АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ КАК ПРИЧИНА РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ЛИХОРАДКИ У ДЕТЕЙ

Дифференциальная диагностика при лихорадке неясного генеза всегда представляет значительные трудности для клинициста. Как известно, причинами такой лихорадки могут быть инфекционные, онкологические, аутоиммунные заболевания. Кроме того, в качестве возможных причин длительной лихорадки, особенно при рецидивирующем ее характере, рассматриваются так называемые периодические синдромы

Впервые термин «периодическая болезнь» появился в 1948 году для обозначения пациентов с повторными эпизодами лихорадки, появляющимися в детском возрасте и сохраняющимися на протяжении многих лет или десятилетий. Позднее стало понятно, что «периодическая болезнь» – это неоднородная группа различных по своей природе заболеваний, общей особенностью которых является наличие приступов лихорадки, сопровождающихся другими признаками острого воспаления, наследственный характер, начало в детском возрасте. В 80-е годы ХХ столетия благодаря успехам генетики и молекулярной биологии список наследственных синдромов с периодической лихорадкой расширился до четырех заболеваний, а затем до восьми.

Изучение природы периодических синдромов лихорадки показало, что в основе их лежит гиперактивация неспецифического (врожденного) иммунитета, приводящая к развитию спонтанного системного воспаления, с лихорадкой и вовлечением многих органов, но при этом отсутствуют аутоантитела или какие-либо другие признаки аутоиммунитета. На основании этого наблюдения был предложен термин «аутовоспалительные заболевания/синдромы», и со временем учение об «аутовоспалительных синдромах» оформилось в отдельный раздел ревматологии.

В настоящее время аутовоспалительные синдромы (АВС) являются предметом активного изучения во всем мире. Если изначально в эту группу были включены лишь заболевания с генетическими дефектами, обусловливающими дисрегуляцию врожденного иммунитета, то сейчас список АВС дополнен идиопатическими, а также полигенными заболеваниями, имеющими черты аутовоспаления (табл. 1). Единой классификации АВС нет, список этих заболеваний постоянно пополняется, уточняется и расширяется. В настоящее время он насчитывает более 25 нозологических форм.

Несмотря на то, что АВС являются достаточно редкими заболеваниями, практически все они начинаются в детском возрасте, поэтому любой педиатр имеет шанс столкнуться с ними. Характерные черты АВС – периодическая лихорадка, сочетающаяся с другими признаками воспаления (кожные проявления, мышечно-суставной синдром, серозиты, повышение уровней острофазовых показателей) при отсутствии инфекции и признаков аутоиммунитета (аутоантител, активации аутоспецифических клеток). При некоторых АВС развивается амилоидоз с последующей хронической почечной недостаточностью. В настоящее время благодаря появлению генно-инженерных биологических препаратов наметился существенный прогресс в лечении АВС, поэтому своевременная их диагностика очень важна. В данной статье мы рассмотрим наиболее часто встречающиеся АВС.

Семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever – FMF)

Это наследственное заболевание, встречающееся среди лиц, принадлежащих к средиземноморским этническим группам (евреи-сефарды, арабы, турки, армяне, итальянцы), характеризующееся короткими приступами лихорадки, вызванными индуцированным нейтрофилами воспалением серозных оболочек с постепенным развитием амилоидоза почек.

Генетическая основа заболевания – мутации в гене MEFV, локализованном в коротком плече 16 хромосомы и кодирующем синтез регуляторного белка пирина (или маренострина). Пирин является противовоспалительным агентом, экспрессирующимся, главным образом, в нейтрофилах и цитокин-активированных моноцитах. Он связывает белок ASC, что, в свою очередь, предотвращает активацию каспазы-1. Каспаза-1 повышает синтез ИЛ-1, активирует нуклеарный фактор каппа В и ИЛ-4-индуцированный апоптоз клеток в ответ на воздействие ЛПС.

