Введение

Тема диагностики гиперпролактинемии и вопросы эффективности ее лечения остаются одной из актуальных тем репродуктивной медицины, т. к. роль пролактина в регуляции фертильности очень высока.

Данная патология чаще встречается у женщин при наличии нарушений репродуктивного здоровья, однако, не менее актуально это и при обследовании мужчин с теми или иными нарушениями сексуального здоровья и репродукции.

Статистика свидетельствует, что при соотношении заболеваемости 1:6–10 (женщины : мужчины) частота выявления макроаденом у мужчин достоверно выше, чем у женщин. Это является следствием более поздней постановки диагноза.

Несмотря на многообразие причин повышения уровня пролактина (ПРЛ), клинические проявления и основные принципы диагностики данного синдрома едины и базируются на лабораторных методах оценки уровня гормона в крови.

Лабораторная диагностика позволяет провести дифференциальную диагностику возможных причин для постановки этиологического диагноза и возможности назначения лечения в соответствии с основным диагнозом, т. к. достичь нормализации уровня ПРЛ в случаях, когда гиперпролактинемия сопровождает другие заболевания, невозможно (например, при гипотиреозе без нормализации тиреоидного статуса нет эффективности в лечении гиперпролактинемии).

В данной статье освещены современные алгоритмы лабораторной диагностики при постановке диагноза и контроле эффективности лечения в соответствии с руководством «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia:  An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2011 г.

Клиника гиперпролактинемии

Клиническая картина определена, с одной стороны, влиянием высоких уровней пролактина (в первую очередь, на репродуктивную систему), а, с другой стороны, за счет эффекта влияния опухолевой массы на окружающие структуры.

  1. Нарушения со стороны репродуктивной системы: у женщин – нарушения менструальной функции, бесплодие, галакторея, у мужчин – снижение либидо, эректильная дисфункция, импотенция, изменения в спермограмме (снижение количества и подвижности сперматозоидов), гинекомастия, бесплодие.
  2. В результате давления опухолевой массы на окружающие структуры: головная боль, нарушения со стороны зрения (сужение полей зрения и снижение остроты зрения).
  3. Психоэмоциональные нарушения.

 

Лабораторная диагностика

Первый этап – установление гиперпролактинемии

Согласно руководству «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2011 г., для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано однократное определение уровня ПРЛ (уровень доказательности I, ++++) при условии исключения влияния факторов, которые могут повышать уровни гормона.

  1. Физиологические причины повышения уровня ПРЛ: коитус, интенсивные физические нагрузки, сон, стресс (включая стресс при венепункции), лактация, беременность.
  2. Прием медикаментов: эстрогены, оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, блокаторы рецепторов допамина (фенотиазины), антагонисты допамина (метоклопрамид), антигипертензивные препараты, антигистаминные препараты (Н2), холинергические агонисты, анестетики, противосудорожные, антидепрессанты, антипсихотические препараты, нейролептики, нейропептиды, опиаты и антагонисты опиатов.

Согласно руководству, данные препараты должны быть отменены (при клинической возможности) на 3 дня или заменены на препараты, которые не стимулируют синтез ПРЛ. В случае получения повышенных уровней ПРЛ на фоне приема данных препаратов необходимо повторное тестирование (в условиях отмены) или учета возможности препарат-индуцированной гиперпролактинемии. С другой стороны, необходимо учитывать прием препаратов, снижающих уровень ПРЛ – дофаминергических (бромкриптин, каберголин, тергурид, ропинерол), которые приведут к несвоевременной диагностике наличия патологии.

Уровни пролактина, которые позволяют установить диагноз гиперпролактинемии, согласно руководству, следующие:

  • Гиперпролактинемия – повышение более 25 нг/мл независимо от пола;
  • Повышение более 200 нг/мл наиболее вероятно обусловлено пролактиномой;
  • Повышение более 200 нг/мл может быть при приеме препаратов;
  • Уровень более 500 нг/мл характерен для макроаденомы.

 

Второй этап – определение причин гиперпролактинемии

После установления наличия гиперпролактинемии необходимо исключение:

  1. Гиперпролактинемии за счет увеличения гормонально неактивной фракции – макропролактина. Наиболее распространенным методом оценки фракций является метод иммунного анализа (иммуннохемилюминисценция) для определения уровня ПРЛ до и после проведения реакции иммунопреципитации с полиэтиленгликолем, который осаждает фракции ПРЛ, связанные с иммуноглобулинами (макропролактин). В данном случае тестируется уровень общего и мономерного ПРЛ (после проведения реакции осаждения) и рассчитывается процентное содержание макропролактина. В результате выдаются все три показателя, которые позволяют клиницисту оценить уровень ПРЛ в день взятия биологического материала и процентное содержание фракции макропролактина.

При выполнении данного исследования на реагентах компании Roche на аппаратах Cobas, положительным результатом считается уровень макропролактина более 60%, что говорит о том, что повышенный уровень ПРЛ не связан с гормонально активной фракцией и это необходимо учитывать при определении тактики ведения (лечения) данного пациента.

