ГЕРПЕСВІРУСНІ ІНФЕКЦІЇ

Особливості перебігу, діагностика, лікування

У своїй практичній діяльності лікарі багатьох спеціальностей зустрічаються із захворюваннями, які викликані вірусами родини Herpesviridae. Герпесвіруси (ГВ) широко поширені у людській популяції, вони характеризуються пантропізмом та здатні вражати практично всі органи та системи організму людини, викликаючи латентну, гостру та хронічну форми інфекції

Захворювання, обумовлені герпесвірусами, називаються герпесвірусними інфекціями (ГВІ). Вони характеризуються ураженням шкіри, слизових оболонок, нервової системи, очей, внутрішніх органів, сечостатевої системи.

Після проникнення віруси герпесу зберігаються (персистують) в організмі людини пожиттєво у вигляді латентної інфекції та можуть під впливом ослаблюючих факторів (грип, інші віруси, лікування імунодепресантами, СНІД та ін.) реактивуватися, викликаючи клінічно виражені форми із формуванням вторинної імунної дисфункції та вторинної імунної недостатності (ВІД).

ГВІ є одними з найрозповсюдженіших у світі. У розвинених країнах Європи на них хворіє третина населення. За даними ВООЗ, вони займають друге місце після грипу та ГРВІ у структурі захворюваності та смертності при вірусних інфекціях.

Сприйнятливість людини до ГВ висока. Близько 90% всього населення планети інфіковано одним або декількома серотипами родини ГВ. Від 12 до 25% із них мають рецидивуючі форми захворювань, у 30% інфекція виявляється у субклінічній та латентній формах.

Аналіз В. А. Ісаковим щорічної захворюваності ГВІ у Російській Федерації показав, що у 15% дорослого населення має місце герпетичне ураження шкіри та слизових оболонок, генітальний герпес (ГГ) зустрічається у 6–10% дорослого населення, у 60–65% ГВ є причиною патології рогівки ока (90% – ВПГ, 10% – ЦМВ), захворювання нервової системи обумовлені ГВ у 1–1,5%, при цьому в 14–30% випадків тривало зберігаються залишкові явища, летальність при ураженні нервової системи складає від 5 до 70% у залежності від клінічної форми. В Україні відсутня обов’язкова реєстрація захворюваності всіма ГВІ і тому істинна кількість хворих невідома.

Для родини герпесвірусів характерний пантропізм до органів та тканин, пожиттєва персистенція в організмі людини і здатність викликати різноманітні маніфестні форми захворювання. На сьогодні виділено та класифіковано понад 100 представників цієї родини, які викликають захворювання у людини, диких і домашніх тварин, земноводних та плазунів. Із них 8 антигенних серотипів вірусів герпесу виділені від людини: вірус простого герпесу 1-го та 2-го типів (ВПГ-1, ВПГ-2), вірус вітряної віспи – оперізуючого герпесу, або вірус герпесу людини 3-го типу (ВГЛ-3), вірус Епштейна–Барр або вірус герпесу людини 4-го типу (ВГЛ-4), цитомегаловірус, або вірус людини 5-го типу (ВГЛ-5), вірус герпесу людини 6-го типу (ВГЛ-6), вірус герпесу людини 7-го типу (ВГЛ-7), вірус герпесу людини 8-го типу (ВГЛ-8), асоційований із саркомою Капоші (табл. 1).

Усі герпесвіруси є ДНК-вмісткими, схожі за морфологією, способом репродукції в інфікованих клітинах, розміром вібріона, а також здатністю індукувати латентну, гостру та хронічну інфекції у людини.

Відповідно до рішення Комітету експертів з таксономії, прийнята та розроблена сучасна класифікація герпесвірусів, де родину герпесвірусів розділяють на три підродини – a, b, g (табл. 1).

 Альфа(a)-герпесвіруси (Alphaherpesvirinae) характеризуються коротким циклом репродукції з цитопатичним ефектом в клітинах інфікованих культур, патогенні для більшості господарів. У більшості випадків вони персистують у центральній нервовій системі (ЦНС) – у сенсорних гангліях, підтримуючи латентну інфекцію, яка нерідко проявляється, як захворювання, яке періодично загострюється. До підродини Alphaherpesvirinae належить рід Simplexvirus (HSV), до якого включені патогенні для людини віруси HSV-1 (вірус простого герпесу 1-го типу) та HSV-2 (вірус простого герпесу 2-го типу), а також рід Varicellovirus і вірус герпесу 3-го типу – вірус вітряної віспи – оперізуючого герпесу (varicella-zoster herpes), який до нього відноситься. Таким чином, типовими представниками підродини альфа-герпесвірусів є ВПГ-1, ВПГ-2, ВВВ-ОГ (табл. 1).