Таким образом, у пациентов с FMF имеется аномально повышенная чувствительность к бактериальному эндотоксину, когда транзиторная бактериемия (в норме – абсолютно безвредное состояние) приводит к значительному повышению синтеза ИЛ-1a с развитием системного воспалительного ответа. Другими индукторами ИЛ-1a при FMF могут быть чрезмерные физические нагрузки, эмоциональное напряжение, изменение гормонального фона (у женщин). Под действием провоспалительных цитокинов в печени повышается синтез белков острой фазы воспаления, в т. ч. сывороточного амилоида А, продукты деградации которого откладываются во внутренних органах. Развитие амилоидоза почек – наиболее серьезное осложнение FMF, определяющее прогноз заболевания.

Большинство случаев FMF обусловлено 5 мутациями гена MEFV (M694V, V726A, M680I, M694I, E148Q). Тип наследования – аутосомно-рецессивный, при некоторых мутациях – со сниженной пенетрантностью.

FMF – наиболее часто встречающийся наследственный АВС. Практически каждый четвертый представитель средиземноморских этнических групп является носителем одной из мутаций гена MEFV.

Первые признаки заболевания чаще всего появляются в детском возрасте: у 90% пациентов – до 20 лет жизни, у 60% – до 10-летнего возраста. Чем раньше манифестирует заболевание, тем тяжелее оно протекает. Соотношение лиц мужского и женского пола при FMF составляет 1,5-2:1, что может быть связано со сниженной пенетрантностью мутантных генов у женщин. Кроме того, на течение болезни у женщин влияют половые гормоны – нередко приступы болезни возникают во время менструаций, отсутствуют во время беременности и возобновляются после родов. Риск развития амилоидоза почек выше у мужчин.

Клинически семейная средиземноморская лихорадка проявляется повторными приступами острой боли и высокой лихорадки, которые длятся от 12 часов до 4 дней. Боль обычно имеет одну-две из следующих локализаций: живот, грудь, суставы, мышцы, мошонка, кожа.

Наиболее часто (82–98% случаев) отмечается абдоминальная боль по типу «острого живота». Присутствует напряжение мышц передней брюшной стенки, положительные симптомы раздражения брюшины, ослабление перистальтики. У одной трети пациентов отмечают увеличение селезенки. У некоторых пациентов боль в животе может иметь место и в межприступном периоде, что связано с формированием спаек брюшины вследствие рецидивирующего воспаления. Сообщалось о высокой частоте мутаций MEFV среди арабских и еврейских детей с функциональной абдоминальной болью, которая не соответствовала классическим проявлениям FMF.

У 70% пациентов во время приступов лихорадка сочетается с поражением суставов, обычно в виде кратковременного недеструктивного острого моноартрита. Чаще всего вовлекаются крупные суставы нижних конечностей. Приблизительно у 1% пациентов артрит – единственное проявление FMF.

Миалгии – нередкий симптом при FMF. Синдром фебрильной миалгии – тяжелый, болезненный, дезадаптирующий приступ, длящийся несколько недель и купирующийся только глюкокортикоидами.

У 40% пациентов в период приступа отмечаются симптомы плеврита: односторонняя боль в груди, усиливающаяся при дыхании, кашель, одышка, поверхностное частое дыхание. У гомозигот по мутации M694V плевриты встречаются значительно чаще, чем у гомозигот по мутации V726A или любой другой комбинации мутаций.

Наиболее типичное поражение кожи при FMF – эритема на нижних конечностях, напоминающая рожистое воспаление. Отечные гиперемированные болезненные участки кожи 10–15 см в диаметре обычно локализуются ниже колена на передней или задней поверхности ноги, с одной стороны или симметрично. Кроме того, васкулит является важным, но все еще не широко признанным признаком FMF, который может предшествовать классическим проявлениям болезни. Известно, что геморрагический васкулит Шенляйн–Геноха и узелковый периартериит у пациентов с FMF обнаруживают чаще, чем в общей популяции.

Воспаление оболочек яичка с клиникой «острой мошонки» отмечается примерно у 5% пациентов. Поражение, как правило, одностороннее, характеризуется болезненностью, отечностью и гиперемией мошонки на пораженной стороне, проходит самостоятельно по окончании приступа.

