ПРОБИОТИКИ В ГИНЕКОЛОГИИ

Очередная мода или осознанная необходимость (аналитический обзор, часть 1)

Что следует знать о влагалищном биотопе и подходах к его коррекции

Стремительное развитие на рубеже XXI века науки микроэкологии коренным образом изменило наши представления о нашем ближайшем соседе – мире прокариотов, населяющем кожные покровы и все биологические ниши человека (ротовую полость, желудочно-кишечный, репродуктивный тракт и др.). Этот невидимый мир представлен многочисленными и разнообразными в видовом составе микробными популяциями, концентрация которых на теле человека достигает 10¹⁴. У прокариотов и человека – единые корни происхождения, о чем свидетельствует не только схожесть человеческого генома с геномом прокариотов, но и наличие в клетках человека с момента его рождения специфических рецепторов и сигнальных молекул к большинству представителей микрофлоры окружающей среды, что свидетельствует о тесных исторических связях [19, 21, 24].

В процессе эволюции сформировался специфический симбиоз человека с определенными группами микроорганизмов, который преобразовался в ходе филогенеза в единую микроэкологическую систему, роль которой в поддержании здоровья человека сегодня неоспорима. Убедительно доказано, что нормальная микробиота желудочно-кишечного тракта выполняет чрезвычайно широкий спектр защитных, метаболических, регуляторных и других функций в организме [16].

В последнее время мы многое узнали и об эндоэкологии репродуктивного тракта женщины [1–3, 6–11, 13–15, 17, 22, 24, 28].

Женская репродуктивная система анатомически представляет собой последовательность полых органов: вульва→ преддверие влагалища→ влагалище→ канал шейки матки→ матка→ маточные трубы, которые непосредственно или опосредованно контактируют с внешней средой. Учитывая столь тесный контакт, в женском репродуктивном тракте существует развитая система взаимодополняющих и синергических защитных механизмов для противостояния патогенным инфекционным факторам (особенности анатомического строения; постоянное обновление эпителиального слоя влагалища с периодическим слущиванием поверхностных клеток; физические и химические свойства вагинальной жидкости, представляющей собой секрет цервикальных желез, эндометрия и эндосальпинкса, а также транссудат кровеносных и лимфатических сосудов; циклический менструальный апоптоз; кислая среда влагалища и микрофлора), которые в совокупности обеспечивают так называемую колонизационную резистентность.

Главным защитным механизмом этой системы является постоянство количественного и видового состава нормальной микрофлоры, что предотвращает заселение влагалища патогенными микроорганизмами или чрезмерное размножение условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав нормального микроценоза, а также контаминацию их за пределы своих экологических ниш [9].

Как известно, у новорожденной девочки влагалище стерильно, но уже к концу первых суток колонизируется аэробными и факультативно-анаэробными микроорганизмами, совокупность которых формирует нормальный биоценоз генитального тракта. У девочек в период детства до 82–90% всей микробной популяции составляют грамположительные, аспорогенные, облигатно-анаэробные, сахаролитические бактерии рода Bifidobacterium [9, 16].

Однако, в пубертатный период под влиянием эндогенных эстрогенов вследствие активации овариальной функции происходит увеличение толщины эпителиального слоя и накопление в клетках вагинального эпителия гликогена, а на поверхности вагинального эпителия повышается число рецепторных участков для адгезии лактобактерий. С этого момента влагалище заселяется лактобактериями и они становятся доминирующими микроорганизмами (в титре 10⁶–10⁸ КОЕ/мл) в общей микробной биомассе во влагалище на протяжении всего репродуктивного периода у женщин.

Проведенные исследования [5, 9, 10, 15] свидетельствуют, что у здоровых женщин общее количество микроорганизмов в вагинальном отделяемом составляет 6–8,5 КОЕ/мл и состоит из разнообразных видов, число которых может достигать 40 и более (табл. 1).  

