Частина 2

Одним із переломних етапів у розвитку поглядів на ПП стала концепція про провідну роль системної запальної відповіді у ґенезі передчасної пологової діяльності. Сучасні погляди на патогенез передчасної скоротливої активності матки розглядають її як синдром системної запальної відповіді, що, у першу чергу, пов'язаний з цитокіновим дисбалансом.

Цитокінами – універсальними регуляторами людського організму – шляхом впливу на процеси транскрипції забезпечується узгодженість та раціональність різноманітних процесів, серед яких асоційовані із вагітністю імунорегуляція, клітинна інвазія та адгезія, диференціювання та проліферація клітин, ремоделювання та репарація тканин, регуляція синтезу гормонів. Цитокіни забезпечують прогресування вагітності та початок пологів шляхом аутокринних, паракринних та ендокринних механізмів [52]. Численними дослідженнями показано роль пригнічення прозапальних фракцій цитокінів (головним чином – прозапальних інтерлейкінів (ІЛ)) у нормальному прогресуванні вагітності та значення зростання їх концентрації у розвитку передчасної пологової діяльності [53].

Серед прозапальних цитокінів найбільш вивченими субстанціями є інтерлейкін 1 (ІЛ-1) та інтерлейкін 6 (ІЛ-6), особливості та динаміку змін саме цих маркерів вивчено достатньо глибоко при різних захворюваннях. Так, про колосальне значення ІЛ-6 у патогенезі різних захворювань свідчить той факт, що цей чинник протягом ХХ сторіччя було описано під виглядом 20 різних біологічно активних речовин і лише у 90-роки було доведено, що всі вони представлені білковою структурою ІЛ-6. Таке розмаїття назв (інтерферон b2, 26К-фактор, В2-стимулюючий фактор, фактор росту гібридиноми) є відображенням різноспрямованих біологічних процесів, контрольованих цим чинником. Проте найбільш значимою є центральна роль ІЛ-6 у реалізації імунної відповіді, гемопоезу та системної запальної реакції [54].

Активність цитокінів як біологічно активних речовин полягає у їх переважно локальній дії, тому системне зростання рівнів ІЛ, у тому числі ІЛ-6, реєструють за умови значного стимулюючого впливу. З метою економії біологічно активних субстанцій в організмі вироблено також механізм подібності будови рецепторів до цитокінів, що полягає у дволанцюговості, наявності спільного a-ланцюжка та унікального до виду цитокіну b-ланцюжка [55].

Особливість ІЛ-6 полягає у спорідненості його до 2 рецепторних конструкцій – розчинного рецептору до ІЛ-6 І типу (SIL6R) та глікопротеїну 130 (gp130). Зв'язок із першим типом рецептору є більш стійким, призводить до активації інших клітин запальної спрямованості, сама молекула ІЛ-6 при цьому деактивується, тобто певним чином запальна активність цитокіну обмежується [56]. Натомість активація gp130 спричинює димеризацію останнього, уламки глікопротеїну стають молекулярною основою для синтезу рецепторів до прозапальних цитокінів на всіх розташованих поруч клітинах, тобто запальні процеси набувають каскадоподібного характеру [57].

 Hahn-Zoric et al. (2002) виявили, що вибіркове пригнічення продукції ІЛ 10 притаманне саме вагітностям, що перебігають із тяжким гестозом та недостатнім ростом плода, водночас із нормальними або навіть підвищеними значеннями ІЛ-8 та фактору некрозу пухлин. Істотний цитокіновий дисбаланс при вагітності, що перебігає на тлі гестозу, показали Н. А. Хоніна та співавт. (2003), не вдаючись до методу ІФА, визначивши підвищену запальну активність сироватки в тесті підвищення продукції перекису водню та знижену протизапальну – в тесті пригнічення проліферативної відповіді мононуклеарних клітин донорів.

Протягом останніх років поряд із визначенням сироваткової концентрації про- та протизапальних цитокінів, увагу приділяють вмісту чинників у цервікальному слизі. Так, зростання рівня ІЛ-8 – одного із провідних прозапальних субкласів ІЛ локальної дії – у цервікальному слизі, є прогностичним чинником передчасних пологів.

  1. Liong et al. (2013), вивчивши чутливість різних прогностичних методів, заснованих на визначенні молекулярних маркерів у цервікальному слизі, відмічають як найбільш перспективні зниження рівня антагоністу рецептора ІЛ-1 (чутливість 96,4%) та тиреодоксину (чутливість 95,7%).

До 30% всіх передчасних пологів є асоційованими із передчасним розривом плодових оболонок. У нормі розрив плодового міхура відбувається на висоті однієї з перейм першого періоду пологів, цьому передує розм'якшення плодових оболонок в області внутрішнього зіву шийки матки, порушення міцності зв'язків між хоріоном та амніоном, що відбувається під впливом численних ферментів – протеаз та фософоліпаз, активованих простагландинами та цитокінами. У випадку ПРПО аналогічні зміни в оболонках відбуваються задовго до пологової діяльності та зумовлені переважно місцевим запальним процесом [61].