Бета(b)-герпесвіруси (Betaherpesvirinae) відрізняються чітко вираженою патогенністю для більш вузького кола господарів, менш вираженою цитопатичністю клітин, тривалим циклом реплікації, викликають виникнення маніфестної і латентної інфекції у слинних залозах, нирках та інших органах, можуть бути причиною генералізованого ураження у новонароджених дітей і дорослих при імунодефіцитних станах. До підродини Betaherpesvirinae відносяться патогенний для людини рід Cytomegalovirus, а також рід Roseolovirus, в який включені ВГЛ-6А, ВГЛ-6В, ВГЛ-7 (табл. 1). Їх асоціюють із раптовою екзантемою у дітей та дорослих і синдромом хронічної втоми (СХВ) (табл. 2).

Гамма(g)-герпесвіруси (Gammaherpesvirinae) характеризуються тропізмом до В- та Т-лімфоцитів, але репродукуються в основному у В-клітинах, у яких вони здатні тривало персистувати. Ці віруси нерідко є причинами тяжких смертельних лімфом, лейкемій, розвитку яких сприяють додаткові фактори – екзогенні, генетичні та інші (табл. 2). Патогенні для людини віруси віднесені до роду Lymhocryptovirus. Це вірус Епштейна–Барр (ЕBV, type 4) – збудник інфекційного мононуклеозу (ІМ), а також ВГЛ-8, який асоційований із саркомою Капоші і відноситься до роду Rhadinovirus (табл. 2).

За останніми даними, вірус ВПГ-2, поряд із вірусами папіломи людини, ЦМВ, хламідіями та мікоплазмами, відіграє значну роль у розвитку неопластичних процесів у людини, а саме раку шийки матки, раку передміхурової залози (табл. 2). Він виступає у якості кофактору канцерогенезу, ініціюючи розвиток дисплазії та підтримуючи її у стані стабілізації. ГВ індукують процеси атеросклерозу, де ВПГ виступає в асоціації із ЦМВ. Збільшилась частота виявлення ГВ серед причин урологічної патології у дітей. Так, причиною урологічної патології, за даними різних авторів, у 40% випадків є ЕБВ, рідше ВПГ-2 та ЦМВ. Показаний несприятливий, інколи фатальний вплив ГВ на перебіг вагітності і пологів, патологію плода і новонароджених.

При вагітності у зв’язку із пригніченням клітинного імунітету можливе виникнення дисемінації вірусу із ураженням посліду та інфікуванням плода як висхідним, так і гематогенним шляхом. Встановлено, що ГВ можуть активувати геном вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), який знаходиться стадії провірусу, та є кофактором прогресування ВІЛ-інфекції та СНІДу. Тому ГВІ є однією зі СНІД-індикаторних інфекцій.

ГВ вражають еритроцити, тромбоцити, лейкоцити та макрофаги, здатні тривало персистувати в організмі, формуючи нестерильний імунітет. При ГВІ, як при інших хронічних захворюваннях із персистенцією вірусу, виникає імунний дисбаланс із порушенням різних ланок імунної системи і її нездатністю елімінувати віруси із організму. Віруснейтралізуючі антитіла, які зберігаються впродовж всього життя, навіть у високих титрах не попереджують виникнення рецидивів захворювання.

Співіснування вірусу та імунокомпетентного господаря потребує встановлення балансу між швидкістю реплікації вірусу та його елімінацією із організму за допомогою імунної системи, що забезпечує виживання обох видів.

В арсеналі імунної системи знаходиться велика кількість різноманітних стратегічних підходів до розпізнавання та елімінації вірусів, у відповідь на які у вірусів відбулося вироблення різноманітних способів уникнення виявлення імунною системою.

В процесі тривалої еволюції і у зв’язку із вимушеним співіснуванням вірусів в організмі людини ГВ виробили різноманітні молекулярні механізми для захисту від розпізнавання та елімінацією імунною системою. Так, віруси кодують гомологи цитокінів, хемокінів та їх рецепторів–молекул, які відіграють важливу роль в контролі імунної відповіді. Деякі дослідники вважають, що за рахунок виявлення у людини гомологів вірусних білків можна буде зрозуміти, які гени людини відіграють особливу роль в імунітеті.

