О роли недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) как причины бесплодия написано и сказано очень много. Одним из основных методов диагностики данной причины репродуктивных нарушений является лабораторная диагностика. 

Мнение Практического Комитета Американского Общества Репродуктивной Медицины (American Society for Reproduction Medicine)

 Определяя уровни прогестерона, мы ожидаем его низкие уровни. Однако, насколько однократная оценка уровня прогестерона во второй фазе цикла соответствует реальности гормонального фона женщины и дает основания для постановки диагноза? На какой день определять данный гормон наиболее оптимально? Какие другие тесты позволяют поставить данный диагноз? В приказе МОЗ Украины от 03.11.2008 № 624 относительно данной клинической проблемы есть следующие рекомендации:

«Диагностика недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла:

  • определение соотношения уровня прогестерона в 1 и 2 фазу менструального цикла (менее чем в 10 раз);
  • определение реологических свойств цервикальной слизи (неадекватно высокий цервикальный индекс по шкале Маricі);
  • определение динамики синдрома «зрачка» (закрытие цервикального канала после 21 дня цикла);
  • гиполютеиновый тип мазка по данным гормональной кольпоцитологии – сохраняется высокий кариопикнотический индекс при снижении эозинофильного индекса);
  • определение разницы базальной температуры (разница между наименьшим значением в 1 фазу и наибольшим во 2 фазу должна составлять более 0,4 С °);
  • двукратное гистологическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия на 22–24 день цикла (трехдневное отставание эндометрия от фазы цикла).

Таким образом, в арсенале практического врача есть несколько лабораторных тестов, позволяющих поставить диагноз: определение уровня прогестерона в крови, кольпоцитологическое исследование и гистологическое исследование биопсийного материала.

В 2015 году Практический Комитет Американского Общества Репродуктивной Медицины опубликовал свое мнение относительно клинической значимости, принципов диагностики и лечения НЛФ «Клиническая значимость недостаточности лютеиновой фазы: мнение комитета» («Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion», Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (Fertil Steril 2015;103: e27–e32. 2015 by American Society for Reproductive Medicine). Этот документ заменил предыдущий, действующий с 2012 года.

Какова позиция специалистов данного общества?

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) на сегодняшний день описана как у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом, так и в ассоциации с другими заболеваниями.

И хотя факт ключевой роли прогестерона в процессах имплантации и эмбрионального развития несомненен, специалисты Американского Общества Репродуктивной Медицины отмечают, что доказательной базы НЛФ как одной из причин невынашивания беременности и бесплодия, на сегодняшний день нет.

Нормальное развитие и прогрессирование беременности требует продукции прогестерона желтым телом после овуляции и на протяжении первого триместра, пока не установится нормальное функционирование плаценты.

Понимая важность овариальной продукции прогестерона в процессах имплантации и развития беременности, следует ожидать, что недостаточная продукция прогестерона играет ключевую роль в причинах невынашивания и бесплодия. Однако, как показали исследования, не менее важной для имплантации является ранняя адекватная продукция хорионического гонадотропина (ХГЧ).

 

Какие диагностические критерии для постановки диагноза НЛФ?

Диагностические тесты, предлагаемые для постановки диагноза НЛФ, базируются на следующих физиологических особенностях:

  • длительность нормальной лютеиновой фазы — 12–14 дней;
  • пиковый уровень прогестерона при отсутствии оплодотворения яйцеклетки происходит на 6–8 дней после овуляции;
  • секреция прогестерона происходит в пульсирующем режиме;
  • изменения эндометрия являются результатом воздействия эстрогенов в фолликулярную фазу и эстрогена и прогестерона в лютеиновую;
  • в случаях оплодотворения, секреция прогестерона происходит в желтом теле и зависит от уровня секреции ХГЧ;
  • недостаточный уровень ХГЧ приводит к недостаточной стимуляции секреции прогестерона желтым телом и низким уровням данного гормона.

Сейчас рассматриваются различные методы для диагностики НЛФ, большинство из них – это лабораторная диагностика:

  • определение базальной температуры;
  • определение уровня ЛГ в моче;
  • уровень прогестерона в крови;
  • биопсия эндометрия с патогистологическим исследованием.

Специалистами Американского Общества Репродуктивной Медицины определение базальной температуры сегодня предлагается рассматривать больше как исторический критерий, учитывая все сложности точности оценки и удобства для пациента.

В отношении определения уровня ЛГ в моче: выявление пика секреции (овуляции) с последующим определением длительности лютеиновой фазы. При длительности лютеиновой фазы 11–13 дней подтверждается нормальный менструальный цикл, 8 дней и менее – подтверждение короткой лютеиновой фазы. Однако, как отмечается в документе, короткая лютеиновая фаза может наблюдаться и у здоровых женщин.

