За последние 20 лет произошла существенная трансформация представлений о целиакии. Если еще недавно считалось, что целиакия — это довольно редко встречающаяся энтеропатия с явными клиническими признаками, то сегодня очевидно, что это заболевание может поражать не только кишечник, но и другие органы. При этом степень выраженности проявлений целиакии сильно варьирует — от ярко манифестных форм до бессимптомного течения, а распространенность ее в десятки раз выше, чем это представлялось ранее.

Как показывают различные экспертные оценки, распространенность целиакии составляет 1 случай на 100–200 человек. У большинства пациентов это заболевание протекает малосимптомно или бессимптомно, что препятствует его своевременному выявлению, а значит — и лечению. Сегодня установлено, что смертность среди больных целиакией, не придерживающихся безглютеновой диеты (в том числе из-за того, что диагноз не установлен), в 6 раз превышает средние показатели в популяции. Смертность в наибольшей мере связана с развитием злокачественных опухолей в ЖКТ. Кроме того, у пациентов с нелеченой целиакией существенно выше риск развития остеопении и остеопороза, низкорослости, анемии, задержки полового созревания и бесплодия (у женщин).

В январе 2012 года были опубликованы новые рекомендации ESPGHAN (Европейское общество педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания) по диагностике целиакии у детей. Отличием данного руководства от сравнительно недавних американских (NASPGHAN, 2004) и британских (NICE, 2008) рекомендаций является выделение условий, при которых биопсия тонкой кишки для диагностики целиакии не является обязательной. Такое упрощение диагностической процедуры, безусловно, — весьма важный шаг (учитывая стоимость, доступность и степень инвазивности тонкокишечной биопсии) и, на наш взгляд, должно способствовать улучшению диагностики целиакии в нашей стране.

Общепринятое название заболевания — «целиакия» — скорее историческое (от греч. koeliakos — «страдание кишечника»), нежели отражающее суть болезни. В разные времена это заболевание называли «идиопатической стеатореей», «нетропической спру», «европейской спру», а также «глютеновой энтеропатией». В последнее время все чаще употребляется термин «глютенчувствительная энтеропатия», и именно это название внесено в МКБ-10. Но в настоящей статье мы все же будем употреблять термин «целиакия» как более привычный, а также созвучный с англоязычным названием — сeliac (соeliac) disease.

Патогенез целиакии довольно сложен и до конца не изучен. В настоящее время известно, что:

  1. Целиакия развивается только у генетически предрасположенных лиц, имеющих HLA-DQ2 и HLA-DQ8 гетеродимеры, расположенные на поверхности антигенпрезентирующих клеток слизистой оболочки (главным образом дендритных клеток). HLA-DQ2 и HLA-DQ8 представляют собой мембранные рецепторы, способные связываться с пептидами глютена. Среди больных целиакией у 90% обнаруживают HLA-DQ2-гетеродимер, у приблизительно 7% — HLA-DQ8-гетеродимер, у остальных 3% — половину HLA-DQ2-гетеродимера. Наследование указанных гетеродимеров связано с наличием антигенов HLA II класса DR3, DR5/DR7 или HLA DR4 (как известно, эти антигены обуславливают предрасположенность и к другим аутоиммунным болезням, например сахарному диабету типа 1, аутоиммунному тиреоидиту, диффузному токсическому зобу и другим).
  2. В основе заболевания — повышенная чувствительность к глютену. Глютен — основной белок злаковых. Глютен состоит из глютенина и проламина. Именно проламин обуславливает токсичность глютена. Злаки отличаются друг от друга по содержанию проламина и по его структуре. Например, пшеница и рожь содержит 33–37% проламина, просо — 55%, ячмень и овес — до 10%, кукуруза — 6%, гречиха — 1%. Токсичность проламина зависит от содержания в нем пролина и глутамина. Высокое содержание этих аминокислот препятствует расщеплению проламинов кишечными пептидазами и характерно для проламина пшеницы (глиадина), ржи (секалина), овса (авенина) и ячменя (гордеина). А вот проламин гречихи и кукурузы практически не содержит пролина (употребление в пищу этих злаков, как известно, не приводит к развитию целиакии).
  3. По электрофоретической подвижности различают альфа, бета, гамма и омега-фракции глиадина. Среди α-глиадинов выделен пептид, состоящий из 33 аминокислотных остатков (13 из них — пролиновые), так называемый α2-глиадин-33-мер. Этот пептид не расщепляется кишечными пептидазами, а в неповрежденном виде проникает в субэпителиальный слой, где происходит его дезаминирование тканевой трансглутаминазой. В результате дезаминирования молекула α2-глиадин-33-мера приобретает отрицательный заряд, что облегчает ее взаимодействие с HLA-DQ2- или HLA-DQ8-гетеродимерами, расположенными на поверхности дендритных клеток или макрофагов. Комплексы «DQ2-пептид» или «DQ8-пептид» активируют CD4+ лимфоциты-хелперы, что приводит к запуску иммунопатологического процесса.
  4. Воспалительный процесс при целиакии затрагивает, главным образом, проксимальные отделы тонкой кишки. Характерными изменениями слизистой оболочки кишечника при целиакии являются: увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов, гиперплазия крипт и атрофия ворсин. Эти изменения могут быть неоднородными, выраженными в разной степени в разных отделах тонкой кишки. Кроме того, было показано, что луковица двенадцатиперстной кишки может быть единственным местом, где обнаруживаются изменения слизистой оболочки.
  5. Гуморальный иммунный ответ при целиакии направлен не только против экзогенных антигенов (глиадина, дезаминированного пептида глиадина), но и против эндогенных — тканевой трансглутаминазы, эндомизия, ретикулина и других, что дает все основания считать целиакию аутоиммунным заболеванием.
  6. Целиакия может развиться в любом возрасте, а может и не развиться вовсе. Известно, что HLA-DQ2-положительными являются 15–20% населения и HLA-DQ8 обнаруживают у 20% людей. При этом распространенность целиакии составляет всего 0,5–1%. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие внешних факторов. Так, на сегодняшний день доказано, что развитию целиакии способствует раннее введение в рацион глютенсодержащих продуктов (особенно ранее 3 месяцев жизни) и перенесенные вирусные кишечные инфекции (ротавирусные и, возможно, аденовирусные). Доказанным протективным эффектом в отношении развития целиакии у предрасположенных лиц обладает грудное молоко. Было показано, что при увеличении длительности грудного вскармливания снижается частота развития целиакии, а также, что целиакия не развивается, если глютенсодержащие продукты вводятся на фоне грудного вскармливания.

Резюмируя современные представления о механизмах развития и клинических проявлениях целиакии, рабочая группа ESPGHAN (2012) сформулировала новое определение заболевания. Целиакия — это иммуно-опосредованное системное заболевание, индуцируемое глютеном и связанными с ним проламинами у генетически предрасположенных лиц, которое характеризуется наличием вариабельных комбинаций глютензависимых клинических проявлений, специфических антител, гаплотипов HLA-DQ2 и HLA-DQ8 и энтеропатии.

Различают несколько клинических форм целиакии:

  • Типичная — характеризуется наличием выраженных гастроинтестинальных симптомов, характерных морфологических изменений в тонкой кишке и специфических для целиакии антител и HLA-гаплотипов.
  • Атипичная — гастроинтестинальные симптомы выражены слабо или отсутствуют, а в клинике доминирует внекишечная симптоматика; при этом выявляются специфические антитела, HLA-гаплотипы и энтеропатия.
  • Скрытая («тихая») — клинические симптомы отсутствуют, но обнаруживаются характерные для целиакии изменения слизистой оболочки тонкой кишки, специфические антитела и HLA-гаплотипы.
  • Латентная — гистологических и серологических маркеров не определяется, но у пациента была глютенчувствительная энтеропатия когда-либо ранее; клинические симптомы могут присутствовать или отсутствовать.
  • Потенциальная — морфология слизистой тонкого кишечника не изменена, выявляются специфические антитела и HLA-гаплотипы; симптомы могут присутствовать или отсутствовать; в будущем энтеропатия может развиться или нет.

