Доказана эффективность шестимесячного курса лечения препаратом Мастодинон в комплексной терапии стресс-индуцированной гиперпролактинемии у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы. Ключевые слова: гиперпролактинемия, недостаточность лютеиновой фазы, стресс, Мастодинон.

 

Репродуктивное здоровье предусматривает гармоничность и сбалансированность физического, психосоциального, соматического и психического благополучия. Женская репродуктивная система является наиболее трансформативным биологическим объектом, который тонко реагирует на внешние и внутренние факторы появлением новых адаптационных реакций. Эти реакции в определенных обстоятельствах трансформируются в патологические.

  Усиление агрессивности внешней среды, возрастающая необходимость в повышении интеллектуальных и психологических напряжений, гиподинамия, ухудшение экологической обстановки и связанная с этим интоксикация и аллергизация на первый план выводят проблему нейроэндокринных нарушений в патогенезе заболеваний репродуктивной системы. При этом наиболее частой причиной является именно психоэмоциональный стресс.

  СТРЕСС (от англ. stress – давление, нажим, напор, гнет, нагрузка, напряжение) – неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз, а также соответствующее состояние нервной системы организма (или организма в целом).

  Впервые термин «стресс» ввел Уолтер Кэннон в своих классических работах по универсальной реакции «бороться или бежать».

  Только в 1946 году Ганс Селье начал систематически использовать термин «стресс» для общего адаптационного напряжения.

  В медицине, физиологии и психологии выделяют две формы стресса:

  1. Эустресс (вызванный положительными эмоциями или несильный стресс, мобилизирующий организм).
  2. Дистресс (негативный тип стресса, с которым организм не может справиться).

  В повседневной жизни женщина в три раза больше подвержена хроническому стрессу по сравнению с мужчинами.

  Хронический стресс рассматривается как физиологическая реакция организма или как продолжение острого стресса, или ответ на раздражитель не столь сильный, но продолжительный по действию. В этот период закладываются первые признаки клеточной патологии и появляются симптомы предболезни.

  Хронический стресс оказывает следующее воздействие на организм:

  1. Способствует повышению уровня свободных радикалов и разрушению митохондрий.
  2. Истощает кортизол надпочечников, в результате чего из прегненолона в первую очередь синтезируется кортизол, а не прогестерон.
  3. Повышает уровень пролактина; гиперпролактинемия угнетает STAR (стероидогенный регуляторный протеин), обеспечивающий транспорт холестерола в митохондрии [3, 4].

  В последнее время о гиперпролактинемии говорят  как о следствии стрессового влияния, так и о составляющем звене сложного каскада патологических реакций организма в ответ на стресс различного характера [1, 3, 7].

  Пролактин – гормон, вырабатываемый лактотрофами – клетками передней доли гипофиза. Кроме того, пролактин в небольшом количестве вырабатывается клетками эндометрия в лютеиновую фазу, клетками миометрия (матка считается вторым органом после гипофиза по количеству выработки пролактина), молочной железы, эпителиальными клетками кишечника, также вырабатывается в шишковидной железе.

  Биологическая активность пролактина зависит от многих факторов, как от количества активной формы в кровяном русле, так и от состояния рецепторов в органах-мишенях.

  Множество субстанций тем или иным образом влияют на синтез и секрецию пролактина.

  • Стимулируют секрецию пролактина: тиреолиберин, серотонин, эндогенные опиоиды, вазоактивные пептиды кишечника, вазопрессин, ангеотензин ІІ, нейротензин. Следует учитывать и действие некоторых медикаментов, способных повышать секрецию пролактина и приводить к развитию т. н. ятрогенной гиперпролактинемии. К этим лекарственным препаратам, повсеместно применяемым в медицинской практике, относятся: эстрогенсодержащие гормональные средства, наркотические анальгетики, большинство антидепрессантов и психотропных средств, антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов, применяемых в терапевтической практике при лечении язвенной болезни и кислот ассоциированных заболеваний ЖКТ.
  • Ингибируют секрецию пролактина: допамин, норадреналин, гамма-аминомасляная кислота, ацетилхолин.