Останнім часом багато уваги приділяють зв'язку передчасного розриву плодових оболонок із порушенням структури сполучної тканини генетичного походження. Серед генетичних причин ПРПО виділяють поліморфізм гену будови колагену 1a2, ендотеліну та інгібітора серин-пептидази. Дослідженнями М. Г. Ніколаєвої та співавт. (2013) показано, що частота різних форм, у тому числі недиференційованих, дисплазії сполучної тканини, при якій порушуються її еластичні властивості, в групах ПРПО сягає 80%.

Враховуючи неможливість скринінгового генетичного обстеження вагітних, автори пропонують звертати увагу на такі анамнестичні чинники ризику як мимовільні викидні, загроза викидня в І триместрі, нейро-циркуляторна дистонія тощо, які в структурі своїх етіологічних чинників також мають порушення нормальної будови сполучної тканини.

Враховуючи походження та будову амніотичної оболонки, що пошарово складається з амніотичного епітелію, базальної мембрани, сполучнотканинного шару, хоріону та децидуальної оболонки, порушення будови та метаболізму її тканин можна пояснити як плодовими, так і материнськими причинами. Традиційно причиною зниження еластичності амніотичної оболонки вважабть активацію процесів апоптозу, зниження вмісту колагенових волокон, підвищення його розчинності, зростання колагенолітичної активності тощо (Сидельникова, 2006).

Серед новітніх біохімічних прогностичних чинників ПП особливе місце посідає концентрація фетуїну у навколоплодових водах. Фетуїн становить собою глікопротеїн, на кінцях якого розташовані сіалові кислоти, призначені для зв'язування вільного кальцію. Вперше речовину було виділено із крові тваринних плодів, звідки і походить назва. Крім того, в міжнародній номенклатурі речовина має ще назву a2-HS-глікопротеїну, де HS – скорочення прізвищ Heremas та Shmidt – вчених, що виділили протеїн. Поліморфізм глікопротеїну передбачає існування двох його споріднених форм – фетуїну А, властивого лише людині, та фетуїну В, спільного як для людини, так і для тварин. На підставі проведених на тваринах експериментів W. Jahnen-Dechent et al. (1997) показали роль глікопротеїну в пригніченні надмірної кальцифікації тканин, для цього вони створили культуру мишей, позбавлених гену, відповідального за синтез фетуїну. Більшою мірою гомозиготи, меншою гетерозиготи мали розвиток мікрокальцинатів в м'яких тканинах, серед яких – стінка судини, поверхні суглобів тощо. Проте несподіваним фактом стале звичне невиношування у таких мишей, що відбувалось за типом ПРПО.

2012 року Lydia Shook at al. опублікували гучне повідомлення про виявлене ними зниження концентрації фетуїну в навколоплодових водах при ПРПО. Такі результати ними було отримано на підставі вивчення вмісту фетуїну в зразках навколоплодових вод, отриманих з метою амніоцентезу у здорових вагітних, культивування зразків та вивчення утворення скупчень наночастинок кальцію. Автори показали кореляцію між зменшенням концентрації фетуїну в амніотичниій рідині та кількістю зрілих наночастинок в плодових оболонках. Механізм дії недостатнього пригнічення відкладання кальцію полягає у цитотоксичній дії наночастинок на тканину, зменшенні її протизапальної стійкості – надмірній активації протеїназ та колагеназ, зменшенні еластичності плодових оболонок та, як наслідок – передчасному їх розриві.

  1. Ducza et al. (2012), вивчивши динаміку концентрації фетуїну в амніотичній рідині мишей протягом вагітності, дійшли висновку, що за нормальної вагітності вміст цього чинника є значно більшим, ніж у невагітних тварин в сироватці, та різко зменшується за 2–3 дні до передбачуваних пологів. Крім того, вивчивши зміни показника при спробі стимуляції ПП простагландинами, автори описали їх як подібні до тих, що мають місце при наближенні фізіологічних пологів. Проте при спробі стимуляції пологів ліпополісахаридом клітинної стінки бактерій, концентрація фетуїну значно зростає.

Таку реактивність протеїну, що виконує роль регулятора кальцієвих каналів, пояснюють його належністю до білків гострої фази запалення та активність в якості протизапального цитокіну. Так, M. Dimitriou et al. (1996), вивчиши взаємні стосунки фетуїну та прозапальних цитокінів, показали їх антагоністичну дію. Зокрема, фетуїн in vitro пригнічував антипроліферативну активність фактору некрозу пухлини. Водночас, підвищена концентрація фетуїну також має свої негативні наслідки – виступаючи антагоністом рецепторів інсуліну, фетуїн є одним із чинників ризику розвитку інсулінорезистентності. Остання значно рідше розвивається у вже згаданої вище культури мишей, що позбавлені гену фетуїну, навіть за умови годування їх дієтою, багатою на жири та вуглеводи [68].

Таким чином, етіологія, патогенез та прогнозування ПП викликають значний інтерес дослідників, попри який, остаточної теорії розвитку передчасної пологової діяльності немає. Подальше комплексне вивчення цього питання дозволить виділити різні патогенетичні варіанти передчасних пологів та розробити диференційований підхід до лікування.

 

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.