У детей старшего возраста и взрослых наиболее часто выявляются малосимптомные и бессимптомные формы (см. рисунок).

 

Клиника

Типичная форма целиакии хорошо описана. Симптомы появляются в раннем возрасте, обычно через 4–8 недель (или позже) после введения в рацион глютенсодержащих продуктов. Наиболее характерными проявлениями в этом возрасте являются хроническая диарея, анорексия, вздутие живота, боль в животе, снижение темпов прибавки массы тела и снижение массы тела, а также рвота.

Самый частый симптом — патологический характер стула. У некоторых детей стул оформленный, но очень обильный. У некоторых детей отмечается «неустойчивый» стул, который характеризуется чередованием кашицеобразного, жидкого и оформленного стула с различной временной протяженностью.

Как правило, имеет место замедление темпов прибавки массы тела, реже — и роста. При поздней диагностике ребенок может дойти до серьезной степени истощения. Увеличенный в размере, вздутый живот в сочетании с исхуданием конечностей придают ребенку характерный «вид паука».

Изменения в поведении ребенка включают раздражительность, капризность, потерю интереса к окружающему, сосредоточенность на себе.

Иногда, при тяжелом течении заболевания, могут возникать кризы, характеризующиеся обильной водянистой диареей, выраженным вздутием живота, обезвоживанием, гипотензией, летаргией, часто с серьезными электролитными нарушениями, включая выраженную гипокалиемию.

У детей старшего возраста желудочно-кишечные проявления целиакии могут обнаружиться в любое время. Вариабельность возраста начала манифестации заболевания, возможно, зависит от количества глютена в рационе и других экологических факторов (продолжительность грудного вскармливания, перенесенные кишечные инфекции). Обычно у старших детей желудочно-кишечные симптомы не такие яркие, как у младенцев, и включают тошноту, рецидивирующую боль в животе, вздутие, запор или неустойчивый стул. Вообще отмечено, что чем в более раннем возрасте развивается целиакия, тем более выражены ее гастроинтестинальные проявления.

Атипичная целиакия чаще наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Основные внекишечные проявления целиакии следующие:

Герпетиформный дерматит — буллезная сыпь, локализующаяся в области локтей, коленей и ягодиц, ассоциированная с кожными гранулярными IgА-депозитами. Высыпания уменьшаются и проходят на фоне безглютеновой диеты.

Гипоплазия зубной эмали постоянных зубов.

Железодефицитная анемия, резистентная к пероральной ферротерапии — наиболее частое внекишечное проявление целиакии. В детском возрасте железодефицит редко бывает единственным проявлением заболевания.

Низкий рост и задержка полового созревания. У приблизительно 10% детей с идиопатической низкорослостью может быть диагностирована целиакия. При этом обнаруживаемая у части этих пациентов сниженная стимулированная продукция гормона роста нормализуется после перехода на безглютеновую диету.

Хронический гепатит и гипертрансаминаземия. У пациентов с нелеченой целиакией часто отмечается повышение уровней АлАТ и АсАТ. Среди пациентов с гипертрансаминаземиями невыясненной этиологии около 9% могут иметь целиакию. При биопсии печени у этих пациентов определяются признаки неспецифического реактивного гепатита. На безглютеновой диете в большинстве случаев уровень ферментов печени в крови нормализуется.

Артрит и артралгии. Среди детей с ювенильным хроническим артритом не менее 3% могут иметь целиакию.

Oстеопения и остеопoроз. К моменту установления диагноза у 50% детей и 75% взрослых с целиакией отмечается снижение минеральной плотности костей, иногда вплоть до остеопороза. На фоне диеты без глютена минерализация костей постепенно восстанавливается: у детей — примерно через год.

