеколога на эндокринную патологию при беременности (часть 1)

 Актуальность проблемы

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) и частота патологии щитовидной железы (ПЩЖ) при беременности продолжает неуклонно расти. Распространенность всех форм СД у беременных достигает 3,5%. Распространенность гестационного СД — от 1 до 14%, в среднем 7%. Указанные вариации ГСД обусловлены различиями в способах его диагностики и напрямую связаны с распространенностью СД 2 типа (СД2) в отдельных этнических группах. Рост ПЩЖ у беременных неблагоприятно отражается на состоянии плода и новорожденного. Так, гипотиреоз среди беременных женщин составляет 2%, гипертиреоз — 1–2 случая на 1000 женщин, ДТЗ встречается у 0,05–3%, распространенность узлового зоба среди беременных составляет 4% (диаметр узлов, превышающих 1 см по данным УЗИ). Примерно у 15% женщин узлы впервые появляются во время беременности. Частота послеродового тиреоидита составляет 1,9–16,7%, среди носительниц АТ-ЩЖ – 50%. Предгестационный СД составляет 0,3–0,5%, тип 1 — 0,8–0,85%, тип 2  — 0,15–0,2%.

Перинатальная смертность у больных СД (всеми формами) составляет, по данным ряда авторов, от 3–5 до 12%, что заметно превышает популяционный уровень 1–2%. Кетоацидоз в первом триместре беременности увеличивает риск антенатальной гибели плода на 50%. Гипергликемия на этапе эмбриогенеза приводит к формированию врожденных пороков развития, часто несовместимых с жизнью, и формированию у плода диабетической фетопатии. Наиболее часто встречающимися пороками развития являются анэнцефалия, spina bifida, пороки развития сердца и крупных сосудов, агенезия крестцовых позвонков, аномалии развития почек и др. Частота аномалий зависит от степени компенсации СД и может достигать 30%.

Поэтому поиск оптимальных подходов к ранней диагностике и терапии повышает медицинскую и экономическую эффективность ведения беременных, являясь одной из основных задач современного акушерства. Решение этой задачи возможно путем внедрения в практику врача акушера-гинеколога скрининга на выявления данной патологии. За последние годы разработаны и внедрены программы диагностики патологии ЩЖ и выявления СД при беременности.

 Сахарный диабет и беременность

Сахарный диабет (СД) – группа метаболических заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие дефекта секреции инсулина, дефекта действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999).

 Гестационный сахарный диабет (ГСД) – гипергликемия, относящаяся к категориям «сахарный диабет» или «нарушенная толерантность к глюкозе», возникшая или впервые выявленная во время беременности, причем не исключается возможность того, что нарушение углеводного обмена могло предшествовать беременности, но оно не было установлено.

Распространенность ГСД может варьировать, как указано выше, что зависит от анализируемой популяции женщин и частоты применения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ), применяемого для диагностики заболевания.

С 2006 г. в Украине введен перинатальный мониторинг сахарного диабета (приказ МЗУ № 67 от 13.02.2006 г).

Классификация

В настоящее время принята так называемая этиологическая классификация СД и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999 г.)

• СД тип 1 развивается вследствие деструкции β-клеток, обычно приводящей к абсолютной инсулиновой недостаточности. Выделяют аутоиммунный и идиопатический СД 1 типа.
• СД тип 2 (возможны варианты: от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).
• Другие специфические типы диабета:

– генетические дефекты β-клеточной функции;

– генетические дефекты в действии инсулина;

– болезни экзокринной части поджелудочной железы;

– эндокринопатии;

– диабет, индуцированный лекарствами;

– инфекции – необычные формы иммунноопосредованного диабета;

– другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом.

• Гестационный сахарный диабет. Нарушения углеводного обмена, встречающиеся во время беременности, делятся на две большие группы: предгестационный СД и собственно ГСД.

Согласно этиологической классификации СД, первую группу составляют случаи СД 1 и 2 типа, а также другие типы СД, выявленные до наступления беременности. Вторую группу – случаи СД, выявленные во время беременности.

