ІЄРАРХІЯ СТАТІ

Порушення статевого диференціювання (частина 1)

Порушення статевого диференціювання – результат порушення у комплексному процесі, що зароджується у генетичній інформації та розповсюджується на всі рівні статевої організації.

МКХ-10: Е25.0, Е25.8, Е29.1,Е34.5, Q56, Q99

Статеве диференціювання може порушитися на будь-якому етапі. Це порушення викликається абераціями статевих хромосом, мутаціями генів, які приймають участь у становленні гонадної або фенотипічної статі, а також негенетичними причинами (наприклад, прийомом вірилізуючих ліків під час вагітності).

Інтерсексуалізм об’єднує групу вроджених, різних за етіологією та патогенезом захворювань репродуктивної системи, при яких спостерігається невідповідність одного або деяких компонентів, які визначають стать пацієнта. Інтерсексуалізм може бути діагностований у будь-якому віці, але найчастіше – при народженні дитини або у період статевого дозрівання.

Виділяють дві клінічні форми інтерсексуалізму – з неправильною будовою зовнішніх статевих органів і без аномалії.

Найбільш повна класифікація атипового статевого розвитку представлена у модифікованому варіанті Grumbach  M. M. et al. Disorders of sexual differentiation. In: Larsen P.R. et al. [editors]: Williams Textbook of Endokrinology, 10^th ed. Saunders, 2002.

І.       Розлад гонадного диференціювання

• Дисгенезія сім'яних канальців (синдром Кляйнфельтера).
• Синдром дисгенезії гонад та його варіанти (синдром Тернера).
• Повна та неповна форми ХХ та ХY дисгенезії гонад.
• Індивіди з тестикулярною та оваріальною тканиною (справжній гермафродитизм).

ІІ.      46, ХХ, ПСР  (жіночий псевдогермафродитизм)

• Вірильна форма ВДКН.
• Недостатність Р450 оксидоредуктази.
• Недостатність Р450 ароматази.
• Вплив андрогенів та синтетичних прогестинів, що надходять з материнського кровотоку.
• Асоційований з порушенням розвитку кишківника та сечостатевого тракту (не-андроген-індукований) жіночий псевдогермафродитизм.
• Мутації глюкокортикоїдних рецепторів.
• Інші тератогенні фактори.

ІІІ.     46, ХY, ПСР (чоловічий псевдогермафродитизм)

1. Тестикулярна нечутливість до ХГЛ та ЛГ (агенезія або гіпоплазія клітин Лейдинга).
2. Вроджені порушення синтезу тестостерону.

2.1 Ферментні дефекти, що пошкоджують синтез кортикостероїдів та тестостерону (варіанти ВДКН).

2.1.1  Недостатність StAR (вроджена ліпоїдна наднирникова гіперплазія):

• Недостатність бокового відщеплення (Р450scc).

2.1.2  Недостатність 3-β гідроксистероїд дегідрогенази.

2.1.3  Недостатність Р450с17(17a-гідроксилази).

2.1.4  Недостатність Р450 оксидредуктази.

2.1.5  Недостатність 7-дегідрохолестерол редуктази (синдром Сміта–Лемлі–Опиця).

2.2. Ферментні дефекти, що пошкоджують синтез тестостерону в яєчках.

2.2.1  Недостатність Р450с17(17,20-ліази).

2.2.2  Недостатність 17b-гідроксистероїд дегідрогенази-3.

3. Дефект андроген-залежних тканин-мішеней.

3.1 Резистентність органів-мішеней до  андрогенів (порушення андрогенних рецепторів та пострецепторні дефекти).    

3.1.1  Синдром повної андрогенної нечутливості та його варіанти (тестикулярна фемінізація).

3.1.2  Cиндром часткової нечутливості до андрогенів (синдром Рейфенштейна).

3.1.3  Андрогенна резистентність у неплідних чоловіків.

3.1.4  Андрогенна нечутливість у фертильних чоловіків.

