В последнее время неуклонно увеличивается количество сочетанной дисгормональной патологии у женщин разных возрастных групп, увеличилось число функциональных кист яичников, в комбинации с дисгормональными дисплазиями молочных желез, дисфункцией щитовидной железы, гиперандрогенными состояниями различного генеза, сопровождающимися ановуляторной дисфункцией яичников. Но, с другой стороны, постоянно растет количество злокачественных новообразований женских органов, имеется тенденция к омоложению данной патологии.

 

Доброкачественные опухоли составляют важный раздел работы врачей женских консультаций и гинекологических стационаров, а их своевременное выявление и лечение – реальное направление профилактики рака яичников.

 

Актуальность проблемы

Проблема опухолей яичников является одним из наиболее актуальных разделов клинической онкологии. Опухоли яичников делятся на доброкачественные, пограничные и злокачественные, а среди последних выделяют первичные и метастатические. В широчайшем спектре гистологических форм новообразований яичников большинство (80-90%) составляют эпителиальные опухоли. Для злокачественных опухолей этого типа характерно отсутствие их гормональной активности и патогномоничных клинических симптомов на начальных стадиях заболевания, а также быстрое прогрессирование опухолевого процесса, преимущественно за счет диссеминации по брюшине. У 80% пациенток болезнь диагностируется на поздних стадиях, когда уже имеются поражения брюшины, асцит, гематогенные метастазы в печени, легких, опухолевый плеврит [1].

  Ранняя диагностика рака яичников остается затруднительной – в 70-75% заболевание выявляется в далеко зашедших стадиях (III и IV ст.). Кроме того, яичники являются частой локализацией метастазов рака желудка и толстой кишки, рака молочной железы, рака тела матки и др.

  Рак яичников составляет около 30% всех опухолей репродуктивного тракта и стоит на четвертом месте среди наиболее частых причин смерти женщин от злокачественных заболеваний. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев заболевания, и более 100 тысяч женщин умирают от злокачественных опухолей яичников. В Европе смертность составляет 3,6-9,3 на 100 тысяч женщин. Главная задача диагностики при выявлении образований в малом тазу – определение злокачественной или доброкачественной природы заболевания.

  В США 5-10% женщин в течение жизни подвергаются хирургическому вмешательству по поводу предполагаемой злокачественной опухоли яичника, но только у 13-21% этих женщин действительно выявляется рак яичников. Так как большинство новообразований, выявляемых в малом тазу, – доброкачественные, очень важно до оперативного лечения оценить риск наличия злокачественной опухоли для правильного выбора дальнейшей тактики лечения. Важнейшим фактором, влияющим на успешность лечения РЯ, является ранняя диагностика заболевания. Выживаемость при РЯ напрямую зависит от стадии заболевания: при постановке диагноза на I стадии заболевания пятилетняя выживаемость составляет 85-90%, а на поздних стадиях – менее 20%.

  Так как окончательный диагноз злокачественного процесса подтверждается только после морфологического исследования удаленного яичника, трудно предположить до операции, какой характер, доброкачественный или злокачественный, присущ данной опухоли. Основными причинами предоперационных диагностических ошибок, достигающих 50%, являются длительное наблюдение за больными с небольшими кистами яичников, длительное безуспешное противовоспалительное лечение при увеличении придатков матки. В связи с этим разработка эффективных методов ранней диагностики рака яичников была и остается чрезвычайно важной и актуальной задачей.

 

Скрининг как метод

Термин «скрининг» (от англ. «screening» – просеивание) в онкологии обозначает метод активного выявления лиц с какой-либо онкологической патологией или факторами риска ее развития, основанный на применении специальных диагностических исследований. Скрининг должен быть направлен на выявление тех злокачественных новообразований, удельный вес которых в структуре онкологической заболеваемости, смертность и запущенность велики, а также имеются эффективные методы лечения более ранних стадий. Еще в середине прошлого века были выработаны основные рекомендации ВОЗ, согласно которым программы скрининга следует осуществлять лишь в тех случаях, когда подтверждена их эффективность, имеются возможности охватить не менее 70% обследуемой группы, существуют средства для подтверждения диагноза, а распространенность заболевания достаточно широка, чтобы оправдать усилия и расходы на скрининг.