 

Уровень прогестерона в крови

Одним из самых распространенных методов, используемых для постановки диагноза НЛФ, является определение прогестерона в крови. Однако, необходимо учитывать, что секреция прогестерона происходит в импульсном режиме, отражая секрецию ЛГ и в течение 90 минут может быть восьмикратное изменение его уровня. Кроме того, уровень синтеза прогестерона может значительно колебаться в различных менструальных циклах. Это определяет все сложности интерпретации однократного определения уровня прогестерона в крови для постановки диагноза НЛФ.

Другим немаловажным фактором является определение дня исследования данного гормона: при отсутствии беременности пик уровня отмечается на 6–8 день после овуляции. Именно это определяет необходимость строгого определения дня овуляции и оценка уровня ЛГ в моче может быть рекомендована, однако, результаты исследований показывают возможные ложноположительные результаты данного теста овуляции, что требует учета при интерпретации результатов.

Если говорить об уровне прогестерона для диагностики НЛФ, то в документе отмечается, что на сегодняшний день нет стандартизации уровня прогестерона для определения фертильности женщины (нет минимально необходимого уровня), поэтому определение случайного уровня прогестерона не может быть использовано для диагностики адекватности лютеиновой фазы.

Кроме того, в секреции прогестерона при наступлении овуляции важную роль играет адекватная секреция ХГЧ, который обеспечивает необходимый для нормального прогрессирования беременности уровень его синтеза желтым телом. В документе указывается, что низкие уровни прогестерона на момент установления беременности не могут быть использованы как показание к назначению экзогенного прогестерона, учитывая все вышеперечисленные особенности лабораторной оценки данного гормона.

 

Биопсия эндометрия

Выявление нарушений созревания эндометрия сегодня традиционно рассматривается как один из «золотых стандартов» диагностики НЛФ. При исследовании материала эндометрия ориентируются на микроскопические признаки изменений эндометрия, характерных для лютеиновой фазы. Однако проспективные рандомизированные клинические исследования показали, что данное исследование имеет ограничения в определении недостаточности лютеиновой фазы.

В двух рандомизированных исследованиях эндометрия у здоровых, регулярно менструирующих женщин с нормальной фертильностью, нарушения в эндометрии отмечались в 25% циклов и вариабельность этих изменений от цикла к циклу была высокой.

Целый ряд других исследований также показал ограничения данного метода в диагностике НЛФ. Были предложены дополнительные биохимические, морфологические и молекулярные маркеры функционирования эндометрия, однако на сегодняшний день нет достоверных маркеров восприимчивости эндометрия, которые позволяют провести дифференциальную диагностику между женщинами с нормальной фертильностью и с недостаточностью лютеиновой фазы.

 

Что делать в случаях, если невозможно провести диагностику НЛФ, какое лечение более предпочтительно?

В первую очередь, необходимо исключить возможные причины недостаточности лютеиновой фазы – провести диагностику возможного наличия у женщины нарушений в центральном звене регуляции (гипоталамо-гипофизарное звено), заболеваний щитовидной железы, гиперпролактинемии.

После исключения данных эндокринных причин можно рассматривать эмпирическое лечение, которое будет способствовать улучшению процессов имплантации, повышению восприимчивости эндометрия, поддерживать развитие беременности на ранних этапах.

Данные диагностические задачи могут быть решены путем назначения прогестерона, прогестерона вместе с эстрогенами, введением ХГЧ в лютеиновой фазе, индукцией овуляции в цикле стимуляции с кломифеном или гонадотропинами.

 

Выводы

Нарушения лютеиновой фазы могут наблюдаться при целом ряде заболеваний (гиперпролактинемии, патологии щитовидной железы) и могут быть причиной невынашивания беременности и бесплодия.

Сегодня рассматривается целый ряд методов диагностики данного состояния: определение базальной температуры, длительности лютеиновой фазы (определение пика уровня ЛГ с последующей оценкой длительности 2 фазы), уровня прогестерона в крови, и патогистологическое исследование биопсийного материала эндометрия.

Каждый из методов имеет свои возможности и ограничения в диагностике НЛФ, которые практическому врачу необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов. В первую очередь, это относится к одному из наиболее распространенных маркеров диагностики – определению уровня прогестерона в крови.

Важно помнить при направлении на данное исследование и последующей интерпретации о высокой вариабельности определяемого уровня прогестерона (восьмикратное колебание уровня в течение 90 мин.), отсутствие мировой стандартизации в отношении минимально необходимого для обеспечения фертильности уровня, возможности колебаний уровня гормона в разных циклах и строгого определения дня исследования – это 6–8 день после овуляции.