Вагинальный микроценоз у женщин в норме состоит из постоянно обитающих микроорганизмов (индигенная, аутохтонная микрофлора) и транзиторных (аллохтонная, случайная микрофлора), численность которых не превышает 2–5% микробной биомассы.

Индигенная микрофлора представлена в основном родом Lactobacillus spp. (виды лактофлоры, сгруппированные под термином «палочка Додерляйна»), которая составляет 95–98% от всего пула, составляющего микроценоз. Способность лактобацилл к адгезии на эпителиальных клетках, продукция молочной кислоты, перекиси водорода и антибиотикоподобных веществ препятствуют размножению ацидофобных бактерий и росту условно-патогенных микроорганизмов, количество которых у здоровых людей на 2–5 порядков ниже, чем доминирующая группа лактобацилл.

Микрофлора Додерляйна, отличающаяся значительным видовым разнообразием, использует в качестве источника питательных веществ вагинальный гликоген, который она трансформирует в молочную кислоту путем ферментации. Молочная кислота способствует стабильному сдвигу рН вагинальной среды в кислую сторону до 3,8–4,4, что создает неблагоприятные условия для роста и размножения остальной микрофлоры. Исключением является период менструации, когда рН повышается, и период от 24 до 48 часов после полового акта, из-за того, что сперма содержит азотистые основания (спермин из секрета предстательной железы и холин из секрета семенных пузырьков), которые во время эякуляции нейтрализуют кислотность влагалища.

Однако низкие значения рН влагалища – лишь один из защитных механизмов, обеспечивающих колонизационную резистентность влагалищного микробиоциноза. Протективная уникальность лактобактерий связана также с их адгезивными свойствами, позволяющими конкурировать с патогенной и условно-патогенной микрофлорой за питательные субстраты. Большинство лактобацилл (96%) способны продуцировать пероксид водорода (H₂O₂), который при взаимодействии с пероксидазой цервикальной слизи и галоидными соединениями подавляет рост и препятствует размножению облигатных анаэробов и условно-патогенных микроорганизмов. Некоторые представители рода Lactobacillus spp. вырабатывают антибиотикоподобные субстанции бактериоцины (низин, диплоцин, лактострепцин, гельветицин, колицин, микроцин, пестицин, пиоцины и др.) – низкомолекулярные белки, способные фиксироваться на специфических рецепторах микробной клетки и вызывать дестабилизацию их мембраны, утечку эндоплазмы и разрушение патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, грибов.

Лактобациллам присуща также иммуномодулирующая активность. Доказано участие лактобацилл в формировании фагоцитарных рецепторов, потенцирование пролиферативной активности В- и Т-лимфоцитов, синтез цитокинов IL-1, TNF, секреторного IgA и лизоцима, воздействие на Toll-подобные клеточные рецепторы, которые опосредуют распознавание бактерий и активируют врожденный иммунный ответ [24, 27].

Видовой состав лактобацилл во влагалищном биотопе у каждой женщины уникальный и нередко представлен несколькими их видами. Сегодня классифицировано 154 вида лактобацилл, но во влагалище здоровых женщин, по данным разных авторов, их представлено от 6 до 15 видов. Чаще всего, по данным разных авторов [4, 5, 10, 15, 25, 29], выделяются следующие виды лактобацилл: L. acidophilus (42,8%), L. paracasei, L. crispatum (15–18,6%), L. fermentans (4–14,3%), L. brevis, L. jensenii, L. casei, L. iners (8–12%), L. plantarum (11,4%), L. leishmanii (2%), L. cillabiosus (1%). Остальные виды (L. gallinarium, L. amylolyticus, L. amylovorus, L. johnsoni) встречаются значительно реже.

