Шановні читачі! Пропонуємо вам практичне керівництво з перинатології, видане у Південній Австралії 2014 р.* Це керівництво надає поради загального характеру і підготовлене для заохочення і полегшення стандартизації та узгодженості клінічної практики з використанням міждисциплінарного підходу. Керівництво засноване на оглядах і опублікованих доказах та думках експертів

 Вступ

  • Всім жінкам у І триместрі повинен бути запропонований Комбінований скринінг між 9 і 14 тижнями вагітності, з адекватним консультуванням перед його проведенням.
  • До скринінгу входить виконання комплексу заходів: вимірювання у сироватці крові матері рівня вільного бета-хоріонічного гонадотропіну людини (ВБ-ХГЛ) і асоційованого з вагітністю протеїну-А плазми (РАРР-А) на 9–13+6 тижні вагітності, поряд з вимірюванням товщини комірцевого простору (ТКП) у мм за даними УЗД на 11–13 тижні вагітності, поєднанні з фоновими ризиками, такими як вік, вага матері та термін гестації, ці вимірювання дозволяють зробити оцінку ризику для плода з синдромом Дауна або трисомією за 18 хромосомою [1].
  • У випадку вагітності підвищеного ризику можуть бути запропоновані пренатальне діагностичне тестування за допомогою виконання біопсії хоріона або амніоцентезу.

РАРР-А

  • РАРР-А є глікопротеїном великого розміру, продукується плацентою і децидуальною оболонкою. Вважають, що він чинить вплив на кілька функцій, включаючи:
  • запобігання розпізнання плоду імунною системою матері;
  • мінералізацію матриксу;
  • розвиток кровоносних судин.
  • Низький рівень РАРР-А відповідає недостатній ранній плацентації і може призвести до несприятливих наслідків вагітності, таких як [2, 3]:
  • невиношування у другому
    триместрі;
  • затримка росту плода;
  • внутрішньоутробна загибель плода;
  • передчасні пологи;
  • прееклампсія.
  • Під час вагітності після застосування ДРТ при скринінгу у І трим. рівень РАРР-А є зниженим, що призводить до збільшення ймовірності отримання хибнопозитивних результатів і необхідності проведення біопсії ворсин хоріона/амніоцентезу. 

  Низькі рівні РАРР-А можуть вказувати на порушення імплантації на ранніх термінах після застосування деяких видів ДРТ [4].

  • Аномальні рівні РАРР-А визначаються, як концентрації РАРР-А у сироватці крові матері <5-го процентилю, зі збільшенням частоти несприятливих акушерських результатів при перетині межі нижче цього рівня [5].
  • Хоча ризик ускладнень вагітності збільшується, коли РАРР-А <5-го процентилю, рівень РАРР-А менше 1-го процентилю свідчить про особливо значний ризик для вагітності [6].

Примітка. Точна маса тіла матері повинна бути встановлена після отримання результату скринінгу в І триместрі, тому що вона чинить істотний вплив на концентрацію РАРР-А.

 

Дослідження FASTER5

  • Дослідження з оцінки ризику у І та ІІ триместрі (FASTER).
  • Проспективне багатоцентрове дослідження Американського національного інституту здоров'я дитини і розвитку людини (невибрана популяція дослідження – 34411 учасників).
  • Низький рівень РАРР-А є найбільш поширеним маркером несприятливого результату вагітності.
  • Низький рівень РАРР-А у дослідженні FASTER був визначений як <5-го проц. У дослідженні FASTER це відповідало 0,4 MoM. Однак, 5-й проц., за даними SAMSAS, становить 0,37 MoM і є нижнім рівнем релевантності для Південної Австралії.
  • Показники рівня обернено пропорційні до реакції.

PAPP-A <5-го процентилю (див. табл. 1)  

  • Підвищений ризик внутрішньоутробної загибелі плоду. Переважно на ранніх термінах.
  • ППЦ для втрати вагітності <24 тижнів  – 2,2.
  • ППЦ для втрати вагітності >24 тижнів – лише 0,6.
  • Підвищений ризик ЗРП (ВН <10-го процентилю).
  • ППЦ майже 20%.
  • Показник помилково-позитивних результатів на рівні 5% для всіх несприятливих подій з іншими скринінговими тестами І триместру.

