ПРЕЕКЛАМПСІЯ/ ЕКЛАМПСІЯ

Стандартизація надання допомоги з позиції доказової медицини

Гіпертензивні розлади під час вагітності (у тому числі прееклампсія) є однією з найбільш поширених причин материнської захворюваності, тривалої інвалідності та летальних наслідків в усьому світі. Прееклампсія становить собою клінічно маніфестовану форму гестаційної ендотеліопатії та пов’язана з материнськими симптомами гіпертонії та протеїнурії. Епідеміологічні дані свідчать про те, що в останні два десятиріччя у загальній популяції вагітних жінок частота прееклампсії утримується на рівні 10–12%, а еклампсії – 0,05% [1].

Незважаючи на досягнення сучасної медицини, прееклампсія залишається однією з провідних причин материнської смертності, займаючи впродовж останніх десяти років 3–4 місце у структурі причин материнської смертності після кровотеч та сепсису [5, 6].

За даними ВООЗ, у 2003–2007 рр. у 115 країнах, внаслідок ускладнень, пов’язаних із артеріальною гіпертензією, у період вагітності померло 343 000 жінок, що склало 14% від загальної кількості материнських смертей [5].

Прееклампсія також відіграє значну роль і в структурі перинатальної смертності. Порівняно з перинатальною смертністю в цілому в Україні (14,8–16,5‰), при прееклампсії вона становить, за даними різних авторів, від 10 до 30 ‰ [3]. Крім того, прееклампсія є причиною важкої захворюваності, інвалідизації матерів та їхніх дітей [1, 6]. Водночас, при належному міждисциплінарному менеджменті більшість випадків несприятливих результатів є попереджуваними. Оскільки наслідки важких гіпертензивних розладів знижують якість подальшого життя жінки (висока частота атеросклерозу, цукрового діабету, серцево-судинних захворювань), а частота порушення фізичного, психосоматичного розвитку передчасно народжених дітей є досить високою, так само як і ризик розвитку у них соматичних захворювань у майбутньому, то ця проблема є значущою у соціальному та медичному плані.

У Вінницькій області, згідно даних офіційної статистичної звітності, представлених у довіднику основних показників діяльності установ охорони здоров’я Вінницької області, у 2014 році частота прееклампсії склала 30,8 випадків на 1000 пологів.

Таким чином, прееклампсія є тяжким ускладненням вагітності, а висока частота материнських та перинатальних втрат змушує позиціонувати її як важливу медико-соціальну проблему. Оптимізація надання медичної допомоги з метою профілактики та лікування гіпертензивних порушень у жінок – важливий крок на шляху до досягнення цілей, сформульованих у «Декларації тисячоліття» ООН [8].

Основи прееклампсії закладаються у момент міграції цитотрофобласта.

Відбувається гальмування міграції трофобласта у спіральні артерії матки, тобто недостатність другої хвилі інвазії цитотрофобласта.

На думку ряду дослідників, факторами, котрі знижують інвазивну здатність трофобласта, є порушення відносин між гуморальним і трансплантаційним імунітетом з одного боку та імунологічною толерантністю – з іншого; мутації генів, відповідальних за синтез сполук, що регулюють тонус судин (ендотеліну-1, NO); блокаду інгібіторів фібринолізу.

При неповноцінній інвазії цитотрофобласта, спіральні артерії не піддаються морфологічним змінам, характерним для вагітності, тобто не відбувається трансформації їх у плацентарні судини.

Зазначені морфологічні особливості спіральних судин матки в міру прогресування вагітності призводять до їх спазму, зниження міжворсинчатого кровоплину та гіпоксії. Неповне закриття просвіту спіральних артерій цитотрофобластичними заторами та передчасний початок матково-плацентарного кровоплину у центральних відділах, що призводить до надмірного надходження материнської крові у міжворсинчатий простір, сприяє механічній дії на хоріон та виникненню оксидативного стресу.

Ішемічно-гіпоксичні зміни, котрі розвиваються у плацентарній тканині, сприяють активізації факторів (молекули клітинної адгезії), що призводять до порушення структури й функції ендотелію або зниження біохімічних сполук (аргінін), які захищають ендотелій від пошкоджень.

Виділяють дві стадії розвитку судинної дисфункції при прееклампсії.

На першому етапі виникає гемодинамічна мальадаптація до вагітності та субоптимальний розвиток плаценти. У результаті порушеної плацентації в цьому органі виробляється ряд біологічно активних речовин.

На другому етапі розвивається пізня судинна дисфункція, що характеризується в основному ендотеліальною дисфункцією. Остання призводить до клінічного синдрому прееклампсії.