Способностью продуцировать молочную кислоту и перекись водорода в процессе своей жизнедеятельности и, таким образом, поддерживать кислую среду во влагалище, обладают большинство лактобацилл влагалищного биотопа. Им отводится основная роль в создании колонизационной резистентности влагалища, т. е. они обладают защитным эффектом (Protective Lactobacilli). Однако, некоторые лактобациллы (Lactobacillus iners), являющиеся частыми представителями как нормального биоценоза, так и дисбиоза влагалища, не продуцируют молочную кислоту, следовательно, не являются протективными (Non-Protective Lactobacilli) и их роль в создании колонизационной резистентности до конца не выяснена.

Лактобактерии являются также представителями облигатной микрофлоры кишечника. Антагонистическое их действие в отношении патогенных бактерий, гнилостной и газообразующей флоры хорошо известно. Доказано, что Lactobacillus подавляют в кишечнике рост бактерий: Klebsiella pneumonia, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, P. fluorescens, Salmonella typhimurium, Salmonella schottmuelleri, Sarcina lutea, Shigella dysenteriae, Shigella paradysenteriae, Serratia marcescens, Staphylococcu saureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus lactis и др., а также способствует сохранению баланса микробных популяций и стимулирует рост нормальной микрофлоры кишечника, улучшает его перистальтику. Кроме этого, важные свойства Lactobacillus в дистальных отделах кишечника связаны с протеолизом и липолизом. Известно, что молочная кислота, которую лактобактерии продуцируют в процессе метаболизма, способствует более полному усвоению железа, фосфора, кальция.

В последнее время появились данные о противоопухолевой активности лактобактерий, механизм которой, вероятно, связан с действием бактериоцинов. Так, было показано, что L. acidophilus обладают выраженной противоопухолевой активностью в отношении злокачественных новообразований кишечника [17].

Бифидобактерии (Bifidobacterium spp.) являются, прежде всего, наиболее значимыми представителями облигатной микрофлоры кишечника, где они составляют не менее 25% от общего количества анаэробных бактерий. Большая часть популяции бифидобактерий локализуется в толстом кишечнике, являясь основной пристеночной и просветной микрофлорой. Из 32 видов, составляющих род Bifidobacterium, пять (B. bifidum, B. infantis, B. breve, B. adolescentis) чаще других выделяются из кишечника здоровых людей и считаются наиболее физиологическими для организма человека.

Для бифидобактерий характерны: антагонизм по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам; регуляция пищеварения, активация моторики желудочно-кишечного тракта, утилизация пищевых субстратов и активация пристеночного пищеварения; синтез аминокислот и белков, витамина К, пантотеновой кислоты, витаминов группы В, нейропептидов, оксида азота, антиоксидантов, гормонов. Кроме того, им свойственны усиление процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, калия, хлора, цинка, витамина D, регуляция электролитного и кислотно-щелочного баланса; активация специфического и неспецифического иммунитета, индукция синтеза лизоцима, иммуноглобулинов, интерферона. Как естественный биосорбент, они способны аккумулировать значительное количество токсических продуктов, включая металлы, фенолы, яды растительного, животного и микробного происхождения, другие ксенобиотики [17].

Во влагалищном биотопе бифидобактерии встречаются примерно у 10% обследованных. Они так же, как и лактобактерии, защищают слизистую оболочку влагалища от воздействия патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, их токсинов, препятствуют распаду секреторного иммуноглобулина (IgA), стимулируют интерферонообразование и выработку лизоцима [9].

Способностью продуцировать молочную кислоту в качестве конечного основного метаболита в процессе расщепления углеводов, а, следовательно, и пробиотическим свойствами, обладают также Enterococcus faecium, Lactococcus lactis, Leuconostoc mesenteroides, Pediococcus acidilactici, Sporolactobacillus inullinus, Streptococcus thermophiles. Все перечисленные выше микроорганизмы, наряду с лакто- и бифидобацилами, часто объединяют в группу молочнокислых бактерий [22].

Следует заметить, что протективными свойствами обладают также и некоторые «немолочнокислые» микроорганизмы, такие как Escherichia coli, Strain Nissle, Bacillus cereus var. toyoi, Propionibacterium freudenreichii, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii.