Другие, редкие, но хорошо описанные проявления FMF – перикардит, менингит, головная боль во время приступов и бесплодие у женщин (из-за спаечного процесса в брюшной полости).

В межприступном периоде пациенты здоровы.

Основное осложнение FMF – амилоидоз почек. При отсутствии ранней и непрерывной терапии колхицином, амилоидоз почек может развиться уже в течение нескольких лет с момента появления первых симптомов заболевания с формированием нефротического синдрома и хронической почечной недостаточности. При FMF имеет место АА-амилоидоз (вторичный), когда во внутренних органах откладывается амилоид А, являющийся продуктом распада сывороточного белка SAA. Это белок острой фазы воспаления, который вырабатывается в печени под действием ИЛ-1. У евреев-сефардов с FMF амилоидоз почек развивается более чем в 90% случаев. Пациенты других этнических групп менее подвержены этому осложнению. Развитие амилоидоза почек главным образом характерно для гомозигот по мутации M694V, однако есть данные, что он может встречаться и при сочетании этой мутации с другими генотипами, при которых отмечается не такое тяжелое течение заболевания. Более того, амилоидоз почек можно обнаружить у пациентов с бессимптомным течением FMF, т. е. при отсутствии приступов серозитов.

Во время приступов лихорадки в крови пациентов отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ и других острофазовых показателей (уровня С-реактивного белка, SAA-протеина, фибриногена, гаптоглобина, С3- и С4-фракций комплемента). Возможно развитие анемии хронического воспаления. В общем анализе мочи во время лихорадочных эпизодов может отмечаться транзиторная гематурия и небольшая протеинурия. Если же уровень экскреции белка превышает 0,5 г/сут., то это свидетельствует в пользу амилоидоза почек.

До 1997 года диагноз семейной средиземноморской лихорадки был сугубо клиническим. С открытием гена FMF стало возможным подтверждение диагноза молекулярно-генетическими методами.

Дифференциальная диагностика при семейной средиземноморской лихорадке проводится с острым аппендицитом, острыми процессами в малом тазу, панкреатитом, порфирией, наследственным ангионевротическим отеком, геморрагическим васкулитом, узелковым периартериитом, пневмонией, плевритом, септическим артритом, ЮРА с системным началом, инфекционным перикардитом, амилоидозом другого происхождения, другими наследственными синдромами периодической лихорадки и аутовоспалительными синдромами, циклической нейтропенией, синдромом «острой мошонки» (перекрут яичка, эпидидимит, орхит).

Диагностические критерии семейной средиземноморской лихорадки (Livneh A. et al., 1997)

Большие критерии:

• рецидивирующие эпизоды лихорадки с перитонитом, синовиитом или плевритом;
• AA-амилоидоз в отсутствие других предрасполагающих к нему заболеваний;
• позитивный ответ на постоянную терапию колхицином.

Малые критерии:

• рецидивирующие эпизоды лихорадки;
• рожеподобная эритема;
• FMF у родственников первой степени родства.

2 больших критерия или 1 большой и 2 малых – диагноз убедительный;

1 большой критерий и 1 малый критерий – диагноз вероятный.

Основной метод лечения FMF – постоянный прием колхицина. Приблизительно у 65% пациентов на фоне приема колхицина симптомы заболевания полностью проходят, у 30% наблюдается существенное улучшение и у около 5% больных FMF лечение колхицином неэффективно. Поскольку терапия колхицином позволяет не только устранить приступы лихорадки и серозитов, но и предотвратить развитие почечного амилоидоза, пожизненный прием препарата рекомендуется всем больным FMF, независимо от тяжести течения, включая пациентов, не отвечающих на лечение. Начальная доза препарата — 1 мг/сут. (для детей младше 5 лет — 0,5–0,6 мг/сут.). Если терапевтический эффект не достигнут, доза колхицина может быть увеличена. Максимальная доза — 3 мг/сут.