Розвитку гестаційної ендотеліопатії сприяють: активація перекисного окислення ліпідів, підвищення активності фосфоліпаз, циркулюючих нейрогормонів (ендотелін, катехоламіни), тромбоксану, зниження активності інгібітора протеаз a2-макроглобуліну, наявність вроджених дефектів гемостазу.

Зміни ендотелію при прееклампсії є специфічними. Розвивається своєрідний ендотеліоз, який виражається у набуханні цитоплазми з відкладенням фібрину навколо базальної мембрани та усередині набряклої ендотеліальної цитоплазми.

Ендотеліоз спочатку має локальний характер в судинах плаценти і матки, потім поширюється на інші органи.

Гестаційна ендотеліопатія призводить до ряду змін, які обумовлюють клінічну картину прееклампсії.

• При ураженні ендотелію блокується синтез вазодилататорів (простациклін, С-натрійуретичний пептид, ендотеліальний релаксуючий чинник – NO), внаслідок чого порушується ендотелійзалежна дилятація.
• При ураженні ендотелію на ранніх термінах вагітності відбувається оголення м’язово-еластичної мембрани судин з розташованими в ній альфа-рецепторами, що призводить до підвищення чутливості судин до вазоактивних речовин.
• Знижуються тромборезистентні властивості судин. Пошкодження ендотелію знижує його антитромботичний потенціал внаслідок порушення синтезу тромбомодуліну, тканинного активатора плазміногену, підвищення агрегації тромбоцитів з подальшим розвитком хронічної форми синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
• Активуються фактори запалення, перекисні радикали, цитокіни, котрі, в свою чергу, додатково порушують структуру ендотелію.
• Підвищується проникність судин. Ураження ендотелію поряд із зміною синтезу альдостерону та затримкою, у відповідь на це, натрію та води в клітинах, сприяє патологічній проникності судинної стінки та виходу рідини із судин.

У результаті цього створюються додаткові умови для генералізованого спазму судин, артеріальної гіпертензії, набрякового синдрому.

На тлі прогресування спазму судин, гіперкоагуляції, підвищення агрегації еритроцитів і тромбоцитів і, відповідно, збільшення в’язкості крові формується комплекс мікроциркуляторних порушень, котрі призводять до гіпоперфузії органів (печінки, нирок, плаценти, мозку та ін.).

Поряд із спазмом судин, порушенням реологічних та коагуляційних властивостей крові, у розвитку адекватного гемозабезпечення вагітності важливу роль відіграють зміни макрогемодинаміки, зниження об’ємних показників центральної гемодинаміки: ударного об’єму, хвилинного об’єму серця, об’єму циркулюючої крові (ОЦК), що є значно меншими, ніж при фізіологічному перебігу вагітності.

Низькі значення ОЦК при прееклампсії обумовлені як генералізованою вазоконстрикцією і зниженням обсягу судинного русла, так і підвищеною проникністю судинної стінки та виходом рідкої частини крові в тканини.

Одночасно з цим причиною збільшення кількості інтерстиціальної рідини при прееклампсії виступає дисбаланс колоїдно-осмотичного тиску плазми та тканин, котрі оточують судини, що зумовлене, з одного боку, гіпопротеїнемією, а з іншого –  затримкою натрію в тканинах та підвищенням їх гідрофільності.

В результаті у вагітних з прееклампсією формується характерне парадоксальне поєднання: гіповолемія та затримка великої кількості рідини в інтерстиції, що посилює порушення мікрогемодинаміки.

Дистрофічні зміни у тканинах життєво важливих органів багато в чому формуються внаслідок порушення матричної та бар’єрної функцій клітинних мембран. Зміни матричної функції мембран полягають у відхиленні механізму дії різних мембранних білків (транспортних, ферментних, рецепторів гормонів та білків, пов'язаних з імунітетом), що призводить до зміни функцій клітинних структур.

Порушення бар’єрної функції ліпідного шару мембран призводить до зміни функціонування каналів для іонів Ca₂+. Масивний перехід іонів Ca₂+ в клітину викликає в ній незворотні зміни, енергетичний голод і загибель, з одного боку, а з іншого – м’язову контрактуру та спазм судин. Ймовірно, що еклампсія обумовлена саме порушенням проникності мембран та масивним переміщенням іонів Ca₂+ в клітину («кальцієвий парадокс»).

Патологічні зміни, пов’язані з прееклампсією, найбільшою мірою поширюються на канальцевий апарат нирок (гломерулярно-капілярний ендотеліоз), що проявляється дистрофією звивистих канальців з можливою десквамацією та розпадом клітин ниркового епітелію.

