ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

Врожденная и наследственная патология широко распространена в детской  популяции. По данным многочисленных исследований, «генетический груз» популяции составляет 50–70 на 1000 новорожденных (5–7%), из них на долю наследственных болезней приходится 1,5% (хромосомные 0,5% и генные 1%), на долю врожденных пороков развития (ВПР) — 2–5%. В последние годы все большее значение для медико-генетического консультирования и практического здравоохранения приобретают мультифакториальные заболевания (МФЗ) (болезни с наследственным предрасположением) в связи с тем, что ими страдает около 10% населения

Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.

Генетический груз до рождения ребенка проявляется как бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворождения, врожденные пороки развития или как последствия сенсибилизации материнского организма антигенами плода (резус-конфликт, внутричерепные кровоизлияния у плода и др.). Симптомы угрозы прерывания беременности, мало- и многоводие, малая подвижность плода могут быть признаками врожденных и наследственно обусловленных заболеваний. Гипоксия в период органогенеза задерживает развитие зародыша и в ряде случаев приводит к формированию врожденных пороков. Наиболее частыми заболеваниями беременных, ведущими к кислородному голоданию плода, являются декомпенсированные пороки сердца, анемии и маточные кровотечения.

Зависимость состояния здоровья детей от возраста родителей, в котором они были зачаты, установлена давно. Известно, что чем старше родители, тем больше у них вероятность возникновения дополнительных мутаций, т. к. к концу репродуктивного периода увеличивается повреждаемость половых клеток, снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам. Кроме того, снижение активности нуклеиновых кислот и интенсивности обмена веществ создают худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клетках. Это приводит к увеличению числа детей с врожденными пороками развития. Согласно литературным данным, у матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается риск рождения детей с множественными пороками развития.

Широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, фенолы, диметилдиоксан, хлоропрен, формальдегид, нитросоединения фурана, окись азота, многие ядохимикаты (гептахлор, цинеб и цирам, гранозан, динитроортоктазол, севин), а также свинец и пары ртути обладают эмбриотоксическими свойствами. Воздействие их может вызвать самопроизвольный аборт, внутриутробную смерть плода или рождение ослабленного ребенка. Практически все перечисленные вещества могут приводить к развитию врожденных пороков. Более того, эти вещества (например, ядохимикаты, применяемые в сельском хозяйстве), загрязняя окружающую среду, оказывают отрицательное воздействие на биологические объекты, постоянно обитающие в сфере загрязнения, в частности, многие из них увеличивают количество мутаций со всеми вытекающими последствиями. Сравнительно велика возможность вирусного внутриутробного поражения плода: инфицированность беременных женщин вирусами составляет свыше 5%, к тому же вирусы могут длительно сохраняться в организме. Кроме того, все или большинство вирусов способны преодолевать плацентарный барьер, а интенсивный обмен в клетках эмбриона и наличие в них нуклеиновых кислот создают для существования вирусов особо благоприятные условия. Возможен тератогенный эффект вирусов простого герпеса, гриппа, кори, эпидемического паротита, инфекционного гепатита, полиомиелита, ветряной и натуральной оспы, Коксаки.

Генетический груз в постнатальном периоде в значительной мере определяет распространенность хронических нервно-психических, соматических, костно-мышечных болезней, глухоту, слепоту и инвалидность с детства. Медицинские последствия мутационного груза – снижение продолжительности и качества жизни и, следовательно, повышенная потребность в медицинской помощи.

Проблема заболеваний с наследственным предрасположением остается далеко не решенной. Это связано, в первую очередь, с трудностями выявления и определения роли наследственных факторов в их развитии, со сложностью процессов реализации наследственной предрасположенности, что обусловлено тем, что для манифестации данной группы болезней необходимо тесное взаимодействие факторов генетической предрасположенности и внешней среды, таких как специфические промоторы, воспаление, гормональные факторы роста. Важным является тот факт, что наличие только одного из компонентов, как правило, не может привести к развитию МФЗ. Длительное время методические трудности исследования наследственно обусловленных заболеваний были связаны с невозможностью «выделить» патогенетически значимый генетический комплекс, который в сочетании с неблагоприятными факторами среды приводил бы к возникновению заболевания.

