МЕНОПАУЗА

 Введение

Менопауза – окончательное прекращение менструальных циклов вследствие потери фолликулярной активности яичников (рис. 1). Она может быть спонтанной (естественная менопауза) или ятрогенной (вторичная менопауза). С целью содействия исследованиям по менопаузе, в 2001 году исследователи собрались и создали рекомендации Первого симпозиума по этапам репродуктивного старения (Staging of Reproductive Aging Workshop, STRAW) [1]. Доработанная классификация STRAW была опубликована в 2012 году [2–5].

Возраст естественной менопаузы используется для указания сроков менопаузы и подтверждается через 1 год после наступления аменореи. Ранним переходом в менопаузу считается изменение ранее регулярных менструальных циклов длительностью ≥7 дней или период пропущенных менструаций. На этом этапе концентрация эстрогена варьирует, находится на достаточном уровне, и, как правило, менструальные циклы являются овуляторными. Если же уровни эстрогенов падают, то недолго находится на очень низком уровне, и такие колебания наблюдаются до момента постменопаузы. Таким образом, на данном переходном этапе симптомы менопаузы не выражены и большинство женщин их замечают, но не нуждаются в лечении (рис. 1).

Эпидемиология

Согласно первым достоверным эпидемиологическим оценкам времени менопаузы, средний возраст естественной менопаузы у женщин в развитых странах составляет 48–52 года [7].

Симпозиум STRAW выделяет семь этапов, включая начало менструального цикла (менархе), репродуктивный возраст и этапы пери- и постменопаузы. Для описания этапов используются основные (менструальный цикл), поддерживающие (биохимические и визуализационные) и описательные критерии (симптомы) (рис. 2).

Механизмы/патофизиология

Факторы, влияющие на менопаузу

Функциональная продолжительность жизни яичников человека определяется сложным и во многом еще не изученным набором генетических, гормональных и экологических факторов (рис. 2). У женщин наступает менопауза, когда в яичниках исчерпан пул фолликулов.

Все еще не ясно, почему яичники начинают свою функцию в период полового созревания и прекращают функционировать в период менопаузы, и понимание этого явления будет иметь далеко идущие последствия для репродуктивного здоровья.

В снижении функции яичников и развитии менопаузы играют роль ряд процессов: гипоталамическое старение и функциональное старение яичников; экологические, генетические факторы и образ жизни; системные заболевания. Старение гипоталамуса приводит к десинхронизированной выработке ГнРГ и нарушению выброса ЛГ в гипофизе. Эти центральные изменения нервной системы, вместе со старением яичников, ухудшают созревание фолликулов яичников, синтеза гормона (ингибина B, AMГ и эстрадиола) и овуляцию. Это приводит к нерегулярным менструальным циклам и повышению выработки ФСГ .

 Генетические факторы

Время наступления менопаузы отражает сложное взаимодействие генетических, эпигенетических, социально-экономических факторов и образа жизни. Наследование возраста менопаузы наблюдается от 30 до 85% случаев [30, 31]. Примерно 50% различий в возрасте менопаузы связано с генетическими эффектами [32]. Установлено, что если у матери или у другой родственницы первой степени родства обследуемой женщины была ранняя менопауза, то у такой женщины вероятность наступления ранней менопаузы повышена в 6–12 раз [33, 34].

 Продолжительность жизни яичников и потеря фолликулов

Яичники и фолликулы – центральные звенья, определяющие время наступления менопаузы [51]. Количество фолликулярных клеток закладывается до рождения, когда в середине беременности количество ооцитов у плода женского пола достигают максимума в 6–7 млн. После этого пул ооцитов быстро уменьшается вследствие апоптоза, составляя при рождении 700 000, а в период полового созревания – 300 000. Продолжающийся апоптоз, наряду с потерей ооцитов в течение 400–500 менструальных циклов при нормальной репродуктивной жизни (иногда с созреванием нескольких фолликулов за цикл), приводит к окончательному истощению пула этих клеток в зрелом возрасте и менопаузе между 45 и 55 годами [51]. Эти цифры свидетельствуют о том, что продолжительность функциональности яичников только незначительно зависит от овуляции, а в основном определяется степенью и скоростью апоптоза ооцитов (что управляет этим процессом – неизвестно).