Зміни в печінці представлені паренхіматозною та жировою дистрофією гепатоцитів, некрозом та крововиливами. Некрози можуть бути як вогнищевими, так і поширеними. Крововиливи є частіше множинними, різної величини, через них виникає перенапруження капсули печінки, аж до її розриву.

Функціональні та структурні зміни мозку при прееклампсії варіюють в широких межах. Вони зумовлені порушенням мікроциркуляції, утворенням тромбозів в судинах з розвитком дистрофічних змін нервових клітин і периваскулярних некрозів. Характерним (особливо при тяжкій прееклампсії) є набряк головного мозку з підвищенням внутрішньочерепного тиску. Комплекс ішемічних змін, у кінцевому підсумку, може обумовлювати напад еклампсії.

При прееклампсії спостерігаються виражені зміни у плаценті: облітеруючий ендартеріїт, набряк строми ворсин, тромбоз судин і межворсинчатого простору, некроз окремих ворсин, вогнища крововиливу, жирове переродження плацентарної тканини. Зазначені зміни призводять до зниження матково-плацентарного кровоплину, плацентарної дисфункції, затримки розвитку плода.

У рекомендаціях з профілактики та лікування прееклампсії та еклампсії 2011 року підкреслюється, що більшість летальних наслідків, спричинених гіпертензивними порушеннями, можна уникнути за умови, що жінкам, які страждають від подібних ускладнень, буде надана своєчасна й ефективна медична допомога. Розробка та впровадження доказово обґрунтованих протоколів сприятимуть стандартизації та уніфікації діагностики та лікування, застосуванню методики лікування з доведеною ефективністю, що, в свою чергу, дозволить знизити материнську смертність за рахунок зменшення частоти загрожуючих життю ускладнень прееклампсії (інсультів, дихальних порушень та т. п.) [7]. Водночас, на теперішній час в Україні відсутній єдиний підхід до надання невідкладної допомоги при прееклампсії та еклампсії, багато методів лікування не відповідають критеріям, прийнятим в медицині, що заснована на доказах. Адже, як зазначає професор В. І. Медведь, в нашій країні залишається чинним протокол лікування прееклампсії, прийнятий більше 10 років тому, хоча у Європі після 2004 року відбулося три перегляди настанов щодо артеріальної гіпертензії у вагітних [2].

Все викладене вище визначає безсумнівну актуальність розробки та впровадження стандартизованого алгоритму дій надання невідкладної допомоги при тяжкій прееклампсії/еклампсії, оскільки саме вони визначають материнську смертність.

У зв’язку з цим, нами було здійснено спробу стандартизувати дії медичного персоналу у випадках прееклампсії/еклампсії. Процес складання стандарту дій включав наступні етапи:

1)     збір сучасних доказів, заснованих на наукових дослідженнях;

2) формулювання рекомендацій на основі аналізу та узагальнення наукових доказів та результатів власних досліджень;

3) планування поширення та впровадження, оцінка результатів впровадження.

При підготовці «Стандарту дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії» нами були вивчені існуючі рекомендації провідних світових організацій: World Health Organization, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC), American Academy of Family Physicians, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO), College National des Gynecologues et Obstetriciens Francais, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), а також було проведено пошук найкращих доказів у найбільш авторитетних міжнародних джерелах, зокрема, в Кокранівському спеціалізованому регістрі контрольованих випробувань в розділі «Вагітність та пологи» станом на січень 2015 року. Перевага надавалася тим рекомендаціям, котрі були підтверджені в дослідженнях більш високої якості.

Аналізуючи сучасні протоколи з лікування прееклампсії, необхідно відзначити, що на сьогодні практичні рекомендації засновані на трьох рівнях доказів: 1-й – стандарт, котрий необхідно застосовувати обов’язково; 2-й – рекомендації, які застосовувати бажано; 3-й – опціонна інформація, яка застосовується на розсуд.