  Рецепторы к пролактину находятся во многих органах, чем и обусловлено разнообразие клинических проявлений гиперпролактинемии. На данный момент были найдены в: молочной железе, матке (миометрий и эндометрий), надпочечниках, щитовидной железе, печени, поджелудочной железе, простате, лимфатической ткани. Также он является важной биологической субстанцией для ЦНС и рассматривается как нейротрансмиттер [1, 5, 7].

  Пролактин стимулирует обменные процессы в тканях молочных желез и, что важно отметить, повышает чувствительность рецепторов молочных желез к эстрадиолу, увеличивает число рецепторов к эстрогенам. По этой причине гиперпролактинемия, как правило, приводит к избыточному эстрогеновому (по сравнению с прогестероновым) влиянию на органы-мишени со всеми вытекающими отсюда нарушениями. Помимо этого, пролактин повышает синтез андрогенов в надпочечниках, снижает синтез ПССГ в печени, повышает активность бета-клеток поджелудочной железы (инсулинорезистентность), участвует в формировании либидо у женщин, определяет гуморальный и клеточный иммунитет, функцию естественных клеток-киллеров, макрофагов, лейкоцитов; способствует синтезу простагландинов, активному росту и пролиферации эпителиальных клеток [4, 7].

  Прогестерон влияет на гонады как прямым путем, снижая уровень тестостерона у мужчин и прогестерона у женщин, так и опосредованно – за счет изменения пульсационного выделения ГнРГ, что ведет к снижению уровней ЛГ и ФСГ.

  В физиологических количествах пролактин способствует запуску адаптационных механизмов путем повышения содержания ДНК и РНК, что ускоряет синтез белка, способствует сохранению гликогена, снижает потребление глюкозы и кислорода [4, 6].

  Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается при таких состояниях организма как: сон, физическая нагрузка, стресс, поздняя фолликулиновая фаза, беременность, лактация, у новорожденных девочек, прием белковой пищи, медицинские манипуляции, коитус у женщин, гипогликемические состояния, физические и эмоциональные перегрузки.

  В клинической практике стрессиндуцированная гиперпролактинемия у женщин репродуктивного возраста встречается при следующих патологических состояниях: НЛФ (недостаточность лютеиновой фазы), ПМС (предменструальный синдром), олиго- и аменорея, ановуляция, бесплодие, мастодиния, галакторея, остеопороз, головные боли, склонность к депрессиям, ожирение и гирсутизм.

  В данном разнообразии клинических проявлений гиперпролактинемии, а также учитывая высокую частоту стрессовых факторов в жизни современной женщины, необходимо выработать комплексный патогенетический подход.