Симптомы и последствия

Симптомы менопаузы

У большинства женщин, входящих в менопаузу, наблюдаются вазомоторные симптомы. Приливы представляют собой внезапный эпизод расширения сосудов лица и шеи, который длится 1–5 минут и сопровождается обильным потоотделением. Женщины, испытывающие приливы, имеют узкую термонейтральную зону, в результате чего тонкие изменения температуры ядра запускают такие терморегуляторные механизмы как вазодилатация, потливость или озноб. Снижением уровня эстрогенов и ингибина В, а также повышением уровня ФСГ можно объяснить только часть нарушений терморегуляции, что связано с изменениями нейротрансмиттеров в головном мозге и реактивности периферических сосудов [58].

 Остеопороз

Кость – это динамическая ткань, которая подвергается непрерывному ремоделированию на протяжении всей жизни.

Возрастное снижение всасывания кальция в кишечнике, дефицит витамина D и нарушения синтеза активного 1,25-дигидроксивитамина D₃ в почкак приводят к развитию вторичного гиперпаратиреоза, что также вносит свой вклад в усиленную резорбцию костной ткани [75]. И, наконец, снижение механического раздражения скелета из-за снижения повседневной деятельности и потеря массы скелетных мышц взаимодополняются сниженным образованием костной ткани из-за отсутствия эстроген-опосредованной негативной регуляции выработки склеростина в остеоцитах [76]. Оба процесса – увеличение резорбции кости и уменьшение образования костной ткани – приводят к снижению прочности костей и возникновению переломов после минимальной физической нагрузки на скелет. Чем меньше возраст менопаузы, тем выше риск развития остеопороза в дальнейшем [77].

Клинический диагноз

Женщина считается пребывающей в постменопаузе, если она старше 45 лет и как минимум в течение 12 последних месяцев у нее нет спонтанных менструаций. Если клиническая картина является типичной, то никаких конкретных диагностических исследований не требуется. Нетипичные проявления включают существенные изменения настроения, появление ранее отсутствующих тревоги или усталости, боли в суставах без наличия жара или потливости. Ранний возраст наступления длительной аменореи требует рассмотрения других диагнозов, таких как синдром поликистозных яичников, вторичный гипогонадотропный гипогонадизм, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза или проблемы со стороны матки, такие как синдром Ашермана. Женщина в менопаузе, у которой имеет место аменорея в течение как минимум 12 месяцев, вряд ли когда-нибудь уже будет менструировать, но менструации могут возобновиться примерно у 10% таких женщин [134].

 Биохимическое исследование

Изменения уровней ФСГ, эстрадиола и ингибина B были четко установлены и задокументированы у женщин, принимавших участие в наблюдательных исследованиях. Ингибин В – первый гормон, уровень которого снижается, и его падение предшествует росту уровня ФСГ [135]. Компенсаторное повышение концентрации ФСГ приводит к продолжению роста фолликулов, что приводит к укорочению фолликулярной фазы менструального цикла. В конце концов, пул фолликулов истощается и фолликулогенез больше не происходит. Это явление происходит, когда начинается поздний переход в менопаузу. Недостаточность фолликулов в позднем переходном периоде имеет непостоянный характер, но, в конечном счете, заканчивается постоянной аменореей. После наступления менопаузы уровень эстрадиола стабильно низкий [<20 пг/мл]; а прогестерон больше не вырабатывается [136]. Следует отметить, что резких изменений уровня тестостерона при переходе в менопаузу не наблюдается (рис. 2) [135, 137].

Определение уровня АМГ может быть полезно для прогнозирования времени наступления менопаузы. Последовательные измерения концентрации АМГ в исследовании (n=50) показали, что снижение его уровня ниже 0,05 нг/мл свидетельствует о наступлении менопаузы в течение последующих 5 лет [139]. Определение изменений уровня АМГ во временном промежутке является перспективным для уточнения нашей способности проспективно определить наступление менопаузы [141].

Прогноз

Необходимо широкое признание того факта, что менопауза влияет на всех женщин, что многие из симптомов дефицита эстрогенов не являются кратковременными, а сохраняются в течение десятилетий, и что потеря эстрогенов отрицательно влияет на костную систему, обмен веществ и состояние сердечно-сосудистой системы. Существует насущная необходимость в финансировании фундаментальных исследований для выявления новых способов эффективного облегчения симптомов дефицита эстрогенов (в частности, вазомоторных и мочеполовых симптомов, нарушений сна, изменений настроения), чтобы избежать негативных последствий такого дефицита для организма, влияния на плотность кости и сердечно-сосудистую систему.

Перечень литературы находится в редакции.