Обґрунтуванням заходів, внесених до «Стандарту дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії», стали наступні докази 1-го рівня:

• мета антигіпертензивної терапії – рівень артеріального тиску (АТ) нижче 160/110 мм рт. ст. (І-А) [4];
• при АТ в межах 150–160/100–110 мм рт. ст. (помірна гіпертензія) рішення про призначення антигіпертензивної терапії приймається в індивідуальному порядку (І-А) [4];
• стартова антигіпертензивна терапія в умовах стаціонару повинна бути розпочата з ніфедипіну короткої дії (І-А), альтернативним антигіпертензивним препаратом є метилдопа (I-B) [4];
• преференції при виборі гіпотензивного препарату та способу його введення при тяжкій гіпертензії під час вагітності залежать в першу чергу від досвіду лікаря-консультанта, що призначає даний препарат, вартості препарату і його наявності в даному регіоні; немає переконливих доказів переваг якого-небудь препарату для зниження АТ при тяжкій гіпертензії при вагітності. Вибір препарату повинен бути заснований на досвіді застосування у конкретному закладі (І-A) [8];
• MgSO₄ не рекомендується як антигіпертензивний агент (І-Е) [4];
• протисудомна терапія показана при тяжкій прееклампсії (І-А) [4];
• MgSO₄ є препаратом першої лінії профілактики та лікування судом (I-A) [4, 8];
• MgSO₄ повинен бути використаний у стандартному дозуванні; зазвичай, навантажувальна доза – 4 г, після чого – 1 г/год. (I-A) [4, 8];
• бензодіазепіни не повинні використовуватися для профілактики або лікування судом, крім випадків неефективності MgSO₄ або при наявності протипоказань до MgSO₄(I-E) [4];
• при проведенні інфузійної терапії до пологів слід обмежити об’єм рідини, що вводиться, до 80 мл/год. при збереженому діурезі (не менше 50 мл/год.) з урахуванням випитої рідини (І-А); перевагу надати збалансованим кристалоїдним розчинам (Рингер, Стерофундин); у жінок з прееклампсією збільшення об’єму плазми не рекомендується (I-E) [4];
• для лікування стійкої олігурії допамін та фуросемід не рекомендуються (I-E) [4];
• при терміні гестації >37 тижнів – розродження впродовж 24–48 годин (І-A) [4].

Із доказів 2-го рівня прийняті рекомендації, котрі стосуються наступних положень:

• ніфедипін і MgSO₄ можуть бути використані одночасно (II-2B) [4];
• інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину не слід використовувати під час вагітності (II-2E) [4];
• внутрішньовенне та пероральне введення рідини повинні бути мінімізовані у жінок з прееклампсією для попередження набряку легенів (II-2B) [4].

Із доказів 3-го рівня рекомендуються наступні:

• інфузійна терапія не повинна проводитися рутинно для лікування олігурії (< 15 мл/год. впродовж 6 год.) (III-D) [4];
• каптоприл per os рекомендується тільки після розродження (III-В) [4];
• антигіпертензивна терапія при годуванні грудьми включає наступні препарати: ніфедипін, каптоприл, еналаприл (III-B) [4].

При тяжкій прееклампсії розвиток ускладнень пов’язаний з відсутністю адекватного моніторингу, котрий показний пацієнткам з АТ≥160/110 мм рт. ст., жінкам, які отримують магнезіальну терапію, та, особливо, при наявності ознак порушення водно-електролітного обміну та/або зниженням діурезу ≤100 мл за 3–4 год. Крім стандартного системного моніторингу жінок, які отримують магнезіальну терапію, важливим є моніторування колінних рефлексів (кожні 30 хв.), неврологічного стану та даних ЕКГ (кожні 24 год.). Обов’язковим є контроль ознак набряку легенів – SрО₂, аускультація легень, за показами – рентгенографія легень. Рутинне застосування моніторингу центрального венозного тиску (ЦВТ) не рекомендується (ІІ-2D). Катетеризація центральної вени та моніторинг ЦВТ рекомендується при діурезі ≤100 мл впродовж 3–4 год.

Розроблений нами «Стандарт дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії» містить виключно алгоритм дій лікарів, середнього та молодшого медичного персоналу та організаційні рішення з їхньої реалізації (табл. 1).

У разі появи нових даних, котрі заслуговують на увагу, у «Стандарт дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії» будуть внесені відповідні зміни.

Висновок

Розроблено «Стандарт дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії», котрий дозволить здійснити стандартизацію та уніфікацію моніторину та надання невідкладної допомоги жінкам цієї категорії із застосуванням методик лікування з доведеною ефективністю. Впровадження доказово обгрунтованого стандарту дій вірогідно сприятиме зниженню материнської смертності за рахунок зменшення частоти загрожуючих життю ускладнень прееклампсії. «Стандарт дій медичного персоналу при наданні медичної допомоги при прееклампсії/еклампсії» складається з алгоритму дій середнього медичного персоналу, алгоритму дій лікарів та медикаментозної терапії (магнезіальна терапія, антигіпертензивні препарати), переліку додаткових методів дослідження та алгоритму моніторингу.

Перелік літератури знаходиться у редакції.