Сегодня единодушно всеми признается, что в основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический сбалансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. Каждая нозологическая форма болезни с наследственным предрасположением является генетически гетерогенной группой. В норме у человека имеется 46 пар хромосом. Все хромосомы содержат примерно 3 миллиарда пар нуклеотидов ДНК, в которых содержится примерно 20–25 тысяч генов. При этом оказалось, что только 1,5–2% всех генов являются функционально значимыми, т. е. способны кодировать белки и функционально важные регуляторные межгенные участки. Несмотря на исключительную важность функциональных участков у разных людей они до определенной степени не идентичны, что в результате приводит к разнообразию фенотипического (внешнего) проявления, наследственным заболеваниям, различным генетически обусловленным индивидуальным предрасположенностям. В основном эти отличия обусловлены вариациями единичных нуклетотидов, т. е. однонуклеотидными полиморфизмами SNP (от англ. SNP – single nucleotide polymorphism).

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптоматическую диагностику не только генных, но и многих мутифакториальных заболеваний. Практически это достигается путем молекулярного тестирования генов, генов «предрасположенности».

Гены предрасположенности можно определить как гены, наследственные варианты (полиморфизмы) которых совместимы с жизнью, но которые при воздействии неблагоприятных факторов среды могут стать причиной различных заболеваний – бронхиальной астмы, сахарного диабета, гипертонической болезни, атеросклероза, остеопороза, опухолей, тромбофилии и др. Для многих МФЗ уже идентифицированы такие гены, а также сочетания генов, называемые «генной сетью». В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены, обеспечивающие координацию функций остальных элементов, и дополнительные (вспомогательные) гены, называемые иногда «гены-модификаторы», которые ускоряют и усугубляют патологический процесс.

Составление генной сети для каждого МФЗ, идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляет стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления – предиктивной (предсказательной) медицины. Участие нескольких генов в генетическом контроле может иметь форму их аддитивного действия, либо вклад одного из генов настолько велик, что можно говорить об эффекте «главного гена», который наиболее важен для формирования наследственной предрасположенности, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Предположение о наличии главного гена может быть высказано только в том случае, если у пациентов обнаружены в нем мутации, не встречающиеся у здоровых людей. В большинстве случаев продукт главного гена играет ключевую роль в патогенетических механизмах формирования патологических симптомов заболевания. Примером может служить значительный вклад двух генов BRCA1 и BRCA2 в предрасположенность к семейным формам рака молочной железы. Существование «эффекта главного гена» позволяет использовать классический параметрический подход для анализа сцепления выбранных генов-кандидатов при картировании генов предрасположенности к заболеваниям.

 Гены предрасположенности условно разделяют на гены «внешней среды», гены-«триггеры» и гены клеточных рецепторов. Гены «внешней среды» – гены, ответственные за метаболизм, деградацию, детоксикацию и выведение ксенобиотиков. Эти гены, а точнее их полиморфные варианты, определяют индивидуальные реакции организма на различные неблагоприятные факторы внешней среды (токсины, лекарства, канцерогены, экзотоксины и др.), а также уровень их биотрансформации. Гены, кодирующие ферменты детоксикации, характеризуются значительным полиморфизмом первичной молекулярной структуры и обнаруживают существенные популяционные и расовые вариации, связанные с историческими сложившимися традициями, различиями в потреблении продуктов питания, географической среды обитания, с эпидемиями инфекционных болезней и пр.

Риск заболевания или патологического состояния возрастает при неблагоприятных сочетаниях функционально неполноценных вариантов нескольких генов, обеспечивающих разные фазы детоксикации. Это позволило объединить их в группы, наиболее полно характеризующие патогенез того или иного заболевания. Типичными представителями фазы I являются гены системы цитохромов, фазы II – гены семейства трансфераз.

Гены-«триггеры» и гены рецепторов – обширная и пестрая по составу и механизмам действия группа генов, кодирующих специфические белки рецепторов клеточных мембран или ферментов, играющих ключевую роль (биохимические шунты) во многих метаболических процессах. Полиморфные варианты этих генов вызывают образование белков (ферментов), нарушающих внутриклеточный транспорт метаболитов, либо приводящих к накоплению токсических продуктов. Наиболее универсальными среди них являются гены детоксикации, вовлеченные в патогенез практически всех заболеваний, вызванных экзогенными токсинами и повреждающими агентами. Поэтому тестирование неблагоприятных вариантов (аллелей) этих генов имеет существенное значение для всех МФЗ, включая аутоиммунные процессы, лекарственную непереносимость, различные опухоли, спровоцированные действием канцерогенов и др.