  Например, эффективный скрининг для раннего выявления рака молочных желез – это маммография, в результате раннего выявлении данного заболевания – увеличение пятилетней выживаемости женщин на 22%, снижение смертности на 32%. Для выявления рака шейки матки общепризнанным скринингом является цитологическое исследование шейки матки (РАР-тест), в результате проведения данного исследования – снижение смертности пациенток на 34-80%.

 

Стандарты диагностики

На ранних стадиях рака яичников симптомы либо не выражены, либо носят неясный и непостоянный характер и часто воспринимаются как проявления аднексита. Вследствие этого до 75% случаев эпителиального РЯ диагностируются на III и IV стадиях. В настоящее время определение уровня СА-125 в сыворотке крови, УЗИ, а так же КТ и МРТ являются стандартом для определения злокачественности образования.

  Чаще всего используется сочетание гинекологического осмотра, определения уровня СА-125 и УЗИ.

  Важность определения СА-125 в диагностике рака яичников несомненна. В настоящее время в онкогинекологической практике широко используется определение опухолеассоциированного антигена СА-125, рекомендованное Международным противораковым союзом (VICC) для уточняющей диагностики рака яичников и последующего мониторинга больных. Этот онкомаркер был идентифицирован в 1981 г. Р. Бастом с помощью мышиных антител в линии клеток больной с серозной карциномой яичников. Антиген СА-125 – это высокомолекулярный гликопротеин, который экспрессируется опухолевыми клетками эпителия яичников, а также другими патологическими и нормальными клетками, имеющими происхождение из Мюллерова протока. У женщин детородного возраста основным источником СА-125, по всей вероятности, является эндометрий, что объясняет циклическое изменение концентрации маркера в зависимости от фазы менструального цикла. Кроме того, СА-125 синтезируется в мезотелии брюшной и плевральной полости, перикарде, эпителии бронхов, маточных труб, яичников, а также в эпителии яичек у мужчин. Повышенные концентрации СА-125 могут определяться у беременных женщин (в I триместре).

 

Оценка показателей

У 95% взрослых здоровых женщин содержание СА-125 в сыворотке крови не превышает 35 Ед/мл, что позволило определить это значение как дискриминационный уровень маркера. Концентрация СА-125 у здоровых женщин составляет в среднем 11-13 Ед/мл, а у мужчин не превышает 10 Ед/мл [3].

  Уровень СА-125 повышен более чем у 80% всех пациенток с РЯ. Однако его чувствительность на I и II стадиях довольно низка – он повышен не более чем у 50% пациенток.

  Наиболее значительные изменения концентрации СА-125 характерны для серозного рака яичников, для которого он служит основным диагностически значимым онкомаркером. Выявляемость этого заболевания методом определения СА-125 составляет, по данным различных исследований, от 86% до 95%. В практической онкологии этот тест применяют для обследования пациентов с подозрением на рак яичников, вне зависимости от их возраста, размера яичников и результатов ультразвукового исследования, а также женщин с наследственной предрасположенностью к раку яичников, относящихся к группе высокого риска развития этого заболевания.

  Установлено, что концентрация и частота выявления СА-125 у больных серозным раком яичников возрастает по мере прогрессирования заболевания. Поэтому исходное значение СА-125 может использоваться для прогноза развития заболевания, поскольку выявляется обратная взаимосвязь между продолжительностью жизни больных и концентрацией антигена до начала лечения.

  Степень повышения содержания этого онкомаркера в крови не всегда коррелирует с объемом первичной опухоли, однако хорошо отражает наличие метастазов. Поэтому высокие значения СА-125 могут регистрироваться при первичной опухоли небольших размеров с множеством мелких метастазов, которые, как правило, не визуализируются при ультразвуковом исследовании. У больных с асцитными формами рака яичников концентрация СА-125 может превышать 10-20 тысяч Ед/мл. Это связано с секрецией антигена не только опухолевыми клетками, но и клетками реактивного мезотелия при диссеминации процесса по брюшине.

 

СА-125 и другие заболевания

Кроме того, СА-125 не является строго специфичным маркером рака яичников, так как его уровень может повышаться при доброкачественных гинекологических заболеваниях, поликистозе яичников, эндометриозе, при злокачественных опухолях другой локализации, у здоровых женщин репродуктивного возраста.

