Рак молочной железы — во всем мире часто встречающееся заболевание. Одна из девяти женщин в течение репродуктивного периода жизни заболевает раком молочной железы (РМЖ). Поэтому вовсе не редки случаи, когда в одной семье наблюдаются одновременно две пациентки с этим диагнозом. Ежегодно в мире выявляется порядка 180 тысяч больных РМЖ, из них в Украине — 16–16,5 тысяч в год. В то же время погибает на разных стадиях заболевания до 8 тысяч украинок. При этом болезнь поражает женщин наиболее трудоспособного возраста — от 30 до 54 лет. По официальной статистике, в Украине на РМЖ приходится 20% общего количества больных с онкологической патологией.

 Эпидемиологами подсчитано, что среди женщин, родственники которых болели раком молочной железы, риск заболеть увеличивается в 2–3 раза по сравнению с женщинами, не имеющими такой наследственности. Риск увеличивается в 8 раз при наличии РМЖ у родной сестры. Различают «семейный» и «наследственный» рак молочной железы. Семейный рак представляет собой скопление больных опухолями молочной железы в пределах одной семьи, которое чаще бывает случайным благодаря влиянию общих внешних канцерогенных факторов, упомянутых выше, и проживанию в одинаковых условиях среды. В то же время, около 10% случаев РМЖ имеют истинно наследственную природу, что подтверждается тщательным изучением родословной.

В настоящее время во многих лабораториях мира идет поиск и изучение генетических биомаркеров, указывающих на большую предрасположенность к раку молочной железы определенных семей. Благодаря прогрессу молекулярной генетики был открыт ряд генов, вызывающих предрасположенность к раку молочной железы: BRCA1 и BRCA2 гены (от BReast CAncer — рак груди).

Рак молочной железы — гетерогенное по этиологии заболевание. Наряду со спорадическими случаями, которые преобладают в общей структуре, от 5 до 18% случаев РМЖ представляются генетически детерминированными. По данным молекулярно-биологических исследований, высокопенетрантные герминальные мутации таких генов, как p53, BRCA1 и BRCA2, CHEK2, ATM, PTEN, MSH и др., связаны с высоким риском развития РМЖ.

Поскольку 5–18% случаев рака молочной железы и рака яичников (РЯ) являются наследственными, их развитие связано с высокопенетрантными герминальными мутациями в генах, предрасполагающих к развитию рака (семейства генов BRCA1 и BRCA2).

По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC, 2003), мутации в обеих группах генов увеличивают риск развития рака молочной железы у женщин к 80 годам на 85–90%. При этом риск заболеть раком яичников составляет около 40%. Мужчины, несущие в своем геноме мутантные формы генов BRCA1 или BRCA2, также могут иметь повышенный риск развития РМЖ или простаты.

Было показано, что BRCA1-ассоциированный рак молочной железы, в отличие от спорадического, характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой развития эстроген- и прогестеронотрицательных опухолей, частотой развития медуллярного рака, выраженной лимфоидной инфильтрацией, выраженным лечебным патоморфозом, вплоть до полной регрессии. У пациенток с BRCA2-ассоциированным раком молочной железы отмечаются в основном тубуло-дольковый морфологический тип опухоли, преобладание II–III степени злокачественности, выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухоли, выраженный лечебный патоморфоз.

Интенсивные исследования в экспериментальной онкологии и молекулярной биологии в последние десятилетия значительно расширили познания о генетических факторах, предрасполагающих к развитию злокачественных новообразований.

С развитием генетической эпидемиологии, совершенствованием генетико-математического аппарата, цитогенетической техники и молекулярной биологии существенно расширились представления о генетических механизмах канцерогенеза и закономерностях наследования неоплазий у человека.

К генетически детерминированным формам относятся случаи, при которых в семье выявляются две и более родственницы I–II степени родства, пораженные РМЖ; ранний возраст заболевания (моложе 40–45 лет); первично-множественные заболевания у пациентки или ее родственников; двусторонний РМЖ; специфические опухолевые ассоциации (генетически детерминированные формы, сочетающие РМЖ со злокачественными новообразованиями других органов).

Ген BRCA1 был идентифицирован с помощью позиционного клонирования на длинном плече 17-й хромосомы (17q12–21). Он кодирует белок, состоящий из 1863 аминокислот. Ген BRCA2, картированный на 13-й хромосоме (13q12–13) в 1995 году, кодирует белок, который почти в 2 раза длиннее, чем белок, кодируемый геном BRCA1. BRCA1/2 — гены-супрессоры клеточной пролиферации, инактивация обоих аллелей которых приводит к неконтролируемому делению и, в итоге, возникновению злокачественной опухоли.