При значениях менее 40% результат является отрицательным, гиперпролактинемия является истинной, требующей соответствующей терапии. При значениях 40–60% результат сомнительный и тактика ведения определяется клиникой и данными дополнительных исследований.

  1. Патологии щитовидной железы (гипотиреоза): отсутствие нормализации тиреоидного статуса пациента не позволит эффективно нормализовать уровень ПРЛ. В данном случае наиболее оптимальным комплексом является оценка уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4 свободный).
  2. Других опухолей гипоталамо-гипофизарной области. В первую очередь, соматотропиному, т. к. возможно сочетание с пролактиномой (что будет сопровождаться гиперпролактинемией).

Кроме того, в руководстве указан целый ряд других заболеваний, которые могут сопровождаться гиперпролактинемическим синдромом: это различные гипоталамо-гипофизарные поражения – гранулемы, травмы, включая операционные, воспалительные поражения, воздействие облучения, разнообразные опухоли: краниофарингеномы, герминомы, метастазы других опухолей, менингиомы, аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперсекрецией других гормонов, травмы.

  1. Почечной недостаточности.
  2. Целого ряда других причин: травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, синдром поликистозных яичников.

Нормальные уровни пролактина

Особое внимание необходимо обращать на результаты ПРЛ в пределах нормы или незначительного повышения, клинике гиперпролактинемии и данных об аденоме (в первую очередь, макроаденоме):

  1. В силу особенностей проведения иммунного анализа, при высоких уровнях ПРЛ возможно развитие лабораторного феномена – «hook-effect», когда получают нормальные уровни при наличии крайне высоких уровней ПРЛ в крови. Согласно руководству, в данных ситуациях необходимо тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня ПРЛ). Для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может быть при уровнях ПРЛ, превышающих 12690 нг/мл.
  2. При соматотропиноме (акромегалии) за счет лактотропного действия повышенных уровней соматотропного гормона (СТГ) будет наблюдаться клиника гиперпролактинемии, но уровни пролактина будут нормальными, т. к. пролактиномы нет. Наиболее оптимальным лабораторным тестом оценки соматотропной функции согласно руководству «Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 Update», American Association of clinical endocrinologists, 2011г. является определение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР–1), который наиболее корректно показывает уровень продукции СТГ, и, что самое важное, – обладает высокой диагностической чувствительностью с ранних стадий нарушений гормонального статуса организма.

 

Третий этап – контроль эффективности лечения пролактиномы

После постановки диагноза пролактиномы (исключения других причин повышения ПРЛ) и определения объема лечения, для контроля эффективности используют только динамику уровня ПРЛ (достижение нормального уровня гормона) в соответствии с данными об уменьшении объема опухоли: не всегда есть прямая корреляция, в части случаев наблюдается только нормализация гормонального статуса, у других – уменьшение объема опухоли без полной нормализации уровня ПРЛ. Наиболее неблагоприятным вариантом является отсутствие положительной динамики обоих показателей эффективности проводимого лечения.

После достижения ремиссии проводится контроль ПРЛ для возможности своевременного выявления рецидива под контролем данных инструментальных исследований и оценки полей зрения у окулиста. Особую категорию контроля за рецидивом составляют беременные после эффективного лечения пролактиномы: учитывая сложности интерпретации уровня ПРЛ во время беременности (физиологическое увеличение), в руководстве рекомендовано не использовать уровни ПРЛ для контроля за рецидивом пролактиномы (уровень доказательности I, ++++). Оценка полей зрения и в случае необходимости МРТ составляют диагностический комплекс выявления рецидива у данной категории пациентов.

 

Заключение

Высокая распространенность гиперпролактинемического синдрома как самостоятельного заболевания или сопровождающего другие заболевания синдрома приводит к необходимости обязательного исключения данной патологии во всех случаях имеющихся нарушений менструального цикла, гиперандрогенных проявлений, бесплодия, галактореи. Особое внимание необходимо обращать на сочетание с головным болями, нарушениями со стороны зрения (полей зрения). При ведении бесплодных пар исключение гиперпролактинемического синдрома необходимо не только у женщин, но и в большинстве случаев и у мужчин.

Основным методом в постановке диагноза и проведении дифференциальной диагностики является лабораторная диагностика: определение уровня ПРЛ и исключение макропролактинемии. Обязательным при направлении и интерпретации является учет факторов, которые могут повышать уровень гормона (физиологические и фармакологические причины).

В случае выявления нормальных или незначительно повышенных уровней и данных о макроаденоме необходимо проведение тестирования уровня пролактина в условиях разведения 1:100. Учитывая, что гиперпролактинемический синдром может сопровождать целый ряд других заболеваний, для определения объема лечения необходимо исключение данных патологий для обеспечения эффективного лечения.

 

Список литературы
находится в редакции.