Механізми ухиляння вірусів від імунної атаки в цілому можуть бути розділені на три групи:

1) ухиляння від розпізнавання компонентами гуморального імунітету, наприклад, за рахунок зміни імунодомінантних епітопів;

2) перешкоджання клітинному імунітету, наприклад за рахунок пригнічення презентації вірусних пептидів, а також пригнічення активності НК-клітин (натуральних кілерів);

3) пригнічення реалізації ефекторних функцій, наприклад, експресії цитокінів, а також апоптозу інфікованих клітин.

Захворювання, яке викликається герпесвірусами 1-го та 2-го типів (ВПГ-1 (HSV-1), ВПГ-2 (HSV-2)), носить назву герпетична інфекція (ГІ) та характеризується появою пухирцевих висипань на шкірі та слизових оболонках, а також можливістю генералізації процесу, ураженням ЦНС та внутрішньоутробним ураженням плода (рис. 1).

Інфікованість населення земної кулі HSV-1 складає 90–97%, HSV-2 – біля 40%. Інфікування проходить у перші 5 років життя дитини. Найбільша сприйнятливість до ГІ відмічається у дітей віком від 5 місяців до 3 років. HSV-1 передається повітряно-крапельним і контактним шляхом і уражує шкіру, слизові оболонки, ЦНС. HSV-2, який спричиняє генітальний герпес, передається статевим, вертикальним шляхом під час пологів (контакт з родовими шляхами матері), трансплацентарно або висхідним шляхом через цервікальний канал в порожнину матки, можливий також трансфузійний або парентеральний шлях передачі.

Незалежно від шляху потрапляння HSV до організму, первинне розмноження вірусу відбувається у місці вхідних воріт. Вірус розмножується у клітинах екто- та ендодермального походження, зумовлює руйнування епітеліальних клітин. Найбільш характерною є поява пухирців внаслідок так званої балонної дегенерації епітелію. Відбувається дегенерація клітинного ядра, ураження цитоплазматичної мембрани з формуванням багатоядерних гігантських клітин. Висловлюється також гіпотеза, що вірус проникає в дендрити нейронів, що іннервують шкіру, після незначної реплікації у місці інокуляції. Потім вірус потрапляє в сенсорні ганглії, де й відбувається його основна реплікація. Видимі ураження розвиваються, коли вірус повертається до місця інокуляції по сенсорному нерву з наступною реплікацією в шкірі і руйнуванням епітеліальних клітин.

Коли організм господаря не може обмежити реплікацію вірусу, відбувається поширення інфекції нейрогенним, гематогенним та лімфогенним шляхом. Дисемінована інфекція найбільш часто виникає у новонароджених та осіб з порушеннями імунної системи. При генералізованих формах ГІ у внутрішніх органах утворюються вогнища коагуляційного некрозу (рис. 1). HSV проникають у реґіонарні нервові ганглії, де зберігаються протягом тривалого часу, можливо, довічно. HSV-1 частіше персистує в тригемінальних гангліях, HSV-2 – у вузлах крижового нерва.

У латентний період HSV-геном перебуває в неактивному стані. Вірусоносійство (латентна форма) – специфічна особливість ГІ. Активація вірусів пов’язана з недостатньою активністю макрофагів, Т-лімфоцитів-хелперів, цитотоксичних лімфоцитів, а також зменшенням вироблення медіаторів імунітету, в тому числі інтерферонів, інтерлейкінів. Зниження напруженості імунітету, яке може бути спровоковане різними факторами (стресом, гормональними порушеннями, інтеркурентними інфекціями, впливом ультрафіолетового опромінювання, проведенням імуносупресивної терапії), призводить до реактивації вірусів та виникнення рецидиву хвороби. Тяжкий перебіг ГІ часто спостерігається у дітей з дефіцитом клітинної ланки імунітету. ГІ відноситься до індикаторних хвороб СНІДу (внаслідок імунодефіцитного стану).

Герпетичний енцефаліт, спричинений HSV-1, виникає як при первинному інфікуванні (30%), так і при реактивації латентної інфекції (70%). Шляхи проникнення вірусів у мозок: гематогенний та невральний (ретроаксональний). Поширення вірусів у нервовій системі пов’язане з його проникненням у спинномозкову рідину. Первинна реплікація вірусів відбувається у мезенхімальних клітинах мозкових оболонок з подальшим ураженням нейронів і глії. HSV-1 уражає нейрони, астроцити, олігодендроглію, епітелій судин. Патологічні зміни призводять до некрозу клітин і запальної інфільтрації. Ці зміни переважно відбуваються в скроневих звивинах, медіально-базальних відділах лобної та тім’яних часток головного мозку. Таким чином, герпетичний енцефаліт – це некротичний енцефаліт (рис. 1).