  На сегодняшний день в арсенале гинеколога существует довольно большой спектр препаратов, эффективно снижающих уровень пролактина. Однако, на наш взгляд, применение агонистов дофаминергических рецепторов (эргот и его производные, неэрготсодержащие дофаминомиметики, дофаминергический дериват эрголина) в случае стресс-индуцированной гиперпролактинемии, которая сопровождается незначительным повышением уровня пролактина, является нерациональным ввиду значительного числа побочных эффектов и ряда негативных влияний на организм. К их недостаткам также следует отнести угнетающее действие на ЦНС, влияющее как на скорость реакции, так и на самочувствие пациенток, гипотензивное действие, несовместимость со многими классами медикаментов, предостережения при применении на фоне многих заболеваний сердечно-сосудистой, пищеварительной и выделительной систем. Все это оправдывает их применение при тяжелых состояниях, ассоциированных с гиперсекрецией пролактина, в том числе аденомы гипофиза при отсутствии противопоказаний. В этой связи наиболее рациональной будет терапия, основанная на применении растительных средств, способных эффективно противодействовать стимулированной в условиях стрессовых нагрузок секреции пролактина. Наиболее изученным препаратом, влияющим на гипоталамо-гипофизарную ось как допаминомиметик, является фитотерапевтическое средство Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия), основной действующий компонент которого – специальный экстракт прутняка (vitex Agnus castus), BNO 1095, стандартизованный по содержанию активных BNO-детерпенов. Первые упоминания о клиническом использовании прутняка относятся к IV веку до н. э.: Гиппократ использовал его для лечения воспалительных и других заболеваний матки. На протяжении многих веков его применяли и для снятия полового возбуждения (отсюда, возможно, появилось название «монаший перец»), для уменьшения лактации, лечения аменореи. BNO – дитерпены прутняка, в составе препарата Мастодинон, обладают допаминергическим воздействием на лактотропные клетки гипофиза, подавляет патологическую секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), нормализуют эстроген-прогестероновый дисбаланс, оказывают нормализирующий эффект при нарушениях менструальной функции, ановуляции, бесплодии. Таким образом, Мастодинон действует не только непосредственно на обменные процессы в молочных железах, но и опосредованно – через гормональную регуляцию яичникового стероидогенеза [2, 4]. Помимо хорошо изученного механизма действия, клиническая эффективность Мастодинона была доказана в ходе многочисленных европейских клинических исследований, проведенных в соответствии с правилами GCP при таких нозологиях как: ПМС с явлениями мастодинии, ФКМ и других заболеваниях, в патогенезе которых фигурирует гиперпролактинемия. Согласно тем же источникам, пролактин-ингибирующее действие Мастодинона в пять раз выше, чем у плацебо, и сопоставимо с таковым у синтетического препарата – бромокриптина. При этом Мастодинон имеет неоспоримое преимущество за счет значительно лучшей переносимости и отсутствия негативных проявлений терапии синтетическими ингибиторами секреции пролактина. Помимо этого, Мастодинон, по сравнению с бромокриптином, показал лучшую эффективность в устранении такого немаловажного симптома как мастодиния.

 

Материалы и методы

Целью нашего исследования была оценка эффективности применения препарата Мастодинон в комплексе корригирующей терапии стрессиндуцированной НЛФ у женщин репродуктивного возраста.

  Под нашим наблюдением находились 100 женщин раннего и активного репродуктивного возраста (18-35 лет) с НЛФ, повышенным уровнем пролактина и наличием стрессового фактора в анамнезе. В зависимости от получаемого лечения, методом случайного распределения, все пациентки были разделены на две группы:

  Основная группа: 50 женщин получали в схеме лечения Дидрогестерон 10 мг 2 р/д с 16-го по 25-й день МЦ + Мастодинон 30 капель 2 р/д, 3-6 мес.

  Группа сравнения: 50 женщин получали терапию только Дидрогестероном 10 мг 2 р/д с 16-го по 25-й день МЦ, 3-6 мес.

  Препарат Мастодинон был введен в схему коррекции с целью снижения продукции пролактина, нормализации соотношения гонадотропных гормонов, ликвидации дисбаланса между эстрадиолом и прогестероном.

 

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования мы учитывали наличие стрессовых ситуаций в анамнезе женщин как в основной группе, так и в группе сравнения. Соответственно 66,7% женщин в основной группе и 58% в группе сравнения отмечали действие кратковременного стресса. Длительный стресс присутствовал у 28,8% пациенток основной группы и у 26,6% – группы сравнения (рис. 1).

   Частота симптомов относительной эстрогеновой доминантности у исследуемых женщин обеих групп представлена на рис. 2 (в %).

  Наибольший процент женщин испытывали ПМС (в 88,88%), на втором месте – отеки и задержка жидкости (в 83,33%), далее – мастодиния и утомляемость (72,22%).

  Одним из критериев исследования была гиперпролактинемия исследуемых пациенток. Верхняя граница референтной нормы пролактина – 25 нг/мл (рис. 3).

  Четко наблюдался спад уровня пролактина уже через три месяца лечения в основной группе по сравнению со второй группой, где в схему коррекции не был включен Мастодинон, и стабильное снижение уровня после 6-месячного курса в основной группе.