Хотя другие облигатные и факультативные бактерии также выявляются в физиологических условиях (табл. 1), их количества крайне малы, так как кислая среда влагалища ингибирует их рост и препятствует контаминации, в том числе и транзиторной патогенной флоры.

Наиболее частыми представителями нормальной микрофлоры влагалища у женщин репродуктивного возраста, помимо лактобактерий, являются анаэробные грамотрицательные палочки рода Fusobacterium и грамотрицательные кокки рода Veillonella, коагулазоотрицательные стафилококки (34–92%), стрептококки (53–68%), энтерококки (27–32%), колиморфные микроорганизмы, непатогенные грамположительные палочки рода Corynebacterium в титрах не более 10⁴ КОЕ/мл. Способность вырабатывать каталазу помогает выживанию коринебактерий в создаваемой лактобациллами перекисной среде [9].

Среди транзиторных микроорганизмов влагалища чаще удается выделить Staphylococcus epidermidis, Bacteroides–Prevotella spp., Mycoplasma hominis, которые обычно присутствуют в умеренном количестве (до 10⁴ КОЕ/мл). Mycoplasma hominis и Gardnerella vaginalis в титрах не более 10⁴ КОЕ/мл могут высеваться у 10–75% здоровых женщин без каких-либо клинических проявлений. Реже (менее чем у 10% обследованных) встречаются Clostridium spp., Actinomyces spp., Ureaplasma urealyticum, Staphylococcus aureus, E. coli и другие колиморфные бактерии, Mycoplasma fermentans, Candida spp. [9, 29].

В биотопе влагалища анаэробы значительно преобладают над аэробами и их соотношение у здоровых женщин репродуктивного возраста составляет 10:1. Среди анаэробов женских половых органов чаще других встречаются бактероиды (57–78% всех анаэробов), пептококки и пептострептококки (33–77%).

В нормальном биотопе влагалища здоровых сексуально активных женщин нередко высеваются дрожжеподобные грибы рода Candida spp. (преимущественно C. albicans), которые в концентрациях до 10⁴ КОЕ/мл обычно не дают клинической симптоматики.

В медицинской среде укрепляется убеждение, что микрофлора влагалища, в которой снижено количество лактобактерий, предрасполагает к развитию инфекционного заболевания, даже если это состояние протекает бессимптомно. По данным многочисленных исследований, женщины с аномальной влагалищной флорой имеют повышенный риск инфекций, передающихся половым путем, преждевременных родов, а также, возможно, повышенный риск развития симптоматических инфекций влагалища и/или мочевого пузыря [1–4, 8, 9, 11, 12].

Систематизация предполагающих причин и неблагоприятных факторов внешней среды, оказывающих влияние на качественные и количественные изменения микрофлоры влагалища, показывает, что это часто – мультифакторный процесс [4, 9, 22]. К уменьшению во влагалище количества лактобактерий и нарушению микробиоценоза с риском развитием бактериального вагиноза, неспецифического вагинита или вульвовагинального кандидоза могут приводить:

• прием лекарственных препаратов (антибиотики, гормоны);
• контрацептивы (спермициды, презервативы, КОК, ВМС);
• сексуальная активность и рискованное сексуальное поведение;
• ИППП;
• беременность;
• экстрагенитальные соматические заболевания (ожирение, диабет, заболевания ЖКТ);
• хронический стресс;
• синтетическая одежда;
• диета;
• нарушение интимной гигиены;
• чрезмерное использование гигиенических средств (прокладок, тампонов, очищающих средств, спринцеваний и т. д.);
• самолечение;
• хирургические вмешательства.