В терапии начавшегося приступа колхицин неэффективен. С целью купирования симптомов лихорадочных атак назначают НПВС. При синдроме фебрильной миалгии эффективны только глюкокортикоиды.

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО (Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome – TRAPS) или семейная ирландская лихорадка

Это аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, характеризующееся приступами лихорадки, абдоминальной боли, интенсивной миалгии и болезненной эритемы на туловище или конечностях, обычно длящимися дольше 1 недели. TRAPS-синдром впервые был описан в 1982 г. в большой ирландско-шотландской семье.

Заболевание вызвано мутациями в гене TNFRSF1A, кодирующем рецептор ФНО. Под воздействием ФНОa внеклеточно расположенная часть TNFRSF1A подвергается расщеплению с последующим слущиванием с мембраны клетки. В результате увеличивается количество растворимых рецепторов ФНО, которые связывают данный цитокин во внеклеточной среде, предотвращая тем самым связывание ФНО рецепторами, расположенными на мембранах клеток, а значит и последующие провоспалительные эффекты.

При большинстве мутаций TNFRSF1A уменьшается количество растворимых рецепторов ФНО, что способствует индукции и поддержанию воспалительного ответа. Дефект слущивания рецепторов ФНО лишь частично объясняет патогенез TRAPS-синдрома, так как при некоторых мутациях данный процесс не нарушен. Учитывая, что применение при данном заболевании этанерцепта – антагониста ФНО, сопровождается быстрым наступлением стойкой ремиссии, предполагается, что и сам ФНО играет определенную роль в развитии этого синдрома.

Большинство пациентов с TRAPS-синдромом имеет североевропейское происхождение. Несмотря на то, что первоначально заболевание было описано у ирландцев и шотландцев, мутации TNFRSF1A были найдены и у пациентов других этнических групп, включая французов, бельгийцев, голландцев, афроамериканцев, арабов, евреев и многих других. Соотношение мужчин и женщин среди больных TRAPS-синдромом составляет 3:2. Возраст начала заболевания может быть самым различным – от 2 недель до 53 лет (в среднем – 3 года). Возраст появления первых симптомов может значительно варьировать даже внутри одной семьи.

Частота и длительность воспалительных атак при TRAPS-синдроме могут быть различными. В среднем, они происходят каждые 6 недель и длятся дольше 1 недели. При этом у многих пациентов болевой синдром может сохраняться и между лихорадочными приступами.

Асептическое воспаление серозных оболочек брюшной и грудной полостей, сопровождающееся болью в животе и груди, в период лихорадочного приступа встречается у 90% и 60% пациентов соответственно.

Как правило, отмечаются артралгии крупных суставов, но артриты возникают редко.

Также характерным признаком атак при TRAPS-синдроме является односторонний или двусторонний конъюнктивит, сопровождающийся сильной болью, а также периорбитальный отек.

Миалгии – патогномоничный симптом для TRAPS-синдрома. Обычно приступы начинаются именно с мышечных болей, при этом в течение приступа миалгии мигрируют в дистальном направлении.

Приблизительно у 84% пациентов отмечается болезненная, мигрирующая эритема, обычно локализующаяся над областями миалгий и сохраняющаяся в течение 4–21 дня.

У пациентов мужского пола в период атак может отмечаться боль в области мошонки.

Диагностические критерии TRAPS-синдрома (Hull K. M. et al., 2002):

1. Наличие в течение не менее чем 6 месяцев повторных приступов лихорадки, сочетающейся с:

• болями в животе;
• мигрирующей миалгией;
• мигрирующей эритемой;
• конъюнктивитом, периорбитальным отеком;
• болью в груди;
• артралгиями или артритом.

2. Длительность эпизодов более 5 дней.
3. Симптомы уменьшаются при лечении глюкокортикоидами, но не колхицином.
4. Аналогичные симптомы у членов семьи.
5. Любая этническая принадлежность.

Триггерами воспалительных атак при TRAPS-синдроме могут быть физическое или эмоциональное напряжение, физическая травма.