РАРР-А <1-го процентилю (див. табл. 2)

  • ППЦ для втрати вагітності <24 тижнів – 4,5.
  • ППЦ для втрати вагітності >24 тижнів лише – 0,8.
  • НВН <10-го процентилю – ППЦ 26,3.
  • НВН <5-го процентилю – ППЦ 15,8.
  • Якщо результати УЗД в другому триместрі були нормальними у жінок з аномальним рівнем РАРР-А, тільки у 4,8% з них у третьому триместрі було діагностовано гіпотрофію плода (95% НПЦ).
  • Однак, коли УЗД у другому триместрі показало ознаки ЗРП, ці пропорції склали 38,9%.

Чутливість і ППЦ

  • Низький рівень РАРР-А має низьку чутливість для передбачення несприятливого результату вагітності.
  • Однак, ці асоціації існують в нижній частині графіку розподілу РАРР-А.
  • Більшість вагітних жінок з такими несприятливими результатами не мають низького рівня PAPP-A.
  • Крім того, вимірювання PAPP-A має низьку позитивну прогностичну цінність, лише невелике число пацієнтів з низьким PAPP-A насправді мали несприятливий результат вагітності.
  • 89% жінок мали нормальний результат при PAPP-A <0,2 MoM [7].

 Дослідження SAMSAS

  • При визначенні процентилів, рекомендується, за можливості, використовувати місцеві дані. 

 Терміни дослідження

  • Виконання УЗД у ІІ триместрі дає можливість проведення подальшого скринінгу ЗРП і, таким чином, відповідного ведення вагітної.
  • При прийнятті рішення про акушерське ведення до пологів, акушерська команда повинна знати, на якому терміні вагітності почався аномальний ріст плода за допомогою ранніх скринінгових тестів за межами нормального часового діапазону.
  • Кілька досліджень, проведених серед жінок з низьким сироватковим рівнем PAPP-A у першому триместрі показали аномалії росту від початку другого триместру.

Фетальна біометрія

  • Фетальна біометрія за допомогою УЗД визначення морфології може продемонструвати маркери обмеження зростання плода [8]. Поєднання низьких значень PAPP-A і ранного обмеження росту плода збільшує ризик несприятливих наслідків вагітності майже в шість разів [9].
  • Маркери біометрії плода у ІІ триместрі для аномального росту повинні використовуватися в поєднанні з РАРР-А <5-го проц., щоб визначити цю популяцію високого ризику.
  • ОМП (оцінювана маса плода) <2,5 проц. під час вагітності [8].
  • Середні показники віку за даними фетальної біометрії УЗД більше, ніж на 7 днів менші, ніж точно встановлені терміни (за датою останньої менструації і УЗД на 12 тиж.).
  • Cпіввідношення окружності голови (ОГ) до окружності живота (ОЖ) >90-го проц. для гестаційного віку.

 

Доплерографія маткових артерій

  • Доплерографія маткових артерій під час досліджень морфології дозволяє зробити подальшу стратифікацію ризику ЗРП у жінки з низьким рівнем РАРР-А [10].

 

<1-го процентилю MOM ≤0,2 MoM

  • При екстремальних рівнях фетоплацентарних протеїнів (<1-го проц.).
  • 20% жінок мали аномальні показники при доплерівському дослідженні маткових артерій (у порівнянні з 5% у загальній популяції) на 22–24 тижні вагітності.
  • 65% жінок з екстремальними рівнями фетоплацентарних білків і аномальними показниками допплерометрії маткових артерій мали несприятливий результат вагітності (низька вага при народженні, гіпертензія, передчасні пологи або викидні) в порівнянні з 34% з нормальними даними доплерометрії маткових артерій.

  

Ведення

  • Відповідно до останніх даних SAMSAS, критичний рівень, після якого ризик зростає, повинен бути встановлений на 5-му процентилі (0,37 MoM).
  • Підтвердження точної маси тіла матері за даними SAMSAS (високий ІМТ буде штучно занижувати PAPP-A MoM). Якщо дані про відповідну масу тіла матері відсутні, слід звернутись до SAMSAS за правильними даними, а потім потрібно буде уточнити результат.
  • Жінок, які мають низький рівень PAPP-А під час скринінгу І триместру, практичний лікар, який призначив тест повинен проконсультувати про ризик ускладнень вагітності, пов'язаних з низьким PAPP-A.
  • Жінки з РАРР-А <1-го проц. потребують особливої уваги через ризик викидня у ІІ триместрі. Вважається, що вони повинні проходити обстеження лікарем на 16–17 тижні для аускультації серцебиття плода.