 Патогенез ГСД

Во время беременности по мере созревания плаценты постепенно нарастает инсулинорезистентность. Основную роль в этом процессе играют фетоплацентарные гормоны (плацентарный лактоген и прогестерон), а также гормоны матери (кортизол, эстрогены, пролактин), концентрация которых в крови также возрастает с увеличением сроков беременности. Этот процесс компенсируется повышением продукции и снижением клиренса эндогенного инсулина матери. Инсулинорезистентность усугубляется увеличением калорийности принимаемой матерью пищи, снижением физической активности и прибавкой веса. При наличии эндогенных факторов, таких как наследственная предрасположенность к СД 2 типа, ожирение и т. д., секреция инсулина становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, что и приводит к появлению гипергликемии. Патогенез СД 1 типа, других типов СД, которые могут впервые дебютировать во время беременности и также относятся к категории ГСД, ничем не отличается от такового у небеременных женщин.

 Факторы риска развития ГСД.

Можно выделить следующие группы риска:

высокий риск (два и более признаков):

• СД у ближайших родственников;
• избыточный вес/ожирение;
• нарушение углеводного обмена в анамнезе (ГСД, НТГ, НГН);
• глюкозурия в данную беременность;

средний риск

• наличие одного и более факторов риска;

низкий риск

• отсутствие всех из вышеперечисленных факторов риска.

 Диагностика ГСД

(рекомендации IDF, 2009 г. )

У женщин с высоким риском развития ГСД при наличии двух и более из вышеперечисленных признаков при первом обращении, проводится ОГТТ с 75 г глюкозы. Если ГСД не выявляется, то тест повторяется между 26 и 28 неделями беременности. Всем женщинам со средним риском развития ГСД оральный тест с 75 г глюкозы проводится между 24 и 28 неделями беременности.

Скрининг ГСД, основанный на измерении уровня глюкозы в венозной плазме натощак, уровня гликемии в любое время суток, глюкозурии, в целом не оправдан. Однако в клинической практике это случается, особенно при очередном обращении беременной в женскую консультацию. Вызывают опасение гликемия в цельной капиллярной крови натощак от 4,8 до 6,0 ммоль/л и гликемия в плазме венозной крови от 5,3 до 6,9 ммоль/л. При сомнительных результатах проводится ОГТТ с 75 г глюкозы.

 Методика проведения ОГТТ с 75 г глюкозы. До проведения теста пациентка в течение трех дней должна находиться на обычной диете, богатой углеводами (более 150 г углеводов в день) и придерживаться обычной для себя физической активности. Последние исследования показывают, что вечером перед проведением теста следует принять пищу, содержащую 30–50 г углеводов. ОГТТ необходимо проводить утром после ночного голодания в течение 8–14 часов, во время которого можно пить только воду. Во время проведения теста не разрешается курить, ходить. Необходимо учитывать все факторы, которые могут повлиять на результаты теста. Так, например, некоторые лекарственные препараты (глюкокортикоиды и токолитики), а также интеркурентные инфекции могут снижать толерантность к углеводам. После забора первой пробы плазмы венозной крови натощак уровень гликемии измеряется немедленно, так как при получении результатов, характерных для диагноза ГСД, тест прекращается. При выявлении нормогликемии или нарушенной гликемии натощак пациентка в течение 5 минут должна выпить раствор, приготовленный из 75 г глюкозы в виде сухого вещества и 250–300 мл воды.

Начало приема раствора глюкозы считается началом теста. Через два часа проводится повторный забор проб плазмы венозной крови. При исследовании уровня гликемии в венозной плазме пробы крови берутся в пробирку с флюоридом натрия (6 мг на 1 мл цельной крови) и немедленно центрифугируются для избежания спонтанного гликолиза. Известно, что даже при наличии консервантов уровень гликемии в цельной крови при комнатной температуре может снизиться на 10% и более. Если сразу после центрифугирования не проводится определение гликемии, то плазму следует заморозить. У пациентов с нормальным гематокритом концентрация глюкозы в цельной крови почти на 15% ниже, чем в плазме, а в артериальной крови – на 7% выше, чем в плазме. Беременным женщинам, у которых показатели гликемии по рекомендациям ВОЗ соответствуют критериям диагностики СД или нарушенной толерантности к глюкозе, ставится диагноз ГСД. Всем беременным с НГН рекомендуется проведение ОГТТ с 75 г глюкозы. Если результаты исследования соответствуют норме, то повторно тест обязательно проводится на 24–28 неделях беременности. На более ранних сроках ГСД часто не выявляется, а установление диагноза после 28 недель не всегда предотвращает развитие диабетической фетопатии. Всем женщинам, имеющим факторы риска развития ГСД, даже при нормогликемии, проводится ОГТТ с 75 г глюкозы. Случайное определение уровня гликемии 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) в цельной капиллярной крови или в плазме венозной крови в течение дня, или гликемия натощак 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) в плазме венозной крови и 6,0 ммоль/л в цельной капиллярной крови достаточно для диагностики ГСД и не требует дальнейшего подтверждения. Измерение уровня гликемии проводится в лаборатории с помощью ферментных методов (глюкозооксидазного, гексокиназного или глюкозодегидрогеназного). Средства самоконтроля не используются для скрининга и диагностики ГСД. Глюкозурия не является диагностическим критерием ГСД, так как у многих беременных женщин глюкозурия может появляться несколько раз в течение дня. Это связано с повышением скорости клубочковой фильтрации, снижением почечного порога для глюкозы и канальцевой реабсорбции глюкозы во время беременности. Однако наличие глюкозурии требует измерения уровня гликемии и при наличии факторов риска – проведения ОГТТ с 75 г глюкозы.