Генетическая нестабильность вследствие инактивации гена BRCA1 может приводить к двум результатам: гибели клетки или ее злокачественной трансформации. Дефицит BRCA1, возникающий из-за мутаций, увеличивает скорость мутаций всех генов, включая также р53. Мутации, которые приводят к  потере функции р53, будут позволять мутантным клеткам, содержащим поврежденную ДНК, выживать и размножаться, приводя к образованию опухоли.

Мутации генов BRCA1 встречаются в 1,5–2 раза чаще, чем BRCA2. Вероятность мутаций BRCA выше, если РМЖ выявляется в молодом возрасте, имеется двухстороннее поражение молочных желез или рак яичников был диагностирован у самой пациентки или ее ближайших родственников. Пациенты с синдромом Ашкенази и мужчины с диагнозом РМЖ, а также их родственники имеют высокую вероятность являться носителями дефектного гена BRCA1. Считается, что примерно 1 из 833 женщин и менее чем 5% больных РМЖ имеют мутацию гена BRCA1. 

Основные мутации BRCA1/2

Описано около 15 мутаций в генах BRCA1/2, которые обуславливают возникновение РМЖ или РЯ. 

BRCA1

Мутация 5382insC в гене BRCA1

Мутация является вставкой одного нуклеотида — цитозина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания, которая приводит к образованию стоп-кодона 1829, вызывая дефект (укорачивание) белка. Мутация 5382insC в гене BRCA1 составляет 80% спектра мутаций в гене BRCA1 и 60% от общего спектра мутаций в генах BRCA1/2.

 Мутация 185delAG в гене BRCA1

Мутация является делецией двух нуклеотидов — аденина и гуанина во втором экзоне гена BRCA1. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания, которая приводит к образованию стоп-кодона 39, вызывая дефект (укорачивание) белка.

 Мутация 4154delA в гене BRCA1

Мутация является делецией одного нуклеотида — аденина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 Мутация 2080delA в гене BRCA1

Мутация является делецией одного нуклеотида — аденина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 Мутация C61G в гене BRCA1

Мутация является заменой одного нуклеотида — цитозина на гуанин. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является миссенс-мутацией.

 Мутация 3819del5 в гене BRCA1

Мутация является делецией пяти нуклеотидов. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 Мутация 3747insA в гене BRCA1

Мутация является вставкой одного нуклеотида — аденина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 Мутация 3411delCT в гене BRCA1

Мутация является делецией двух нуклеотидов — цитозина и тимина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 

 BRCA2

Мутация 6174delT в гене BRCA2

Мутация является делецией одного нуклеотида — тимина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 Мутация 886delGT в гене BRCA2

Мутация является делецией двух нуклеотидов — гуанина и тимина. В соответствии с номенклатурой, этот вариант является мутацией сдвига рамки считывания.

 

Суммарно вышеперечисленные мутации составляют более 90% генетических отклонений в генах BRCA1/2, предопределяющих вероятное развитие процессов злокачественной трансформации. Таким образом, учитывая данные семейной истории, возможно с большой долей вероятности выявить пациентов с высоким генетически детерминированным риском развития заболевания. Такие пациенты должны быть занесены в группу риска и подвергнуты более тщательному и частому обследованию у соответствующего врача. Данные семейной истории и молекулярно-генетических исследований должны учитываться при обследованиях родственников пациента.

Положительные результаты теста означают, что пациент имеет нежелательную мутацию гена BRCA1 или BRCA2 и, следовательно, имеет повышенный риск развития некоторых видов опухолей (РМЖ и РЯ). Однако, положительный тест свидетельствует только о генетически детерминированном риске развития опухоли. Он не говорит о том, что у пациента имеется или обязательно разовьется рак молочной железы или рак яичников. Не у всех женщин, которые имеют такую наследуемую мутацию генов BRCA1 или BRCA2, возникнет это заболевание.

Положительные результаты теста могут иметь значение и для членов семьи пациента, в том числе и будущего поколения. В отличие от других медицинских тестов, генетические тесты могут давать информацию не только о человеке, который прошел этот тест, но также и информацию о его родственниках. Как мужчина, так и женщина, которые имеют описанные мутации, независимо от того, разовьется у них когда-либо опухоль или нет, могут передавать имеющуюся мутацию их сыновьям и дочерям. Однако вероятность такого наследования не 100% и не все дети обязательно будут иметь такую наследственную мутацию.