Неврологические проблемы более характерны для взрослых. Целиакия может вызвать тяжелую эпилепсию с затылочными кальцификатами. Такие пациенты обычно плохо отвечают на противосудорожные препараты, а при назначении безглютеновой диеты отмечается улучшение (если она начата вскоре после первых приступов). Также хорошо описана связь между целиакией и мозжечковой атаксией у взрослых.

Психиатрические расстройства. Хотя возможная связь с целиакией рассматривалась при множестве поведенческих расстройств (например, при аутизме, синдроме гиперактивности с дефицитом внимания), доказательств ее наличия получено не было. Однако при целиакии могут отмечаться депрессия и тревожность. Эти состояния могут быть серьезными и обычно уменьшаются на фоне безглютеновой диеты.

 

Заболевания, ассоциированные с целиакией

Сегодня известно, что риск развития целиакии значительно выше при некоторых генетических синдромах, а также у лиц, страдающих аутоиммунными заболеваниями.

Синдром Дауна. Как показывают скрининговые исследования, частота развития целиакии у пациентов с синдромом Дауна составляет 8–12%. В большинстве случаев при целиакии у лиц с синдромом Дауна отмечается некоторая гастроэнтерологическая симптоматика (вздутие живота, неустойчивый стул, анорексия, недостаточная прибавка массы тела), но приблизительно у одной трети пациентов симптомов поражения ЖКТ нет.

Повышенная частота развития целиакии отмечена также у лиц с синдромами Шерешевского-Тернера и Вильямса.

Связь целиакии с другими аутоиммунными заболеваниями хорошо известна. Чем в более раннем возрасте был установлен диагноз целиакии, тем выше риск развития таких заболеваний, как сахарный диабет (СД) типа 1, аутоиммунный тиреоидит, алопеция и другие.

Сахарный диабет типа 1. У приблизительно 10% пациентов с СД типа 1 выявляют типичные для целиакии изменения морфологии слизистой оболочки тонкого кишечника. С возрастом среди больных СД типа 1 увеличивается число лиц с высокими уровнями специфических для целиакии антител в крови.

Как правило, сахарный диабет манифестирует раньше, чем целиакия. Гастроинтестинальные симптомы у таких пациентов обычно выражены слабо или отсутствуют. Поскольку некоторые из этих симптомов присущи и диабету (например, вздутие живота, диарея), то диагноз целиакии может быть пропущен, если не выполняется скрининг.

Хотя нет никаких убедительных доказательств позитивного влияния безглютеновой диеты на течение сахарного диабета, соблюдение ее у пациентов с СД и целиакией показано с целью предотвращения долгосрочных осложнений целиакии.

 

Рекомендации ESPGHAN (2012) по диагностике целиакии

Серологические тесты

Наиболее чувствительные и специфичные серологические тесты — определение уровней антител к тканевой трансглутаминазе 2 (АТ-ТТГ2) и эндомизию (АТ-ЭМ), а также антител к дезаминированному пептиду глиадина (АТ-ДПГ). У пациентов с нормальным уровнем IgA предпочтительно определение указанных антител, относящихся к классу IgA. При снижении уровня общего IgA в сыворотке крови (менее 0,2 г/л) определяют специфические антитела класса IgG, хотя они и менее специфичны. Важным условием является определение уровней специфических антител ДО назначения безглютеновой диеты, так как на фоне ее титры антител снижаются. Определение уровня антител к глиадину в крови в настоящее время не рекомендуется использовать при диагностике целиакии в связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью метода.

Гистологическое исследование  биоптатов тонкой кишки

Приоритет этого метода в диагностике целиакии был подвергнут сомнению, так как оказалось, что выявляемые изменения слизистой оболочки не являются специфичными для целиакии, а могут наблюдаться и при некоторых других заболеваниях (например, при аллергии на белок коровьего молока, лямблиозе, избыточном бактериальном росте и других). Кроме того, эти изменения неоднородны, могут локализоваться только в луковице двенадцатиперстной кишки, а выявление их зависит как от соблюдения процедуры подготовки образцов, так и от опыта исследователя.