Закономерно нарушает микроэкологическое окружение и естественную колонизационную резистентность во всем организме, в том числе и в вагинальном биотопе, системная антибактериальная терапия при генитальной или экстрагенитальной инфекциях. Не исключением в этом отношении являются и местные антибактериальные и антисептические средства, часто применяемые в терапии вагинитов и инфекций, передающихся половым путем, а также с профилактической целью (санация влагалища и профилактика инфекционно-воспалительных осложнений при проведении гинекологических операций и манипуляций). Необходимо учитывать, что антибактериальные средства значительно усложняют дисбиотические расстройства, имеющиеся изначально при практически любом гинекологическом заболевании, не способны снизить восприимчивость организма хозяина к повторной колонизации патогенами, а их нерациональное использование приводит к искусственному формированию резервуаров условно-патогенной флоры с множественной антибиотикорезистентностью [12, 22].

Строгая эстроген-зависимость является отличительной особенностью вагинальной экосистемы и объясняет динамическую изменчивость в разные периоды жизни женщины, а также на протяжении менструального цикла в репродуктивном возрасте. Эстрогенная насыщенность организма оказывает существенное влияние на адгезивную способность лактобациллярной микрофлоры к вагинальному эпителию и вагинальный микроценоз. Как известно, эстрогены стимулируют клеточную пролиферацию и превалирование во влагалищных мазках поверхностных клеток, так называемых кератоцитов, богатых гликогеном – питательным субстратом для лактобацил, что увеличивает их адгезивные свойства. При гипоэстрогении количество таких клеток значительно уменьшается, следовательно, сокращается и сырьевая база для роста популяции лактобацилл, а их адгезивная способность снижается [8, 19].

Так, популяция лактобактерий во влагалище закономерно сокращается в период естественной, медикаментозной или хирургической менопаузы по причине гипоэстрогении, развития атрофических и дистрофических изменений слизистой оболочки репродуктивного тракта, приводящих к уменьшению образования гликогена в эпителиоцитах влагалища. На этом фоне происходит ощелачивание и изменение биоценоза влагалища, что, как правило, вызывает развитие неспецифических, часто рецидивирующих, вялотекущих воспалительных процессов, не имеющих клинического эффекта от проводимой противовоспалительной терапии.

В этой связи, оральные контрацептивы с низким и крайне низким содержанием эстрогенов, как и внутриматочная спираль с гестагеном левоноргестрелом, по-видимому, также оказывают умеренный супрессивный эффект на популяцию влагалищной лактофлоры.

Снижение количества лактобактерий в влагалищном биотопе и их адгезивной активности часто происходит у женщин также в период беременности из-за преобладания в организме гормона прогестерона над эстрогенными гормонами, что сопровождается уменьшением в слизистом слое влагалища поверхностных клеток и увеличением количества преимущественно промежуточных клеток, которые на своей мембране имеют меньшее количество сайтов связывания с лактофлорой.

В возникновении вагинального дисбиоза могут играть роль также спермициды из контрацептивных свечей, влагалищных таблеток и кремов, смазки презервативов.

Спровоцировать дисбиоз может использование тампонов во время менструаций и ношение ежедневных прокладок, чрезмерно тесное нижнее белье, облегающая одежда из недышащих материалов, которые перекрывают доступ кислорода к половым органам, без которого кислая среда влагалища постоянно становится более щелочной, что приводит к гибели лактобактерий и размножению болезнетворных бактерий с возникновением воспалительных заболеваний наружных половых органов.

Причиной дисбиоценоза (дисбактериоза) могут стать также эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз), заболевания системы крови (анемии), врожденные пороки развития половых органов, состояния, приводящие к нарушению иммунного статуса.

Нарушения микрофлоры влагалища нередко становятся причиной бактериального вагиноза (БВ), урогенитального кандидоза (УГК), неспецифического вагинита (НВ) и других смешанных инфекций, проявляющихся выраженным дисбалансом в составе вагинального микроценоза. На фоне дисбиоза и обусловленного им высокого pH влагалищного содержимого резко увеличивается риск заражения инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), а также часто происходит манифестация латентной вирусной инфекции [3, 4, 8, 11, 12].