Как интерпретировать отрицательный результат теста на мутацию BRCA1 или BRCA2, зависит от того, имеется ли такая мутация еще у кого-либо из родственников пациента. Если кто-то в семье имеет такую мутацию, то такое тестирование остальных родственников может дать достаточную информацию о риске развития рака молочной железы. Если пациент и его родственники не имеют каких-либо мутаций гена BRCA1 или BRCA2, то можно с достаточной уверенностью говорить об отсутствии у них и у пациента генетически детерминированного риска развития рака молочной железы. Результаты такого теста называются истинно отрицательными (true negative). Однако истинно отрицательный результат тестирования не означает, что у пациента никогда не разовьется рак молочной железы. Это означает, что риск развития у него рака молочной железы такой же, как в среднем среди популяции.

В случае если кто-либо из родственников пациента имеет или имел рак молочной железы, но при этом не тестировался на носительство мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, отрицательные результаты теста являются неинформативными. При этом невозможно сказать, имеет ли пациент такую мутацию, которая встречается реже и не определяется используемыми методами, это так называемый ложноотрицательный результат (false negative) или действительно истинно отрицательные результаты тестирования.

Кроме того, возможно, что пациент или его родственники имеют мутацию в других генах, которые также могут повышать риск развития рака молочной железы, и которые не определяются используемым тестом выявления мутаций генов семейств BRCA1 и BRCA2. 

В случае обнаружения генных полиморфизмов семейств BRCA1 и BRCA2, необходима особая тактика наблюдения пациентов. Женщины с такими мутациями требуют более частого и тщательного обследования у специалиста и дополнительных методов обследования — маммографии, магнитно-резонансной томографии и других.

Для своевременной диагностики возможного развития рака яичников желательно регулярно проводить трансвагинальное ультразвуковое исследование и анализ крови на содержание опухолевых маркеров СА-125 и НЕ-4.

Рекомендации по профилактике РМЖ у носителей BRCA-мутаций, разработанные в Национальном институте рака (США):

  • Самообследование молочных желез — с 18–20 лет (ежемесячно).
  • Клиническое обследование — молочных желез и яичников с 25–35 лет (1–2 раза в год).
  • Маммография — с 25–35 лет (ежегодно).
  • УЗИ — с 25–35 лет (1–2 раза в год).
  • ЯМР-томография — с 25–35 лет (ежегодно).
  • Мониторинг СА125, НЕ4, ROMA — с 25–35 лет по показаниям.
  • Профилактическая мастэктомия (с реконструкцией) — по показаниям
  • Профилактическая овариэктомия (в постменопаузе) — по показаниям.

Обнаружение мутации позволяет предпринять целый ряд профилактических мероприятий, направленных на предотвращение заболевания. Из них главным является постоянное диспансерное наблюдение врача-онколога. Это наблюдение позволит диагностировать опухоль на ранних стадиях ее развития, когда сам пациент в силу бессимптомного течения заболевания не знает о его начале. Раннее выявление и удаление опухоли предотвращает образование метастазов, делает операцию менее травматичной для больного, позволяет начать эффективное лечение самыми современными препаратами. По данным статистики, почти 90% пациентов со своевременно выявленными опухолями молочной железы избегают тяжелых последствий и ведут полноценную жизнь.

В случае обнаружения мутаций рекомендуется дополнительно обследовать родственников пациента с целью выявления носителей мутаций и предотвращения у них развития заболевания.

Выявление мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у мужчин также свидетельствует о предрасположенности к некоторым злокачественным новообразованиям, поэтому мужчины с мутациями в этих генах также нуждаются в консультации и наблюдении у врача-онколога.

Семейная форма рака молочной железы (гены BRCA1, BRCA2) может быть выявлена с помощью молекулярно-генетического анализа «ПЦР. Онкогенетика. BRCA».

 Показания к назначению анализа

  • Наличие у родственниц I и II степени родства рака яичников, молочной железы, рака молочной железы и яичников.
  • Наличие у пациентки рака молочной железы или яичников.
  • Пациентам с впервые выявленными раком молочной железы и раком яичников в возрасте до 35 лет.
  • Родственникам пациентов с выявленными раком молочной железы или раком яичников и установленными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.

Поскольку рак молочной железы является мультифакториальным заболеванием, для профилактики и раннего выявления наряду с генетически детерминированным риском необходимо учитывать дополнительные факторы риска:

  • курение;
  • частое употребление алкоголя;
  • позднее наступление менопаузы;
  • бесплодие, поздние роды;
  • пролиферативные заболевания молочной железы;
  • ионизирующее облучение;
  • наличие первичного рака яичников, эндометрия или толстого кишечника;
  • дефекты генов фолатного цикла (выявление мутации MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктазы).

 Объективное информированное отношение к диагностике РМЖ путем формирования группы риска, куда будут включены пациентки с выявленными генетическими полиморфизмами семейств BRCA1 и BRCA2, поможет качественному скринингу и своевременному раннему выявлению рака молочной железы, а также рака яичников.

 Обзорная статья подготовлена медицинским отделом лаборатории «Синэво».