При енцефаліті, що спричинений HSV-2, зараження дитини відбувається частіше під час її проходження через пологові шляхи матері або трансплацентарним шляхом. Після проникнення вірусів у шкіру та слизові оболонки вони швидко потрапляють у кров та через гематоенцефалічний бар’єр у мозок. У головному мозку розвивається некротичний і запальний процес. Некрози локалізуються у сірій і білій речовині, часто мають дифузний характер і поширюються в глибокі шари мозку (рис. 1).

Класифікація герпетичної інфекції (Лебедев В. В. та ін., 2000)

За механізмом зараження:

1. Набута:

• первинна;
• вторинна (рецидивуюча).

2. Вроджена (внутрішньоутробна інфекція).

За формою перебігу інфекційного процесу:

1. Латентна – безсимптомне
   вірусоносійство.
2. Локалізована.
3. Поширена.
4. Генералізована (вісцеральна,
   дисемінована).

За локалізацією ураження:

1. Шкіра: простий герпес, герпетиформна екзема, виразково-некротичний герпес, зостероформний герпес.
2. Слизові оболонки порожнини рота та рото глотки: стоматит, гінгівіт, фарингіт, тонзиліт.
3. Верхні дихальні шляхи: гостре респіраторне захворювання.
4. Очі: кератит, кератокон’юнктивіт, ірит, іридоцикліт.
5. Урогенітальні органи: уретрит, цистит, вульвовагініт, цервіцит.
6. Нервова система: менінгіт, енцефаліт, менінгоенцефаліт.
7. Внутрішні органи: езофагіт, пневмонія, гепатит, гломерулонефрит.

За тяжкістю перебігу захворювання:

1. Легка.
2. Середньотяжка.
3. Тяжка.

До первинних форм ГІ відносяться: ГІ новонароджених, енцефаліт, гінгівостоматит, герпетиформна екзема Капоші, первинний герпес шкіри, ока, герпетичний панарицій, кератит.

До вторинних (рецидивуючих форм) ГІ належать герпес шкіри та слизових оболонок, офтальмогерпес, герпес статевих органів.

Первинна ГІ виникає внаслідок першого контакту людини з HSV-1. Як правило, це відбувається у ранньому дитячому віці (до 5 років). У дорослих у віці 16–25 років первинна ГІ може бути обумовлена HSV-2. У 80–90% первинно інфікованих дітей перебіг захворювання латентний і тільки в 10–20% випадків спостерігаються його клінічні прояви.

Після інкубаційного періоду (2–14 днів) з’являється загальноінфек    ційний синдром з гарячкою та іншими симптомами інтоксикації. Найбільш частими проявами первинної ГІ, викликаної HSV-1, є гінгівостоматит з катаральними явищами у верхніх дихальних шляхах (рис. 4). Іншими проявами так званого орофаціального герпесу можуть бути ураження шкіри, кон’юнктиви та рогівки. HSV-2 частіше викликає генітальний герпес та герпес у новонароджених.

Вторинна (рецидивуюча) ГІ зустрічається у будь-якому віці і зумовлена реактивацією HSV. Рецидиви ГІ спостерігаються приблизно у третини хворих після перенесеної первинної інфекції, частота рецидивів може бути різною. Найбільш частими формами рецидивуючої ГІ є лабіальна та назальна. Рідше виникають рецидиви герпетичного панарицію. Рецидивуючий перебіг захворювання спостерігається у 30–40% хворих на офтальмогерпес та у 50–75% хворих на генітальний герпес.

Крім локалізованих форм ГІ, виділяють генералізовані форми: вісцеральні (гепатит, пневмонія, нефрит) та ураження ЦНС (енцефаліт, менінгіт, мієліт, полірадикулоневрит).

Ураження шкіри частіше спостерігається навколо рота (herpes labialis), носа (herpes nasalis) та вушних раковин (herpes oticum) (рис. 2).

Спочатку в цих місцях виникає помірне свербіння шкіри, печіння та біль. Через 1–2 дні з’являються дрібні з прозорим вмістом пухирці (везикули) на гіперемійованій основі, які розташовані групами. На 3–4-й день пухирці підсихають, на їхньому місці утворюються кірочки, які на 5–7-й день відпадають. Рубців звичайно не утворюється, але помітна незначна пігментація шкіри. Іноді пухирці зливаються, а потім лущаться з утворенням поверхневої ерозії, яка поступово загоюється без змін на шкірі. Можливий повторний висип на тому ж самому місці. В такому випадку термін загоювання подовжується до 2–4 тижнів.