Биопсия проводится во время ФЭГДС; по крайней мере 1 образец должен быть взят из луковицы дуоденум, и не менее 4 — из нижележащих отделов двенадцатиперстной кишки. Степень изменений слизистой оболочки тонкой кишки определяется в соответствии с классификацией Marsh-Oberhuber:

  • Marsh 0 — преинфильтративная стадия (норма).
  • Marsh I — инфильтративные изменения — структура слизистой оболочки нормальная, повышено количество межэпителиальных лимфоцитов (более 25 на 100 энтероцитов).
  • Marsh II — гиперпластические изменения — то же + гиперплазия крипт; снижение соотношения «высота ворсин / глубина крипт» (в норме — 3–5 : 1).
  • Marsh III — деструктивные изменения — изменения Marsh II + атрофия ворсин:

     Marsh III A — парциальная атрофия ворсин: соотношение «высота ворсин / глубина крипт» меньше 1;

     Marsh III B — субтотальная атрофия ворсин: отдельные ворсины еще распознаваемы;

     Marsh III C — тотальная атрофия ворсин: слизистая без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки.

HLA-типирование

Отсутствие HLA-DQ2- и HLA-DQ8-гаплотипов позволяет полностью исключить целиакию, равно как и возможность ее развития в будущем. HLA-типирование может быть полезным в сомнительных случаях — например, если гистологически определяется умеренная энтеропатия, а специфические антитела не выявляются.

 

Обследованию на целиакию подлежат:

Первая группа — пациенты с симптомами, подозрительными в отношении целиакии: дети и подростки с иначе не объясненными хронической или рецидивирующей диареей, задержкой физического развития, потерей массы тела, низкорослостью, задержкой полового созревания, аменореей, железодефицитной анемией, тошнотой и рвотой, хроническими болями в животе, вздутием живота, запорами, хронической усталостью, рецидивирующим афтозным стоматитом, герпетиформным дерматитом, отклонениями в печеночных биохимических пробах, переломами костей, неадекватными травмам, или остеопенией, остеопорозом.

Вторая группа — бессимптомные пациенты с повышенным риском развития целиакии: дети и подростки с сахарным диабетом типа 1, синдромом Дауна, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, синдромом Шерешевского-Тернера, синдромом Вильямса, селективным дефицитом IgA, аутоиммунным гепатитом, а также родственники больных целиакией первой степени родства.

 

Алгоритм диагностики у пациентов с симптомами, подозрительными в отношении целиакии

Первый шаг — определение уровня АТ-ТТГ2 IgA (если уровень общего IgA в норме) или уровня АТ-ТТГ2 IgG (при дефиците общего IgA). В случае отрицательного результата диагноз целиакии маловероятен, кроме нескольких особых ситуаций (возраст младше 2 лет, соблюдение безглютеновой диеты на момент обследования, тяжелое течение заболевания, наследственная предрасположенность или наличие заболеваний, предрасполагающих к целиакии, иммуносупрессивная терапия).

У детей младше 2 лет в случае отрицательного теста на АТ-ТТГ2 рекомендуют определять уровень АТ-ДПГ.

В серонегативных случаях у пациентов с тяжелым течением заболевания и характерными для целиакии симптомами необходимо проведение тонкокишечной биопсии и HLA-типирования.

Возможна ситуация, когда в ходе обследования по поводу каких-либо гастроэнтерологических симптомов была проведена дуоденальная биопсия, и при морфологическом исследовании биоптатов обнаружены характерные для целиакии изменения слизистой оболочки тонкой кишки (Marsh I-III). В таких случаях для подтверждения диагноза следует определить уровень АТ-ТТГ2, а для детей младше 2 лет — АТ-ДПГ и провести HLA-типирование.

 

Как поступать в случае позитивных результатов серологических тестов?

Такие пациенты должны быть направлены к детскому гастроэнтерологу для дальнейшего обследования с целью подтверждения или исключения целиакии. Согласно руководству ESPGHAN, безглютеновая диета не должна назначаться до завершения диагностического процесса и получения убедительных данных в пользу целиакии.