УЗД у другому триместрі

  • УЗД у ІІ триместрі з приводу дослідження морфології плода, як правило, проводиться на 19 тиж. вагітності.
  • Направлення до відділення діагностики повинне включати інформацію про результат скринінгу у І трим. зі вказанням рівня PAPP-A <5-го процентилю (0,37 MoM).
  • Працівники відділення діагностики повинні мати досвід виконання та інтерпретації результатів доплерометрії маткової артерії і незначних порушень біометрії плода, як описано вище.
  • Для вагітностей з рівнем PAPP-A <5-го процентилю (0,37 MoM) УЗД з метою дослідження морфології повинне включати в себе оцінку результатів доплерометрії маткових артерій.

  Ультразвукова доплерометрія маткових артерій11

Аномальні дані доплерометрії:

  • Середній Rl (лівої і правої) >0,70.
  • Середній Rl (лівої і правої) >0,65. з однобічною діастолічною виїмкою.
  • Двобічні виїмки.

 Дані УЗД дозволяють встановити розміщення плаценти

  • Центральне, переднє або заднє.
  • Праве латеральне.
  • Ліве латеральне.

  Будь-які ранні аномалії росту

  • ОЖ <10-го процентилю.
  • Середній вік за даними УЗД більше, ніж на 7 днів відрізняється від встановлених термінів.

 

Нормальні дані УЗД у ІІ триместрі

  • Якщо дані УЗД у ІІ триместрі є нормальними, слід заспокоїти жінку, що ймовірність несприятливого результату є приблизно такою, як і для популяції без аномалій. Жінка вимагає рутинного спостереження за зростом плода:
  • Під час кожного допологового візиту вимірювати висоту стояння дна матки (ВСДМ) і відмічати його на графіку ВСДМ.
  • Вимірювання ВСДМ повинне проводитись від верхньої частини дна до фіксованої точки на верхньому краї лобкового симфізу. Вимірювання виконується вздовж осі плода, використовуючи нееластичну рулетку5.
  • ЗРП підозрюється, коли результати вимірювання є меншими 10-го процентилю для терміну вагітності або коли на графіку результати вимірювання ВСДМ перетинають лінію процентилів у зворотному напрямку.
  • Діагностична точність може бути поліпшена за рахунок використання спеціалізованих графіків зросту [12, 13].
  • Якщо не вдається точно виміряти ВСДМ (наприклад, жінка має високий індекс маси тіла), корисним може бути застосування УЗД для калібрування ВСДМ на близько 28–30 тижні гестації.
  • Для отримання додаткової інформації див. керівництво з клінічної оцінки обмежень зросту плода.
  • Якщо клінічний зріст відповідає нормальному для даного терміну вагітності, немає жодних показань до ранньої індукції пологів, і термінові пологи проводяться за нормальними акушерськими показаннями.

 

Нормальний зріст і аномальні показники доплерографії маткових артерій під час УЗД ІІ триместру

  • Слід розглянути виконання УЗД на 28–30 тижні вагітності, щоб оцінити зріст плоду, дані доплерівського дослідження артерій пуповини та індекс навколоплідних вод (ІНВ).
  • Якщо під час цього УЗД діагностується ЗРП, для подальшого ведення слід звернутись до керівництва з клінічного ведення вагітності при ЗРП.
  • Якщо ріст є симетричним і відстежується паралельно до лінії процентилів, ризик ЗРП зменшується до рівня фонового ризику, і, отже, жінка може отримувати стандартне допологове ведення, як описано вище.

 

Аномальний зріст і нормальні показники доплерографії маткових артерій під час УЗД ІІ триместру

  • Ці жінки перебувають у групі підвищеного ризику розвитку ЗРП із раннім початком і загибелі плоду.
  • Слід розглянути виконання УЗД на 24–28 тиж. вагітності, щоб оцінити зріст плоду, дані доплерівського дослідження артерій пуповини та ІНВ.
  • Якщо є стійкі ознаки ЗРП із раннім початком, для подальшого ведення слід звернутись до керівництва з клінічного ведення вагітності при ЗРП.
  • Якщо графік зросту повертається до нормального, частота УЗД може бути зменшена, або ці дослідження навіть можуть припинитись.