У дітей з дерматозами (екземою, нейродермітом тощо), з наявністю ерозивних уражень шкіри HSV може спричинити розвиток герпетичної екземи (вакциноформний пустульоз, герпетиформна екзема Капоші, варіоліформний пустульоз) (рис. 3). Частіше ця форма спостерігається у  ітей раннього віку. Характерний гострий початок з підвищенням температури до 39–40^ОС та швидко прогресуючими симптомами токсикозу: млявість, блювання, судоми, короткочасна втрата свідомості. Рясний везикульозний висип з’являється вже у перший день хвороби на місцях, які уражені екземою, нейродермітом тощо. Спочатку пухирці заповнені прозорою рідиною, але через 2–3 дні їхній вміст стає каламутним, з’вляється пупкоподібне вдавлення в центрі. Далі пухирці можуть зливатися, лущитися, вкриватися суцільною кіркою. Після відпадіння корок залишається рожева пляма або рубцеві зміни. Відмічається регіонарний лімфаденіт. Перебіг хвороби тривалий, висип зникає через 2–3 тижні, але можливі повторні висипання. Ймовірне нашарування вторинної бактеріальної інфекції, що робить перебіг захворювання більш тяжким. В ослаблених дітей герпетична екзема характеризується особливо тяжким перебігом. В патологічний процес, крім шкіри, залучається також нервова система та вісцеральні органи, у зв’язку з чим може наступити летальний наслідок.

Ураження шкіри при ГІ в деяких випадках може носити зостероформний, геморагічний, геморагічно-некротичний або виразково-некротичний характер (рис. 2).

Зостероформний герпес характеризується розташуванням висипу вздовж стовбурів нервів, частіше у ділянці обличчя, сідниць та нижніх кінцівок. Від Herpes zoster ця форма звичайного герпесу відрізняється відсутністю вираженого больового синдрому вздовж нервів (рис. 1).

При геморагічній формі пухирці мають кров’янистий вміст. Геморагічно-некротична форма характеризується появою некрозів на місці висипу.

Виразково-некротична форма, як правило, розвивається на фоні тяжкого імунодефіциту будь-якого генезу. У хворих на фоні типового висипу з’являються виразки, які досягають 2–5 см у діаметрі. Пізніше вони зливаються між собою у великі виразкові поверхні з нерівними краями. Такі ураження зберігаються протягом декількох місяців, їх зворотний розвиток відбувається повільно. Якщо виразково-некротичні прояви ГІ зберігаються більше трьох місяців, то їх відносять до СНІД-індикаторних захворювань.

Еритематозна, папульозна та набрякова є атиповими формами ГІ. При них везикули не утворюються, а з’являються гіперемія, дрібні папули, виникає набряк тканин. Часті рецидиви такої форми в одному й тому ж місці можуть бути причиною елефантіазу (елефантіазоподібний герпес).

Виділяють також абортивну форму ГІ, яка також відноситься до атипових форм. При цьому вхідними воротами часто є шкіра пальців рук та долоней. Типові везикули відсутні. Захворювання супроводжується свербінням шкіри, її набряком та гіперемією. В такому випадку іноді встановлюють діагноз «панарицій».

Ураження слизових оболонок ротової порожнини – найбільш часта форма первинного герпесу у дітей, що виникає у віці 6 міс. – 3 роки. Захворювання починається гостро з підвищення температури тіла до 39–40^ОС. Діти відмовляються від їжі, дуже неспокійні. На слизовій оболонці губ, щік, язика, ясен на фоні гіперемії та набряку з’являються дрібні пухирці, які швидко лускають, утворюючи ерозії – афти (рис. 4).

Відмічається підвищене слиновиділення. Збільшуються та стають болючими при пальпації регіонарні підщелепні лімфатичні вузли. У 40% хворих в подальшому розвивається хронічний рецидивуючий герпетичний стоматит.

При ураженні HSV слизових оболонок верхніх дихальних шляхів виникає гостре респіраторне захворювання (ГРЗ), яке клінічно не відрізняється від такого іншої етіології. Така форма ГІ складає 5–7% всіх ГРЗ.

Продовження – у наступному
номері.

Повний перелік літератури
знаходиться у редакції.