Исследования показывают, что у детей и подростков, имеющих клинические признаки, характерные для целиакии, и значительное повышение уровня АТ-ТТГ2 (в 10 и более раз по сравнению с нормой), вероятность выявления атрофии ворсин слизистой оболочки тонкой кишки очень высока. В связи с этим у пациентов с высокими титрами АТ-ТТГ2 для подтверждения диагноза целиакии достаточно определить уровень антител к эндомизию (используя при этом другой образец крови), а от проведения биопсии можно воздержаться. Если уровень АТ-ЭМ также оказывается повышенным, то диагноз целиакии можно считать установленным и назначать безглютеновую диету. В случаях когда биопсия не проводится, желательно выполнить HLA-типирование.

Если у пациентов, имеющих характерные для целиакии симптомы, уровень специфических антител (АТ-ТТГ2 или АТ-ДПГ) при первичном обследовании повышен, но не более чем в 10 раз, показано проведение дуоденальной биопсии. Выявление изменений слизистой оболочки, соответствующих Marsh II-III, позволяет установить диагноз целиакии и назначить безглютеновую диету. Если слизистая оболочка не изменена (Marsh 0) или изменена незначительно (Marsh 1), то следует продолжить обследование (АТ-ЭМ, HLA-типирование).

 

Алгоритм диагностики у бессимптомных пациентов с повышенным риском развития целиакии

В этой группе в качестве первичного скрининга рекомендуется проведение HLA-типирования. При отсутствии у ребенка HLA-DQ2 и HLA-DQ8 не имеет смысла обследовать его на целиакию ни теперь, ни когда-либо в будущем. В случае выявления HLA-DQ2- или HLA-DQ8-гаплотипа у пациентов второй группы, рекомендуется периодически определять титры специфических для целиакии антител (АТ-ТТГ2) в крови (но не ранее, чем ребенку исполнится 2 года).

Поскольку известно, что у лиц с повышенным генетическим риском развития целиакии титры антител могут колебаться, а классических клинических симптомов заболевания может и не быть, то без гистологического подтверждения диагноз целиакии невозможен.

Если при первичном серологическом обследовании бессимптомных пациентов уровень специфических антител (АТ-ТТГ2 или АТ-ДПГ) повышен незначительно (менее 3 норм), следует определить уровень АТ-ЭМ в крови. В случае позитивного теста на АТ-ЭМ показана дуоденальная биопсия. Если тест на АТ-ЭМ отрицателен, рекомендуется повторное серологическое тестирование через 3–6 месяцев при условии, что рацион пациента будет содержать достаточное, адекватное возрасту, количество глютена.

 

Дальнейшее ведение

В рекомендациях ESPGHAN (2012) указывается, что при установленном в соответствии с вышеизложенными критериями диагнозе целиакии пациентам назначается безглютеновая диета. Дальнейшее наблюдение включает контроль симптомов и контроль уровня антител. Нормализация уровня антител должна произойти в течение 12 месяцев с момента перехода на безглютеновую диету.

Если сомнений в диагнозе не было и пациент ответил на диету без глютена, то нет необходимости в проведении контрольной биопсии тонкой кишки. Аналогично не считается необходимым и проведение провокационной пробы с глютеном (кроме случаев, когда изначально имелись сомнения относительно диагноза). В любом случае провокационная проба не должна проводиться у детей младше 5 лет, в период пубертатного скачка роста, и ей должны предшествовать HLA-типирование и тонкокишечная биопсия.

Если после назначения безглютеновой диеты не отмечается редукции патологической симптоматики или она недостаточна, следует выяснить, нет ли нарушений диеты, и, если таковые отсутствуют, продолжить обследование (которое может включать и проведение биопсии тонкой кишки).

В настоящее время в нашей стране имеется возможность проведения всех диагностических процедур, указанных в новых европейских рекомендациях (включая определение всего спектра антител и HLA-типирование), и есть надежда, что внедрение в практику данных рекомендаций позволит существенно улучшить диагностику целиакии.

Список литературы находится в редакции