 

Аномальний ріст і аномальні показники доплерографії маткових артерій під час УЗД ІІ триместру

  • Ці жінки перебувають у групі підвищеного ризику розвитку ЗРП із раннім початком і загибелі плоду. Їх ведення повинне здійснюватись разом з фахівцем акушером, що має досвід ведення вагітностей високого ризику.
  • УЗД для вимірювання росту, допплерометрії та ІНВ проводиться у 24–26 тижнів.
  • Якщо є стійкі ознаки ЗРП із раннім початком, для подальшого ведення слід звернутись до керівництва з клінічного ведення вагітності при ЗРП.
  • Якщо графік зросту повертається до нормального, частота УЗД може бути зменшена, або ці дослідження навіть можуть припинитись.

 

Гіпертензивні розлади

  • Жінки з низьким рівнем PAPP-A та аномальними показниками доплерографії маткових артерій схильні до ризику прееклампсії з раннім початком.

  Цих жінок без будь-яких інших факторів ризику після 20 тижнів вагітності слід оглядати частіше. Вони повинні відвідувати лікаря, принаймні, кожні 4 тижні до 30 тижнів вагітності, і частіше, якщо помічені ознаки прееклампсії.

 Перелік літератури знаходиться у редакції.

  

Коментар експерта

За рекомендаціями та роз’ясненнями, як ці рекомендації можна адаптувати до української практики, ми звернулися до головного лікаря ОКУ «Міжобласний центр медичної генетики і пренатальної діагностики» (м. Кривий Ріг), Заслуженого лікаря України Миколи Петровича Веропотвеляна

 Багато лікарів в Україні використовують цей фактор у клінічній практиці як предиктор потенційних ускладнень та несприятливого висліду вагітності, проте! До сьогодні немає єдиного керівництва чи рекомендацій щодо тактики ведення вагітності в таких умовах.

Запропоноване до розгляду практичне керівництво перинатологів штату Південної Австралії – алгоритм ведення вагітності з рівнем РАРР-А нижче 5-го процентиля, котрий передусім націлений на ранню діагностику ЗРП з раннім початком. Певним чином він впорядковує дії спеціаліста, та по суті являє собою селективний варіант допплерингу (деякий час в минулому десятиліття цей метод широко пропагувався в світі у якості додатку до масового пренатального УЗ-скринінгу в II триместрі).

У наданому керівництві зазначено: «УЗД у ІІ триместрі з приводу дослідження морфології плода, як правило, проводиться на 19 тижні вагітності»; в той же час, не конкретизуючи коли саме, авторами пропонується у 2-му триместрі вагітності проводити допплерометрію маткових артерій для вагітностей з рівнем PAPP-A <5 процентилю (0,37 МоМ) у І триместрі. Оцінюючи цю рекомендацію, слід прийняти до уваги той факт, що у 18–20 тижнів гестації спостерігається значна доля хибнопозитивних результатів при оцінці кровотоку в маткових артеріях.

Подальша схема претанальної детекції ЗРП базується лише на УЗ-фетальній біометрії та допплерометрії матково-планцентарного та плодово-плацентарного артеріального кровотоку. Що не є вичерпним!

Вже не перший рік для для диференціювання плодів, конституційно малих для свого терміну гестації, і плодів із ЗРП та прогнозування наслідків цих вагітностей, успішно використовується оцінка церебро-плацентарного співвідношення (індексу). На жаль, цей показник не знайшов свого місця у представленому алгоритмі.

Згідно керівництва, жінок з низьким рівнем PAPP-A та аномальними показниками допплерографії маткових артерій, як схильних до розвитку прееклампсії з раннім початком, рекомендується з 20 по 30 тиждень оглядати частіше (кожні 4 тижні), але окрім аускультації серцебиття плоду та виміру висоти дна матки, мова ні про що інше не йдеться. При цьому автори самі підкреслюють, що вимірювання PAPP-A має низьку позитивну прогностичну цінність і радять особливо прискіпливо ставитися до вагітних жінок з показником PAPP-A нижче 0,2 МоМ.

Для звуження кола вагітностей з високим ризиком зазначених акушерських ускладнень, на мій погляд, доцільно додати в алгоритм обстеження інші біохімічні маркери – плацентарний фактор росту (placental growth factor – PIGF), зниження його рівня також асоціюється із ЗРП та прееклампсією. Цей показник можна визначати як у I (11–14 тиж.), так і в II (16–20 тиж.) і III (30–34 тиж.) триместрах вагітності. З цією ж метою з кінця II та в III триместрі можна досліджувати рівень екскреції такого білка, розчинної fms-подібної тирозинкінази-1 (SFLT-1) та інших біохімічних маркерів (АФП, ХГЛ), що у комплексі істотно підвищує чутливість виявлення патології.