  К настоящему времени установлено, что повышение сывороточной концентрации СА-125 может также наблюдаться при других заболеваниях:

  • злокачественных новообразованиях иной локализации (рак шейки матки, эндометрия, желудка, толстого кишечника, легкого, молочной и поджелудочной желез);
  • доброкачественных опухолях яичников, доброкачественной гиперплазии эндометрия (концентрация СА-125, как правило, не превышает 100 Ед/мл);
  • эндометриозе;
  • заболеваниях, связанных с поражением серозных оболочек (перитонит, перикардит, плеврит);
  • гепатите, панкреатите, холецистите, воспалительных заболеваниях органов малого таза (предполагается, что в этих случаях маркер проявляет некоторые свойства острофазного белка);
  • аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы);
  • почечной недостаточности.

  Определение СА-125 имеет практическое значение для диагностики, мониторинга эффективности проводимой терапии и раннего выявления рецидивов эндометриоза. Показано, что содержание данного маркера в сыворотке крови коррелирует со стадией этого заболевания. Превышение дискриминационного уровня онкомаркера отмечается у 25-30% пациентов с I-II стадией эндометриоза и при более поздних стадиях заболевания статистически значимо возрастает. Проведены исследования, в которых для диагностики и мониторинга эндометриоза успешно были использованы результаты комплексного определения онкомаркеров СА-125, СА-19-9 и РЭА [3, 4].

  СА-125 не является абсолютно специфичным маркером рака яичников, поэтому его использование в скрининговых программах с целью ранней диагностики этого заболевания весьма ограничено. Вместе с тем, устойчивое повышение концентрации СА-125 в крови здоровых женщин можно расценивать как ранний признак возможного развития рака яичников в будущем [3, 5]. В широкомасштабных исследованиях показано, что начальные стадии рака яичников наиболее вероятны у лиц с концентрациями СА-125 в сыворотке крови в два и более раз выше нормального значения [3]. У женщин в климактерическом периоде чувствительность диагностики злокачественных образований яичников с помощью количественного определения сывороточного СА-125 значительно повышается, поэтому данный тест целесообразно использовать для скринингового обследования женщин этой возрастной группы и выявления пациентов с повышенным риском возникновения рака яичников. В России, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 11284 от 5.03.2008 г., определение содержания СА-125 в сыворотке крови должно проводиться у всех женщин старше 40 лет.

 

Показатель прогноза

Основное назначение определения СА-125 у больных с установленным диагнозом «серозная аденокарцинома яичников» – это прогноз развития заболевания, мониторинг эффективности лечения и раннее доклиническое выявление рецидивов.

  При динамическом наблюдении за состоянием пациентов после завершения химиотерапии рекомендуется исследовать содержание СА-125 в сыворотке крови с периодичностью один раз в два-три месяца на протяжении первых двух лет, один раз в четыре месяца в течение третьего года. В дальнейшем, в случае стойкой ремиссии, частоту обследования можно сократить до двух раз в год. Следует учитывать, что при проведении мониторинга в отдельных случаях могут наблюдаться изменения концентрации маркера, не связанные с рецидивом заболевания. Для решения вопроса, является ли повышение содержания антигена прогностически неблагоприятным, необходимо повторить исследование через две-три недели. Устойчивое повышение концентрации СА-125 в трех последовательных определениях маркера клинически значимо и должно служить основанием для комплексного углубленного обследования с целью максимально раннего выявления рецидива заболевания. В большинстве случаев начало роста концентрации антигена опережает клиническое проявление рецидива на 4-6 месяцев, однако в отдельных случаях этот срок может достигать 9-10 месяцев. Эффективность выявления рецидивов при динамическом контроле СА-125 составляет 97% [1, 5]. Поскольку даже небольшие изменения концентрации СА-125 при проведении его динамического исследования имеют важное клиническое значение, с этой целью рекомендуется использовать набор реагентов одного и того же производителя. Это позволит избежать ошибок в интерпретации полученных результатов.

 

На сегодняшний день онкомаркер НЕ4 обладает наибольшей чувствительностью для рака яичников

 

Сочетание СА-125 и других онкомаркеров

Исследования, проведенные в США по чувствительности СА-125, показали, что при I стадии рака яичников чувствительность составила от 7,1% до 19,7%, при оценке всех стадий рака яичников – от 23,2% до 59,4%. Для повышения диагностической значимости лабораторных исследований была изучена возможность использования сочетанного применения СА-125 и других онкомаркеров.

  Еще более десяти лет назад R. C. Bast и соавт., а также Rosenthal A. N. и Jacobs I.J. [23] писали, что в перспективе использование комбинации онкомаркеров (например, СА-125, MCSF и OVX1) позволит выявлять значительно большее количество рака яичников I стадии [23].