Достаточно ли измерения глюкозы в крови для эффективной диагностики СД и мониторинга его терапии?

Измерение глюкозы в крови оценивает текущий (сиюминутный) уровень глюкозы, который может зависеть:

1)     от приема (или неприема) пищи;

2)     от состава пищи;

3)     от физических нагрузок и их интенсивности;

4)     от эмоционального состояния пациента;

5)     от времени суток, и даже от погодных условий.

Ценность определения гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в том, что он характеризует средний уровень глюкозы в крови на протяжении длительного промежутка времени, то есть действительную степень компенсации СД на протяжении последних 1–2 месяцев. Полная компенсация диабета имеет ключевое значение при решении вопроса о сохранении беременности у женщин, страдающих сахарным диабетом. Важнейший показатель адекватной компенсации сахарного диабета — уровень HbA1c в крови беременных. Для нормального развития плода необходимо, чтобы этот показатель был менее 6,4%.

Высокий уровень HbA1c в крови женщин в первом триместре беременности (когда происходит закладка внутренних органов плода) связан:

• с более высокой частотой самопроизвольных абортов;
• с более высокой частотой врожденных дефектов развития у новорожденных.

Определение НbА1с незаменимо для женщин, больных СД, как при планировании беременности, так и во время ее протекания. Установлено, что повышенный уровень НbА1с на протяжении 6 месяцев до зачатия и в течение I триместра беременности коррелирует с ее неблагополучным течением. Жесткий контроль уровня гликемии позволяет снизить частоту негативных исходов беременности и вероятность пороков развития плода.

Гликозилированный (или гликированный) гемоглобин (HbA1c) образуется в результате медленной, неферментативной (неэнзиматической) реакции между гемоглобином А, содержащимся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови. Скорость гликозилирования гемоглобина (и, следовательно, его концентрация) определяется средним уровнем глюкозы, который существует на протяжении жизни эритроцита. Эритроциты, циркулирующие в крови, имеют разный возраст, поэтому для усредненной характеристики уровня связанной с ними глюкозы ориентируются на полупериод жизни эритроцитов — 60 суток.

Виды гликозилированного гемоглобина: НbA1a, HbA1b, HbA1c, но только вариант HbA1c количественно преобладает и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности сахарного диабета.

Полагается, что критерии диагностики СД и уровней его компенсации, соответствующие рекомендациям ВОЗ (2002 г.), необходимо и дальше «ужесточать». Это обусловлено исследованиями последних лет, которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД, о которой уверенно можно судить только на основании измерений уровней HbA1c. Уровень HbA1с свидетельствует одновременно об уровне глюкозы натощак, о препрандиальном и постпрандиальном ее уровнях. В целом, определение НbА1с дает усредненное, интегрированное представление об уровне гликемии при всех формах диабета. В данный момент полагается, что нормальное количество HbA1c составляет от 4 до 6,5% от уровня общего гемоглобина. При этом уровень HbA1c, зависящий от концентрации глюкозы, может не зависеть от концентрации гемоглобина в крови. У больных СД уровень HbA1c может быть повышен в 2–3 раза.