3.2 Дефект метаболізму тестостерону 46, ХY, ПСР.

• Недостатність 5a-редуктази-2 (псевдовагінальна перинеоскротальна гіпоспадія)

4. Дисгенетичні 46, ХY, ПСР.

4.1 XY-дисгенезія гонад (неповна форма).

4.2 X0/XY-мозаїцизм, мутація SRY структурно аномальної хромосоми, Xp+, 9p-,10q-.

4.3 Синдром Дениса-Драша, Фрейзера (мутація WT-1).

4.4 Синдром WARG (делеція WT-1).

4.5 Кампомелічна дисплазія (мутація SOX9).

4.6 Мутація SF1.

4.7 Дуплікація WNT-4.

4.8 Мутація DHH.

4.9 Синдром ATRX (мутація XH2).

4.10 Мутація ARX.

4.11 Синдром тестикулярної регресії.

5. Дефект синтезу, секреції або відповіді на АМГ.

• Наявність жіночих внутрішніх протоків у нормальних в інших відношеннях чоловіків – синдром персистенції мюллерових протоків.

6. Вплив хімічних речовин навколишнього середовища.

ІV.     Форми розладу статевого розвитку, що не класифікуються.

1. У чоловіків.

1.1 Гіпоспадія.

1.2 Подвійна будова зовнішніх геніталій у чоловіка 46, XY з множинними вродженими аномаліями.

2. У жінок.

    Відсутність або аномалія розвитку піхви, матки, та маткових труб (синдром Рокитанського–Кюстнера) (мутація WT-4 у однієї пацієнтки).

Більш зручною для використання є така класифікація:

1. Несправжній чоловічий
   гермафродитизм.

• Дисгенезія яєчок.
• Чиста дисгенезія яєчок.
• Змішана дисгенезія яєчок.
• Синдром рудиментарних яєчок.
• Вроджені дефекти біосинтезу тестостерону.
• Дефіцит десмолази.
• Дефіцит 3b-ОН-дегідрогенази.
• Дефіцит 17,20-ліази.
• Дефіцит 17b-ОН-дегідрогенази.
• Дефіцит 5a-редуктази.

2. Несправжній жіночий гермафродитизм.

• Вроджена дисфункція кори наднирників.
• Ненаднирникові форми.

3. Справжній гермафродитизм
4. Порушення статевого диференціювання без гермафродитизму

• Дисгенезія гонад (синдром Шерешевськ ого–Тернера, чиста дисгенезія гонад з каріотипами 46ХХ і 46ХУ).
• Дисгенезія сім’яних канальців (Синдром Клайнфельтера).
• Синдром нечутливості до андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації, повна форма).

Ми не ставимо на меті розглядати кожну з цих патологій окремо (це привілеї фундаментальних видань), а будемо виходити з клінічних ознак.

При цьому для глибокого розуміння цієї патології рекомендуємо періодично переглядати частину 1 цієї статті (ЗТД №3 (48).

Причини порушення генетичної статі

1. Зміна числа і структури статевих хромосом. Наприклад, класичні варіанти синдрому Клайнфельтера (каріотип 47,ХХY) і синдрому Шерешевського–Тернера (СШТ) (каріотип 45,X), обумовлені нерозходженням статевих хромосом в мейозі при гаметогенезі.

   Синдром СШТ може бути обумовлений делецією однієї з X-хромосом (наприклад, 46,X [del.Xp]).

2. Мозаїцизм за статевими хромосомами (XX/XY). Такий мозаїцизм знаходять у третини хворих із справжнім гермафродитизмом.
3. Крапельні мутації гена на статевих хромосомах. Наприклад, мутації гена SRY на Y-хромосомі.

Клініка основних форм гермафродитизму

1. Несправжній чоловічий гермафродитизм

Змішана дисгенезія яєчок – найпоширеніша форма несправжнього чоловічого гермафродитизму. Характерною ознакою змішаної дисгенезії яєчок є наявність мозаїчного каріотипу 45,ХО/46,XY, складніші варіанти мозаїцизму (XY/XXY, XY/XYY, XO/XOXY, XO/X/XYY, XO/XX/XY) виявляються рідше.