  Наилучшие результаты были получены при использовании НЕ4 (секреторный белок 4 эпидидимиса). НЕ4 принадлежит к семейству ингибиторов протеиназ и экспрессируется в нормальном эпителии репродуктивных органов, верхних дыхательных путей и поджелудочной железы. НЕ4 – кислый гликопротеин, с четырьмя дисульфидными связями и молекулярной массой 25 кДа.  Белок НЕ4 принадлежит к семейству сывороточных кислых белков, содержащих 4 дисульфидные связи в коровой части (WFDC). К этому семейству также относятся такие белки, как SLPI (секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы), элафины РS20 (WFDC1) [27]. Ген НЕ4 (wfdc2) кодирует пептид с мол. массой 13 кДа (мол. масса зрелого гликозилированного белка составляет 2025 кДа), содержащий два WFDC домена. Впоследствии экспрессия НЕ4 была показана иммуногистохимически во многих нормальных тканях, включая эпителий респираторного тракта и репродуктивной системы, а также в тканях опухолей яичника. При этом сверхэкспрессия НЕ4 наблюдалась в большинстве образцов серозного и эндометриоидного рака яичников, в половине случаев – светлоклеточного и практически не обнаруживалась в муцинозном раке яичников [3]. Кроме того, было показано, что НЕ4 секретируется в кровь, и его повышенные уровни обнаруживаются у 67% больных раком яичника и значительного числа больных раком эндометрия, тогда как у здоровых лиц и пациенток с доброкачественными опухолями – лишь в 4% [4]. Также не было отмечено повышения уровней НЕ4 при эндометриозе и кистозе яичников [5, 6]. R. M. Moore и соавт. обнаружили, что уровни НЕ4 повышены более чем в 50% случаев рака яичников, не экспрессирующих СА-125. В качестве новых, дополнительных к СА-125, серологических онкомаркеров этими авторами были изучены такие белки, как HE4, мезотелин (SMRP), CA724, активин, ингибин, остеопонтин, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и Her2.

  Сравнение НЕ4 с различными онкомаркерами, информативными для рака яичников, показало его наибольшую чувствительность, особенно для ранних стадий процесса. Комбинация НЕ4 с СА-125 давала наилучшую чувствительность (80%) и специфичность (95%) в дифференциальной диагностике злокачественного и доброкачественного процесса в яичниках и, по мнению авторов, является более точным предиктором.

  Повышенная продукция НЕ4 выявлена при раке яичника и эндометрия, редко – при распространенной форме аденокарциномы легких. При изучении многочисленных известных маркеров рака яичников именно НЕ4 продемонстрировал наибольшую чувствительность для эпителиального рака яичников, особенно на ранней стадии заболевания. Исследования показали, что уровень НЕ4 повышен уже на доклинической стадии рака яичников. В тоже время при доброкачественных гинекологических заболеваниях, эндометриозе, поликистозе яичников повышение уровня НЕ4 не наблюдалось. Чувствительность НЕ4 намного выше, чем СА-125. Например, при специфичности 96% чувствительность НЕ4 составляет 76%, а СА-125 – 40%. Кроме того, показано, что уровень НЕ4 повышен у примерно половины пациенток с раком яичников, у которых концентрация СА-125 оставалась в норме.

  Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сочетанное определение двух маркеров (НЕ4 и СА-125) обладает более точным диагностическим значением для выявления эпителиального рака яичников, чем любой из маркеров в отдельности или другие комбинации. Сочетанный тест важен как для ранней диагностики эпителиального РЯ, так и для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований малого таза. Кроме того, HE4 может быть использован для мониторинга эффективности терапии РЯ.

 

Использование результатов

Результаты должны использоваться обязательно в сочетании с другими клиническими методами, применяемыми для мониторинга рака яичников.

  Такие гистологические типы рака яичников, как герминогенные и мукоидные, редко экспрессируют HE4. Таким образом, HE4 не может быть рекомендован для мониторинга пациенток с диагностированными герминогенными и мукоидными опухолями яичников.

 

Алгоритм расчета риска наличия злокачественных опухолей яичника (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, ROMAtm)

Алгоритм учитывает значение концентраций онкомаркеров HE4 и CА-125, а также менопаузальный статус пациентки.

ROMA позволяет рассчитать вероятность эпителиального рака яичников и дает возможность разделения на группы риска на основании рассчитанного значения.