Яркими примерами важности функционально измененных аллелей генов рецепторов и генов тригегеров может служит термолабильный вариант ключевого фермента нуклеинового обмена – метилентерагидрофолатредуктаза (MTHFR), ассоциированная с предрасположенностью к атеросклерозу и ишемической болезни сердца, врожденным дефектом нервной трубки, нерасхождением хромосом в мейозе, приводящим к синдрому Дауна и др. Дефектный ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) ассоциирован с развитием гипертрофии миокарда и гладкой мускулатуры сосудов, а также состоянием инсулинорезистентности, что имеет существенное значение в генезе эссенциальной гипертензии, инфаркта миокарда, инсулин-независимого сахарного диабета, диабетической нефропатии и другой сосудистой патологии. Один из аллелей гена аполипопротеина Е (АроЕ) ассоциирован не только с предрасположенностью к атеросклерозу, но и с болезнью Альцгеймера, хореей Гентингтона, другими нейродегенеративными заболеваниями.

Таким образом, тестирование аллельных вариантов генов предрасположенности предоставляет врачу-клиницисту важную информацию о состоянии многих систем организма и позволяет оценить предрасположенность сразу к нескольким, зачастую патогенетически различным заболеваниям. В последние годы, в результате внедрения в практическую медицину молекулярно-генетических методов, появилась реальная возможность идентифицировать гены, мутации которых вносят существенный вклад в предрасположенность к развитию различных МФЗ.

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от других форм наследственной патологии (генных и хромосомных болезней) характером клинической картины. В отличие от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых, клиническая картина болезней с наследственным предрасположением имеет непрерывные клинические переходы (клинический континуум) в пределах одной и той же нозологической формы. Для МФЗ характерно различие в клинической картине и тяжести течения в зависимости от пола и возраста.

Одна из характерных особенностей рассматриваемых болезней – их повышенная частота в определенных семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи. При проведении комплексного обследования детей необходимо учитывать данные генеалогического анамнеза, семейные синдромы, предрасполагающие к возникновению различных наследственно обусловленных заболеваний у детей, а также конституциональные особенности ребенка.

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Так, наряду с формами злокачественных новообразований, развивающихся на основе унаследованных мутаций, имеются также семейные синдромы, предрасполагающие к раку. Признаками наличия таких синдромов в семье являются:

1)  широко распространённые злокачественные опухоли у близких родственников (I и II степени родства);

2)  несколько близких родственников со сходными формами злокачественных новообразований (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия);

3)  два члена семьи со сходными редкими формами рака;

4)  необычно ранний возраст начала развития злокачественного процесса;

5)  двусторонние опухоли парных органов;

6)  синхронность или непрерывность возникновения опухолей;

7   опухоли в органах двух разных систем у одного индивида.

Клинико-генеалогический анализ базируется на данных генеалогического анамнеза, а именно сведениях о близких родственниках обследуемого (пробанда) в нескольких поколениях, данных о состоянии их здоровья и возможных контактах с мутагенами внешней среды как физического, так и химического происхождения, а также о наличии врожденных и наследственных заболеваний в семье. При сборе анамнеза особое внимание следует обращать на наличие сходных пороков развития у родителей, братьев и сестер (сибсов) и других родственников пробанда. Важно выяснять, не являются ли родители больного кровными родственниками и не эндогамный ли это брак.

Учение о конституциональности МФЗ у детей подтверждается наличием уже значительного числа врожденных и наследственных заболеваний, увеличивающих риск развития у ребенка патологического процесса. Для наследственно обусловленных заболеваний факторами риска являются наличие синдромов Фанкони, Блума, Клайнфелтера, Рубинштейн–Тейби, Поланда, Швахмана, Болезни Дауна, т. н. «болезней репарации» ДНК. У лиц, гетерозиготных по генам, «ответственным» за эти синдромы, существенно повышена частота возникновения онкопатологии. В этом случае данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, которая возникает в результате ослабления иммунной системы элиминации соматических мутаций.