Найважливішою діагностичною ознакою змішаної дисгенезії яєчок є наявність у хворого лише одного яєчка, з другого боку знаходять стрек, або ж його не знаходять. Гістологічно у рудиментарній гонаді діагностують фіброз, іноді знаходять клітини Лейдіга та окремі сім’яні канальці.

Статева залоза має ознаки пошкодження вродженого характеру. У всіх хворих спостерігається порушення сперматогенної функції та ознаки дисгенезії гонади. Однак потрібно відзначити, що у більшості хворих з такою патологією гонади при пальпації (розміри і консистенція) справляють враження більш збережених, аніж при інших варіантах несправжнього чоловічого гермафродитизму.

Внутрішні геніталії хворих зі змішаною дисгенезією яєчок розвинені за жіночим типом. Зовнішні геніталії мають бісексуальну будову з варіантами від ближчих до жіночих до ближчих до чоловічих. Уретра відкривається в урогенітальному синусі, калитка розщеплена.

За клінічним перебігом виділяють три форми дисгенезії гонад:

• Тернероїдний тип з низькорослістю і соматичними ознаками СШТ. Як правило, дисгенетичний тестикул – з одного боку і відсутня гонада – з іншого (недиференційований тяж, стрек).
• Євнухоїдний тип – недостатня активність тестикулів, як в ембріогенезі, так і в пубертатному періоді. У цих хворих будова зовнішніхгеніталій ближча до жіночої, ознаки вірилізації у пубертатному віці відсутні, тілобудова має євнухоїдні риси, статеве оволосіння зберігає жіночий тип.
• Андроїдний тип – посилення андрогенної активності у пубертатному віці, будова зовнішніх геніталій, оволосіння і архітектоніка тіла близькі до чоловічих.

При євнухоїдному типі дисгенезії тестикулів у більшості хворих при народженні визначають жіночу громадянську стать. Хворим з тернероїдною формою змішаної дисгенезії яєчок, незважаючи на перспективу вираженої андрогенізації у періоді пубертації, присвоюється жіноча громадянська стать, тому що хворі, як правило, низькорослі. При андроїдному типі дисгенезії тестикулів у більшості випадків присвоюється чоловіча громадянська стать.

Принципово важливою ознакою змішаної дисгенезії тестикулів є особливість перебігу пубертату. При цій патології під час пубертатного періоду розвивається виражена андрогенізація фенотипу при фемінній будові зовнішніх геніталій при народженні й обов’язковою наявністю внутрішніх геніталій жіночого типу. Майже у всіх хворих у нормальні строки або з невеликою затримкою з’являються вторинні статеві ознаки чоловічого типу: статеве оволосіння, чоловіча архітектоніка скелету, низький голос, збільшується у розмірах фалос.

Таким чином, для змішаної дисгенезії яєчок характерними є такі ознаки: наявність мозаїчного каріотипу з клоном ХО, наявність лише одного функціонуючого яєчка, змішана будова зовнішніх геніталій, розвиток внутрішніх геніталій за жіночим типом, розвиток вторинних статевих ознак у пубертатному періоді за чоловічим типом.

Гонадектомія є обов’язковою, незалежно від обраної статі, через високий ризик малігнізації дисгенетичних гонад. В пубертатному періоді призначається терапія статевими гормонами.

Дефіцит 5-a-редуктази

У андрогенозалежних тканинах активною формою тестостерону (Т) є дигідротестостерон (ДГТ). При дефіциті 5-a-редуктази порушується метаболізм Т у ДГТ. У період гестації для формування статевого члена, пеніальної уретри і калитки необхідний ДГТ.