Как и при других АВС, в период приступов повышаются уровни острофазовых показателей (СОЭ, СРБ, SAA, фибриноген, гаптоглобин, ферритин). СОЭ может оставаться повышенной и в межприступном периоде. В общем анализе крови можно выявить анемию хронического заболевания, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Кроме того, при TRAPS-синдроме может быть повышен уровень иммуноглобулина D (IgD), но не выше 100 ед./мл. Типичным является снижение уровня растворимого рецептора ФНО (TNFRSF1A) в сыворотке крови, как в период приступа, так и между атаками. Нормальный уровень растворимого TNFRSF1A не исключает диагноз. Окончательно диагноз подтверждается генетическими исследованиями, обнаруживающими мутации в гене TNFRSF1A.

Основным осложнением TRAPS-синдрома, определяющим его прогноз и продолжительность жизни пациентов, является АА-амилоидоз.

Тяжесть течения заболевания, так же, как и риск развития амилоидоза, определяется характером мутаций. Всего на сегодняшний день описано 58 мутаций в гене TNFRSF1A. Наиболее неблагоприятными являются миссенс-мутации, приводящие к замене цистеина во внеклеточной части рецептора. При мутациях, затрагивающих нецистеиновые остатки, снижается пенетрантность клинического фенотипа (82% против 93% при заменах цистеина), а риск амилоидоза уменьшается до 2% (против 24% при цистеиновых мутациях).

Дифференциальный диагноз включает другие аутовоспалительные синдромы с периодической лихорадкой, особенно FMF. Нередко также приходится проводить дифференциальную диагностику с острым перитонитом. Значительное число пациентов с TRAPS-синдромом подвергается диагностической лапаротомии и аппендэктомии.

Лечение лихорадочных приступов при TRAPS-синдроме включает применение НПВС, которые способствуют нормализации температуры тела, но неэффективны в отношении скелетно-мышечных и абдоминальных симптомов. Глюкокортикоиды уменьшают выраженность симптомов заболевания у большинства пациентов. Ни НПВС, ни глюкокортикоиды не влияют на частоту приступов.

Получены предварительные результаты эффективности этанерцепта в лечении и профилактике лихорадочных атак при TRAPS-синдроме. Этанерцепт – димерный рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточной части рецептора ФНОa типа 2, связанного с Fc-фрагментом IgG1. Этот белок связывает ФНО во внеклеточном пространстве, уменьшая тем самым его биологические эффекты. В исследованиях было показано, что подкожное введение этанерцепта в стандартных дозах два раза в неделю уменьшает частоту, длительность и тяжесть приступов. Кроме того, этанерцепт препятствует развитию амилоидоза у пациентов с TRAPS-синдромом. С этой целью препарат, по всей видимости, нужно принимать пожизненно. Хотя полученные предварительные результаты весьма обнадеживают, требуется проведение долгосрочных двойных слепых исследований для того, чтобы точнее определить роль терапии этанерцептом в клиническом менеджменте TRAPS-синдрома и оценить ее эффект в отношении АА-амилоидоза.

ГиперIgD-синдром

Гипер IgD-синдром (Hyper IgD Syndrome – HIDS), известный также как дефицит мевалонаткиназы (mevalonate kinase deficiency – MKD) – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повторными приступами лихорадки с ознобами и недомоганием, сопровождающимися повышением сывороточного уровня IgD. Заболевание впервые было описано в 1984 г. у 6 пациентов – голландцев по происхождению.

Гипер IgD-синдром связан с мутациями в гене мевалонаткиназы, которые приводят к снижению ферментативной активности. Мавалонаткиназа обнаруживается, главным образом, в пероксисомах и катализирует ранние этапы мевалонового пути синтеза холестерина и других стеролов (витамина Д, желчных кислот). Другими конечными продуктами являются изопреноиды. Механизм развития воспалительных атак при дефиците мевалонаткиназы до конца неясен. Известно лишь, что некоторые изопреноиды связаны с апоптозом, который играет важную роль в подавлении воспалительного ответа. Было показано, что циркулирующие лимфоциты у пациентов с HIDS отличаются сниженным апоптозом.