 В целом, ценность измерения уровней НbА1с не исчерпывается только тем, что при этом устанавливается действительно точный показатель степени гликемии. НbА1с — это не только диагностический показатель, но и весьма достоверный предиктор целого спектра осложнений, как микро-, так и макрососудистых. И чем лучше скомпенсирован диабет, о чем уверенно свидетельствовать может только уровень НbА1с, тем меньше риск развития таких осложнений диабета как ретинопатия, нефропатия, поражение периферических нервов и сосудов. В целом, уровень HbA1c показывает:

1) какой была концентрация глюкозы в предшествующие 4–8 недель;

2) какой была степень компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода;

3)     каков на данный момент риск развития осложнений диабета.

Таким образом, стратегическая цель лечения СД — постоянное поддержание глюкозы в пределах нормы и тем самым предотвращение развития диабетических осложнений — может быть достигнута лишь при сочетанном определении как глюкозы в крови, так и концентрации HbA1c. Образно говоря, при терапии сахарного диабета «понижать» надо не глюкозу в крови, а гликозилированный гемоглобин! Или, строго говоря, при лечении диабета ориентироваться следует не на уровни глюкозы натощак, а на уровни HbA1c.

HbA1c — предиктор патологий беременности.

В течение первого триместра беременности при уровнях HbA1c выше 12,7% риск спонтанных абортов и возникновения врожденных патологий плода достигает 39%. Установлено, что повышенный уровень НbА1с на протяжении 6 месяцев до зачатия и в течение I триместра беременности коррелирует с ее неблагополучным течением. Также показано, что повышенные в течение беременности уровни HbA1c в 9 раз увеличивали вероятность последующего развития диабета. Обнаружено, что начиная с первого триместра, при уровнях HbA1c >7% зависимость между концентрациями HbA1c и риском неблагополучного исхода беременности имеет линейный характер и возрастает в 6 раз. В целом, повышение HbA1c на 1% повышает риск неблагополучного исхода беременности на 5,5%.

Схожие закономерности обнаружены и при беременности, отягощенной СД II. У таких женщин в 2 раза повышен риск рождения мертвого плода, в 2,5 раза — риск пренатальной смертности, в 3,5 раза риск смерти ребенка в первый месяц, в 6 раз повышен риск смерти ребенка в течение 1 года и в 11 раз повышен риск врожденных нарушений. Таким образом, мониторинг и контроль уровней HbA1c при беременностях, протекающих на фоне СД, крайне необходим и должен проводиться повсеместно во всех соответствующих медицинских учреждениях. 

Диагностические значения повышенных уровней HbA1с

1. СД и другие состояния с нарушенной толерантностью к глюкозе.
2. Определение уровня компенсации:

• 5,5–8% — хорошо компенсированный СД;
• 8–10% — достаточно хорошо компенсированный СД;
• 10–12% — частично компенсированный СД;
• >12% — некомпенсированный СД.

3. Дефицит железа.

 ГСД делят на 3 категории по способу достижения компенсации:

1) ГД, компенсированный диетой;

2) ГД, компенсированный метформином или другим пероральным сахароснижающим препаратом/ препаратами, если таковы будут в дальнейшем разрешены для применения беременными;

3)     ГД, компенсируемый инсулином.

 Согласно новой классификации описано 6 клинических вариантов ГД:

• компенсируемый диетой ранний (ГДДр);
• компенсируемый диетой поздний (ГДДп);
• компенсируемый метформином ранний (ГДМр);
• компенсируемый метформином поздний (ГДМп);
• компенсируемый инсулином ранний (ГДИр);
• компенсируемый инсулином поздний (ГДИп).

Такая классификация позволяет прогнозировать перинатальные исходы беременности и вероятность заболевания женщины СД в последующем. Так, ранний ГДИ – это практически всегда СД 1 типа, который впервые манифестировал во время беременности, поздний ГДИ и ранний ГДМ – вероятные предикторы СД 2 типа. Все ранние формы ГДС в большей степени неблагополучны для плода, чем поздние.

Согласно Сент-Винсентской декларации, каждая больная женщина СД имеет право на материнство. Однако, по-прежнему, ведение беременных с СД остается сложной задачей, требующей совместных усилий врачей разных специальностей, в том числе и разработки новых методов профилактики и лечения гестозов, плацентарной недостаточности, гипоксии плода, подготовки и ведения родов.

Поэтому, активное и правильное использование скрининговых программ на выявление эндокринной патологии на этапе прегравидарной подготовки позволит улучшить течение беременности, снизить риск развития осложнений беременности, улучшить перинатальные исходы, снизить риск развития заболеваний после родов.

 Продолжение в следующем номере.