Многие авторы к конституции риска, наряду с акселерационным, относят еще несколько клинических вариантов «лимфатизма» у детей: лимфатизм гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез), алиментарно-иммунологический лимфатизм (при пищевой аллергии) и лимфатизм иммунологической недостаточности. Очевидно, что не всякая стимуляция пролиферативных процессов в лимфоидной системе создает картину лимфатизма. Для этого необходимы стойкость возникающей гиперплазии и постоянство стимуляции. И далеко не каждый случай лимфатизма предопределяет развитие заболевания. Для этого необходимо включение собственно трансформирующих факторов – факторов, «запускающих» развитие заболевания. Важным является то, что все эти механизмы требуют для своей реализации именно активно пролиферирующих тканей, а различные варианты лимфатизма обеспечивают эту активацию пролиферативных процессов.

 Характерной чертой хромосомного дисбаланса является множественность пороков развития, затрагивающих различные органы и системы (черепно-лицевые дизморфии, пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, нервной и мочеполовой систем). Единичные врожденные морфогенетические варианты встречаются у практически здоровых детей, однако, наличие множественных микроаномалий развития свидетельствует об общей генетической отягощенности индивидуума. Качественный анализ малых аномалий развития свидетельствует о том, что не все стигмы дизэмбриогенеза равноценны в своем диагностическом значении. Так, для детей с онкогематологическими заболеваниями наиболее характерны эпикант, искривление мизинца, синдактилия II–III пальцев стоп и готическое небо.

По мнению большинства авторов, в настоящее время трудно судить – служат ли малые аномалии развития (МАР) маркерами наследственных заболеваний, наследственной предрасположенности или же они могут быть признаками нарушений эмбриональной закладки под воздействием вредных факторов, не затрагивающих генетическую основу клетки. О том, что МАР являются спутниками не только наследственных, но и приобретенных врожденных заболеваний, свидетельствуют данные изучения некоторых эмбриопатий, характеризующихся определенным набором аномалий: краснушной и диабетической эмбриопатий, врожденного сифилиса, алкогольной эмбриопатии, гидантоинового синдрома, при которых описаны гипоплазия зубов, поли- и синдактилии, короткая шея, седловидный нос, высокое нёбо, эпикант, короткие глазные щели и др. В связи с этим, было высказано предположение, что МАР возможно являются индикаторами нарушенного морфогенеза, повреждений эмбриональной дифференцировки в результате как генетических, так и экзогенных пренатальных воздействий. В таком случае наличие у ребенка определенного количества МАР, превышающего пороговое значение, может свидетельствовать в пользу генетической или тератогенной природы заболевания, позволяет заподозрить наличие большого порока развития. Пороговые значения МАР исследователи определяют по разному, в зависимости от результатов изучения их количества у здоровых детей, которое колеблется в широких пределах от 0–1 до 0–9 аномалий, в среднем — 2–4.

Таким образом, возникновение и развитие мультифакториальной патологии у детей обусловлено сочетанным влиянием генетически обусловленных, наследственно-конституциональных и внешнесредовых факторов риска. Комплексная оценка и своевременный учет этих факторов необходимы для выявления предрасположенности к развитию МФЗ у детей и разработки комплекса профилактических мероприятий по предупреждению их развития, а также ранней диагностики патологического процесса и прогнозирования его течения с целью назначения патогенетически обоснованной терапии на основе индивидуализированного подхода.

Актуальным на сегодняшний день является формирование наиболее информативных комплексов генетических маркеров мультифакториальной патологии у детей, ассоциированных с предрасположенностью к развитию заболеваний, а также коррелирующих с началом развития патологического процесса, скоростью выхода больных в ремиссию и ее длительностью, а также возникновением различных осложнений на фоне проводимой терапии.

Выявление у детей наследственной предрасположенности к развитию МФЗ в досимптоматический период дает возможность определить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней, дает основание для включения детей в группу «повышенного риска» по конкретной патологии для динамического наблюдения с целью минимизации риска развития патологического процесса путем разработки индивидуализированной программы профилактики МФЗ.

Для проведения скрининговых исследований по формированию групп «повышенного риска» по мультифакториальной патологии необходимо использование индивидуализированной поэтапной схемы обследования детей, базирующейся на методах медицинской генетики. В дальнейшем, это будет способствовать созданию мер, направленных на предотвращение реализации генетической предрасположенности в болезнь.