  Также мы наблюдали положительную динамику изменения уровня базальной температуры, прогестерона и толщины эндометрия.

  Так, длительность лютеиновой фазы, которая определялась женщинами по измерению базальной температуры, нормализовалась быстрее у женщин основной группы (рис. 4).

 

  На момент включения пациентки обеих групп имели лютеиновую фазу продолжительностью восемь дней, однако уже через три месяца комплексной терапии с включением Мастодинона вторая фаза менструального цикла увеличилась до нормальных показателей (13 дней). В случае же монотерапии увеличение наблюдалось только спустя шесть месяцев после начала лечения.

  Уровень прогестерона измеряли в периферической крови на седьмой-восьмой день после поднятия уровня базальной температуры (рис. 5).

  Как мы видим, в основной группе уровень прогестерона значительно возрос уже спустя три месяца лечения, в отличие от группы сравнения. Через шесть месяцев у большинства пациенток первой группы повышение прогестерона сохранило свою положительную динамику.

  Толщину эндометрия измеряли в середине секреторной фазы, основываясь на данных кривой базальной температуры (рис. 6).

  При включении в группы исследования эндометрий был одинаково истончен. Однако у пациенток первой группы (дидрогестерон+Мастодинон) отмечалось значительное утолщение эндометрия. В группе сравнения тенденция была менее значимой. Эта же тенденция сохранилась и через шесть месяцев коррекции патологических процессов.

  Одним из учитываемых показателей был уровень эстрадиола, который измерялся в третий день ОМЦ (рис. 7)

  Как видно из вышеуказанного, уровень эстрадиола нормализуется гораздо быстрее в основной группе по сравнению со второй группой.

 

Выводы:

  1. Хронический стресс оказывает системное влияние на репродуктивную систему женщин и усугубляет клиническое течение НЛФ, поддерживая каскад патологических реакций, что требует углубленного и системного подхода к диагностике и лечению рассматриваемой проблемы.
  2. Гиперпролактинемия является одним из основных патогенетических звеньев гормонального дисбаланса при ответе организма на патологический стрессовый фактор.
  3. Включение комплексного растительного препарата Мастодинон в схему лечения стресс-индуцированной гиперпролактинемии и НЛФ позволяет значительно повысить эффективность терапии за счет более выраженной нормализации уровня пролактина, эстроген-прогестеронового баланса (устранение эстрогеновой доминанты), удлинения лютеиновой фазы и нормализации толщины эндометрия.

 

Литература:

  1. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. – М.: МИА, 2000. – 765 с.
  2. Громова А.М. Досвід застосування препарату Мастодинон у лікуванні дисгормональних захворювань молочних залоз / А. М. Громова, Т. Ю. Ляховська, М. М. Добровольська, О. Л. Громова, В. К. Ліхачов // Таврический медико-билогический вестник. – 2011. – Том 14, № 3. – С. 66-68.
  3. Татарчук Т.Ф. Гиперпролактинемия в практике врача-гинеколога / Т. Ф. Татарчук, И.Б. Венцковская, О. А. Ефименко // Эндокринная гинекология. – 2007. – № 1(7). – С. 25-29.
  4. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Ефименко О.А. Опыт применения Мастодинона Н для профилактики мастодинии при применении ЗГТ // Здоровье женщины. – 2001. – № 3 (7). – С. 5-8.
  5. Bachelot A. Reproductive role of prolactin / A.Bachelot, N.Birant // Soc. for Reprod. and Fert. – 2007. – Vol. 133. – P. 361-369
  6. Hoffman A.R., MD Patient Guide to Hyperprolactinemia Diagnosis and Treatment / A.R.Hoffman MD, Shlomo Melmed MD, Janet Schlechte MD // The Hormone Foundation. – 2011. – Vol. 96, №2 – P.36-40
  7. Kovacs Peter, MD, PhD Unexplained infertility an Update and Review of Practice / Peter Kovacs, MD, PhD // Reprod Biomed. – 2012. – Vol. 24. – P. 591-601.