Що стосується представленого керівництва, то вже у першому абзаці вступу виникає питання відносно методології проведення скринінгу. Вимірювання біохімічних маркерів (PAPP-A, β-ХГЛ) у сироватці крові проводиться у терміні 9–14 тижнів, а ТКП (за даними УЗД) – на 11–14 тижні. Питання: а як саме без УЗД з 9 по 11 тиждень можна точно визначити термін вагітності, куприково-тім’ячковий розмір? Також є неприпустимим, щоб між виміром БХ-маркерів та ТКП пройшло 2 тижні, а не одна доба (максимум три), як допускає FMF.

Особливу увагу читачів звертаю на вказані в алгоритмі порогові значення рівня РАРР-А – менше 0,37 МоМ! Це дуже «делікатний» момент, котрий вимагає роз’яснень. Автори документу представляють результати двох масштабних досліджень і звертають увагу на те, що в них різні рівні РАРР-А, що відповідають формулюванню «нижче 5 процентиля». Отже, згідно результатів «рідного» дослідження SAMSAS (Південна Австралія), релевантний показник екскреції РАРР-А нижче 5 процентиля відповідає 0,37 МоМ, в той же час, за результатами дослідження, виконаного у «нерідній» популяції в США FASTER, він становить 0,4 МоМ.

Цей факт чітко підкреслює недопустимість прямого переносу цих порогових значень на українську популяцію. Питання не лише в етнічних особливостях (оскільки ці рекомендації стосуються одного штату, з високою вірогідністю можу припустити, що дослідження були виконані за єдиним стандартом в одній мережі лабораторій). Для коректного трактування цього критерію необхідно знати, яким методом проводився біохімічний тест (імуноферментним чи імуно-хемілюмінісцентним або імунофлюоресцентним, що впливає на рівень чутливості тесту), на якому аналізаторі та з застосуванням яких реагентів (аналітів).

В Україні більшість комерційних лабораторій виконує панель пренатального скринінгу на автоматичних аналізаторах «IMMULITE» («Siemens», Німеччина) – твердофазний імуно-хемілюмінісцентний аналіз, і звичайних «відкритих» БХ-рідерах – твердофазний ІФА. Лише одиничні лабораторії виконують ці дослідження згідно рекомендацій FMF – на автоматичних аналізаторах «KRYPTOR» («BRAHMS», Німеччина) – імунофлюоресцентний аналіз з відкладеною в часі ампліфікованою прихованою емісією за унікальною технологією TRACE, та «ROSHE» («COBAS», Швейцарія), «Perkin Elmer» («Delfia», США ) з відповідними реагентами.

Все перераховане не дозволяє нам отримати однозначну відповідь щодо порогового значення РАРР-А. Найправильніше було би провести пілотне дослідження у наших субпопуляціях вагітних з використанням регламентованих реагентів.

Подібне пілотне дослідження (окрім PAPP-A, β-ХГЛ, включало визначення PLGF та SFLT-1) нещодавно було проведене Донецькими колегами (проф. Арбузова С. Б., проф. Ніколенко М. І.).

Тож, якщо взяти до уваги наші реалії, я б рекомендував брати до уваги результати лише потужних акредитованих лабораторій з нижнім пороговим значенням РАРР-А менше 5 процентилю.

А для підвищення ефективності ранньої доклінічної діагностики ЗРП, прееклампсії (вагітним з групи ризику, тобто з РАРР-А нижче порогового), рекомендував би повторне визначення РАРР-А у ІІ триместрі (16–20 тиж.) і при повторних показниках РАРР-А <0,4МоМ, окрім допплерометрії у 22–24 тиж. гестації, у 25–30 тиж. варто провести оцінку відношення екскреції PLGF/SFLT-1 (антиангіогенного/ангіогенного факторів) + контрольну допплерометрію (в т. ч. з оцінкою CPI, за потреби – з використанням on-line калькуляторів, рекомендованих експертами FMF). Все це дозволить нам суттєво підвищити прогностичну цінність цих тестів в діагностиці вищезгаданих ускладнень вагітності, і звичайно, покращити перинатальні наслідки у групі вагітних високого ризику.