Порушення метаболізму тестостерону – причина неповної маскулінізації зовнішніх геніталій у хворих з дефіцитом 5-a-редуктази. Як правило, при народженні зовнішні геніталії мають фемінний вигляд: статевий член недорозвинений, кавернозні тіла недиференційовані, гіпоспадія (урогенітальний синус, сліпа вагіна), статеві протоки чоловічого типу, яєчка нормальних розмірів, консистенції, інколи – крипторхізм. Однак передміхурова залоза недорозвинена, вторинне оволосіння недостатнє, acne vulgaris – не властиві. На фоні пубертату за рахунок збільшення активності 5-a-редуктази спостерігається спонтанна андрогенізація, у хворих у нормальні строки з’являються вторинні статеві ознаки за чоловічим типом (збільшуються у розмірі та пігментуються фалос, калитка).

При гормональному обстеженні визначається нормальний рівень Т і низький – ДГТ (у відповідь на введення ХГ рівень Т підвищується, однак рівень ДТТ залишається низьким, відношення Т/ДГТ >35).

Враховуючи вірогідність андрогенізації зовнішніх геніталій, у післяпубертатному віці у хворих з дефіцитом 5-a-редуктази більше показана чоловіча паспортна стать. У сумнівних випадках потрібно орієнтуватися на результати проби з депо-тестостероном.

Синдром резистентності до андрогенів

Тестикулярна фемінізація: повна або часткова нечутливість рецепторів до андрогенів при мутаціях у гені андрогенового рецептора (Xg 11-12).

Синдром тестикулярної фемінізації характеризується нечутливістю тканин-мішеней у хворих з генетичною і гонадною чоловічою статтю до андрогенів при збереженні чутливості до естрогенів. У патогенезі синдрому має значення абсолютна андрогенна недієздатність. Статевий хроматин – негативний. Каріотип – 46,XY. Гонади – анатомічно правильно сформовані тестикули, знаходяться частіше екстраабдомінально: у пахових каналах або великих статевих губах, рідше – у черевній порожнині.

Внутрішні геніталії представлені придатком яєчка, сім’явивідним протоком. Передміхурова залоза відсутня.

Зовнішні статеві органи – жіночого типу, інколи – з гіпертрофією клітора; як правило, є сліпий вагінальний відросток. Всі хворі з синдромом тестикулярної фемінізації мають з народження жіночу громадянську стать.

На фоні пубертатного періоду розвиваються вторинні статеві ознаки жіночого типу, лише статеве оволосіння у більшості хворих слабо виражене або зовсім відсутнє. Ця обставина, а пізніше – аменорея і безпліддя – змушують цих пацієнтів звертатися за допомогою до лікаря.

У тих випадках, коли гонади розташовані у великих статевих губах або по ходу пахового каналу, діагноз синдрому тестикулярної фемінізації можливо поставити у ранньому віці.

Таким чином, для синдрому повної тестикулярної фемінізації характерний абсолютно жіночий фенотип, тому в дитячому віці такі хворі виявляються лише при екстраабдомінальному розташуванні яєчок або за наявності яєчок у грижовому мішку.

Синдром неповної тестикулярної фемінізації характеризується наявністю змішаного фенотипу.

Змішана будова зовнішніх статевих органів при народженні та деяка андрогенізація на фоні пубертатного періоду обумовлена збереженням часткової чутливості до андрогенів.

Внутрішні геніталії у хворих завжди чоловічого типу, вагіна закінчується сліпо і відкривається на промежині урогенітальним синусом.

Гонади при цій формі захворювання за розмірами відповідають віковим критеріям і гістологічно – диференційованіші, аніж при синдромі повної тестикулярної фемінізації. На фоні пубертатного періоду у хворих часто розвивається гінекомастія і водночас можуть бути виражені симптоми андрогенізації: збільшується у розмірах клітор, маскулінізується тілобудова, з’являється статеве оволосіння. Однак оволосіння на обличчі практично не буває. Зрідка при порушенні чутливості до естрогенів спостерігається виражений гіпогонадизм. При цій формі несправжнього чоловічого гермафродитизму неможливо передбачити характер пубертатного періоду.

Продовження у наступному номері.