Вагинальный дискомфорт является основной причиной обращения к гинекологу, и число таких обращений в мире превышает один миллиард в год. Довольно часто вагинальный дискомфорт не связан с инфекционным заболеванием; проведение эмпирической противомикробной терапии в таких случаях не оправданно, особенно у беременных, в связи с высокой токсичностью многих противогрибковых и антибактериальных средств [9]. Нормализация естественной микрофлоры влагалища и его рН может являться ключевым профилактическим и лечебным мероприятием для таких пациентов.

Онтогенетически сложилась ситуация, при которой сахаролитические анаэробные симбионты человек получает при рождении от здоровой матери, и от того, насколько данной микрофлоре удается реализовать свои колонизационные свойства и сохранить их в дальнейшем, зависит микроэкологическое здоровье человека на протяжении всей его жизни. Это еще раз подчеркивает необходимость поддержания популяционного уровня и биологической активности именно сахаролитически-анаэробного звена нормобиоценоза.

Следует особенно подчеркнуть, что естественное восстановление собственной микрофлоры влагалища, нарушенной вследствие дисбиоза и его лечения антибактериальными препаратами, возможно только в тех случаях, когда количество молочнокислых бактерий уменьшено, но все же сохранено (не менее 10³ КОЕ/мл). При более низких концентрациях биомассы лактобацилл восстановление нормального баланса собственной микрофлоры становится весьма затруднительным [9].

Новые данные о положительном влиянии индигенной микробной флоры на организм человека явились предпосылкой для разработки огромного арсенала препаратов и продуктов пробиотического ряда и подходов к их эффективному применению для профилактики и лечения различных инфекционных и соматических заболеваний [17, 20, 21, 29]. В вопросе поддержания вагинальной экосистемы в сбалансированном состоянии важная роль отводится современным биологическим бактериальным препаратам – пробиотикам.

Термин «пробиотики» в настоящее время применяют преимущественно для обозначения фармакологических препаратов или биологически активных пищевых добавок (БАД), содержащих живые штаммы типичной микрофлоры человека, как правило, микроорганизмы-продуценты молочной кислоты [17].

Многими авторами восстановление и поддержание нормальной микрофлоры рассматривается как один из путей повышения эффективности специфического лечения ряда заболеваний, поэтому пробиотики входят в состав схем лечения многих заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалительных заболеваний женских половых органов [1–3, 6–11, 13–15, 17, 22, 24, 28].

Первооткрывателем пробиотиков по праву считают директора института Пастера, лауреата Нобелевской премии по медицине И. И. Мечникова, который в начале прошлого века предположил, что бактерии Streptococcus thermophilus и Lactobacillus bulgaricus, которые он выделил из кисломолочных продуктов, могут оказывать благоприятное влияние на микрофлору толстой кишки, а следовательно, их можно использовать для замещения вредных микроорганизмов [17, 20]. Термин «пробиотики» («pro-» – для; «bios» – жизнь, т. е. буквально «для жизни») был введен в употребление Фердинандом Верджином в 1954 году как определение противоположности вредного воздействия антибиотиков и других противомикробных веществ на микрофлору «полезных» бактерий с благоприятными эффектами. Несколько лет спустя, в 1965 году, Lilly и Stillwell описывают пробиотики как микроорганизмы, которые стимулируют рост других микроорганизмов [17, 20, 24].

С момента своего возникновения пробиотическая теория периодически подвергалась трансформации и термину «пробиотики» давались различные объяснения, обычно в связи с проблемами кишечника. Однако, с тех пор, как стала исследоваться возможность применения пробиотиков для лечения расстройств мочеполового тракта, кожи, носоглотки и других зон, в 2002 году во время семинара, организованного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), был достигнут консенсус касательно определения пробиотиков. Согласно современной терминологии, пробиотики – это препараты, содержащие живые микробные культуры в управляемом достаточном количестве, благодаря которым поддерживается равновесие микробиоты и оптимальный уровень здоровья хозяина [9, 17, 24].

Продолжение читайте
в следующем номере.

Полный список литературы
находится в редакции.