Расчет прогностического индекса (Predictive Index, PI, ПИ)

ПИ рассчитывается раздельно для женщин в пременопаузе и постменопаузе с использованием уравнений. Для расчета ПИ значения HЕ4 и СА125 подставляются в соответствующие уравнения алгоритма.

 

Алгоритм ROMA (расчет риска рака яичника) рассчитывает вероятность развития опухоли и определяет пациенток в подгруппы с низким и высоким риском развития РЯ

 

  1. Женщины в пременопаузе:

ПИ = -12,0 + 2,38 • LN [HЕ4] + 0,0626

  • LN [CA-125]
  1. Женщины в постменопаузе:

ПИ = -8,09 + 1,04 • LN [HЕ4] + 0,732

  • LN [CA-125]

Расчет ROMA

Для расчета значений ROMA рассчитанное значение ПИ необходимо внести в следующее уравнение:

ROMA (%) = exp (ПИ) /

[1 + exp (ПИ)] • 100

Разделение на группы высокого
и низкого риска

Женщины в пременопаузе:

ROMA > 12,9% – высокий риск обнаружения эпителиального рака яичников

ROMA < 12,9% – низкий риск обнаружения эпителиального рака яичников

Женщины в постменопаузе:

ROMA > 24,7% – высокий риск обнаружения эпителиального рака яичников

ROMA < 24,7% – низкий риск обнаружения эпителиального рака яичников

В то же время следует иметь в виду, что в ряде случаев повышение онкомаркеров может наблюдаться как при доброкачественных опухолях, так и при неопухолевых заболеваниях. Поэтому повышенный уровень какого-либо из онкомаркеров не означает наличия злокачественного новообразования, но является прямым указанием на необходимость дообследования [23]. Это обстоятельство учитывается в скрининговых программах. Изучение возможности проведения скрининга, направленного на выявление рака яичника в общей популяции женщин в постменопаузе или с наследственным семейным раком яичников с использованием опухолевых маркеров и/или УЗИ, было начато около 20 лет назад.

 

Заключение

Нельзя не отметить, что заболеваемость и смертность от рака яичников в разных странах мира имеют тенденцию к увеличению. Так, например, в России показатель заболеваемости раком яичника за последние десять лет увеличился на 7,1%, и к настоящему времени около 70% вновь выявленных пациенток имеют уже распространенный опухолевый процесс [1, 2, 16]. Данное обстоятельство является одной из главных причин низкой пятилетней выживаемости больных раком яичника (35% в целом для всех стадий) [1, 7, 16]. Кроме того, приблизительно в 5-10% случаев рак яичников является наследуемой формой заболевания (семейный рак яичников). Выделяют три формы семейного рака: собственно рак яичников, рак яичников в сочетании с раком молочной железы и рак яичников в сочетании с колоректальным раком (синдром Линча). При выявлении мутаций в BRCA1 и BRCA2 риск развития рака яичников повышается от 16% до 60%.

  Как сообщают L.J. Havrilesky c cоавт. (2008), при распространенности одного случая рака яичников на 2500 женщин в постменопаузе в США стратегия эффективного скрининга для общей популяции должна достигнуть, как отмечал еще J.Bast в 1998 г. [23], чувствительности – 75% и специфичности 99,7% для получения минимально допустимого ППЗ, равного 10% (т.е. проведения десяти диагностических операций для одного случая диагностирования рака яичников), для выявления всех стадий рака яичника.

  На сегодняшний день не обнаружено ни одного онкомаркера, который бы в моноанализе удовлетворял все эти условия. На сегодняшний день НЕ4, вероятно, обладает наибольшей чувствительностью для рака яичников. L. J. Havrilesky c cоавт. выбрали данный маркер для первого этапа в двухэтапном формате исследования. Сыворотку крови с повышенным уровнем НЕ4 (>1,8 ng/мл) исследовали затем во втором этапе тестирования, включавшем различные комбинации ранее указанных маркеров (гликоделин, ММР, SLР1, Plan-R, MUC1, ингибин А, PAI-1 и СА125). Чувствительность выявления рака яичников ранней стадии составила 73,7% с соответствующей специфичностью 93,7%.

  Таким образом, в целом на этапах скрининга нужно руководствоваться очевидным фактом, что повышение маркера – не всегда опухолевый процесс, но почти всегда патологический процесс, который требует дообследования.

 

 

Список литературы

находится в редакции