Большинство случаев HIDS описано у западных европейцев – французов и голландцев. Недавно было выяснено, что частота мутаций мевалонаткиназы среди голландцев составляет около 1:65. Кроме того, случаи HIDS были зарегистрированы и среди жителей других европейских странах – Англии, Германии, Италии, Чехии, Турции, а также в США и Японии. Соотношение пациентов мужского и женского пола составляет 3:2. У большинства пациентов первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни (средний возраст – 6 мес.). Приступы лихорадки сохраняются в течение всей жизни, хотя после подросткового возраста может отмечаться сокращение частоты и интенсивности приступов.

Клинически гипер IgD-синдром проявляется повторными приступами лихорадки, которые возникают каждые 4–8 недель и длятся 3–7 дней, хотя временные интервалы у разных пациентов могут отличаться.

Приступы манифестируют высокой, пикообразной лихорадкой, которой предшествует озноб у 76% пациентов. В течение приступов у 72% пациентов отмечаются боли в животе, у 56% – рвота, у 82% – диарея, у 52% – головная боль. Суставной синдром также достаточно характерен для воспалительных атак при HIDS: в 80% случаев имеют место моноартралгии, в 68% – недеструктивный артрит. У 94% пациентов отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, нередко обнаруживается спленомегалия. У около 82% пациентов во время части приступов появляются высыпания на коже – чаще всего, эритематозные пятна и папулы, иногда – петехии и пурпура. Нередко выявляется афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки наружных половых органов и влагалища. Серозиты – редкое проявление приступов при HIDS. Несмотря на частые воспалительные атаки, ни у одного из пациентов с гипер IgD-синдромом не развивается амилоидоз.

К факторам, которые могут провоцировать приступ, относятся прививки, травмы, хирургические вмешательства, физическое и эмоциональное напряжение.

Для пациентов с HIDS типично выявление постоянно повышенного сывороточного уровня IgD – более 100 ед./мл, хотя у части больных уровень IgD может быть нормальным. Уровень IgD не коррелирует ни с тяжестью течения заболевания, ни с уровнем активности мевалонаткиназы, ни с генотипом. У примерно 82% пациентов определяют также повышенный уровень сывороточного IgA.

В период приступа повышаются уровни острофазовых показателей и концентрация мевалоновой кислоты в моче.

Диагностические критерии гиперIgD-синдрома (Simon A. et al., 2001):

1. Повышение уровня IgD в сыворотке крови (более 100 ед./мл) в 2 пробах, взятых с интервалом не менее 1 месяца.
2. В период приступов:

• повышение СОЭ и лейкоцитоз;
• острое начало лихорадки (температура тела выше 38,5°C);
• повышение уровня сывороточного IgA;
• увеличение шейных лимфоузлов;
• абдоминальные симптомы (рвота, диарея, боль в животе);
• кожные проявления (эритематозные пятна и папулы);
• артралгии и/или артрит;
• спленомегалия.

3. Рецидивирующий характер приступов.

Гипер IgD-синдром нужно дифференцировать с мевалоновой ацидурией, при которой помимо приступов лихорадки отмечается задержка ПМР и физического развития, атаксия, катаракта и черепно-лицевой дизморфизм (микроцефалия, треугольное лицо, гипоплазия крыльев носа). У детей с мевалоновой ацидурией активность мевалонаткиназы не обнаруживается, и пациенты обычно погибают в раннем возрасте, тогда как при HIDS активность фермента составляет около 1–7% от нормы, и прогноз для жизни благоприятный.

В лечении приступов лихорадки при гипер IgD-синдроме колхицин и стероиды неэффективны. Недавние исследования показали, что применение симвастатина (ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим редуктазы, которая предшествует мевалонаткиназе) в дозе 80 мг/сут. способствовало уменьшению экскреции мевалоновой кислоты и сокращению длительности приступов лихорадки.

Продолжение в следующем номере.