Лікування хворих із Епштейн–Барр-вірусною інфекцією (ЕБВ) на сьогодні становить труднощі для практичних лікарів різних спеціальностей, у тому числі і для дитячих інфекціоністів. Причина у відсутності чіткого розуміння окремих механізмів захворювання, онкогематологічній спрямованості вірусу, нерідко рецидивуючому характеру захворювання, формуванні після перенесеного рецидиву захворювання групи дітей із частими, повторними епізодами гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) та інших інфекцій (часто і тривало хворіючі діти)

 

Також становище ускладнюється пожиттєвою персистенцією вірусу в клітинах імунної системи, формуванням вторинної імунної дисфункції, імунної недостатності, відсутністю єдиної думки та уніфікованої схеми лікування захворювання у провідних вітчизняних та зарубіжних вчених, які займаються цією проблемою, а також іншими факторами.

Слід пам’ятати, що навіть при використанні сучасних схем комплексної терапії ЕБВ-інфекції не завжди вдається уникнути рецидиву захворювання, формування персистуючої інфекції, нормалізації імунологічних показників у хворих.

Все вищеперераховане зумовлює комплексний системний персоналізований (індивідуалізований) підхід до лікування хронічної форми ЕБВ-інфекції (ХЕБВ) у дітей. У терапії обов’язково слід враховувати стан захисних механізмів макроорганізму та їх взаємодію з противірусними препаратами (ПВП). Тривалість, інтенсивність та обсяг терапевтичної допомоги визначаються клінічною формою захворювання, фазою інфекційного процесу, тяжкістю, періодом хвороби, віком, наявністю ускладнень та супутньої патології, анамнезом захворювання. У залежності від конкретної клінічної ситуації слід використовувати різні схеми лікування: епізодична, тривала противірусна терапія, місцеве або системне застосування препаратів, комплексне лікування препаратами з різним механізмом дії та ін.). Вищезазначені загальні принципи терапії зумовлюють комплексний системний підхід до лікування ХЕБВ. Безперервність, тривалість і спадкоємність лікувальних заходів на етапах «стаціонар ® поліклініка, сімейна амбулаторія» під контролем клініко-лабораторних показників – запорука успішного лікування.

При реактивації ХЕБВ лікувальна тактика співпадає із лікувальною тактикою при первинній формі ЕБВ-інфекції у вигляді інфекційного мононуклеозу. Відрізняється лише обов’язковим призначенням противірусної терапії при реактивації інфекції. Терапія включає: охоронний режим, дієту, ентеросорбенти, симптоматичне лікування (за необхідності – жарознижуючі, антигістамінні засоби), місцеве лікування. За наявності гнійного тонзиліту (фолікулярного, лакунарного, некротичного, несправжньо-плівчастого) рекомендовано застосування антибіотиків (АБ). Їх слід призначати лише при приєднанні бактеріальної інфекції, що виявляється у збереженні на протязі трьох і довше діб виражених запальних змін з боку загального аналізу крові у дітей з явищами фолікулярного, лакунарного або некротичного тонзиліту.

Однак, запальний процес у мигдалинах при реактивації ЕБВ-інфекції часто проявляється катаральним тонзилітом і носить «асептичний» характер. У цьому випадку АБ не показані, а застосовується лише місцеве лікування катарального тонзиліту (полоскання горла розчинами антисептиків, місцеві антисептики).

У тих випадках, коли виникає необхідність призначення АБ, слід пам'ятати, що амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін і препарати, які їх містять, амоксицилін із клавуланатом) протипоказані через високий ризик розвитку екзантеми. Поява висипу на амінопеніциліни не є IgE-залежною реакцією, тому використання блокаторів H1-гістамінових рецепторів не має ні профілактичної, ані лікувальної дії.

З урахуванням можливої бактеріальної флори (гемофільна паличка, стафілокок, піогенний стрептокок, кандиди), яку виявляють при бактеріологічному обстеженні у пацієнтів з гнійним тонзилітом при реактивації хронічної форми ЕБВ-інфекції, призначають пеніцилін, оксацилін, цефалоспорини 2–4-го покоління, сучасні макроліти та ін. Протигрибкові препарати показані при підозрі на грибкову етіологію тонзиліту. Показанням до використання метронідазолу служить наявність у клінічній картині некротичної ангіни або ангіни, що супроводжується гнилісним запахом з рота. У цьому випадку з високою ймовірністю в ураженні мигдаликів беруть участь анаеробні бактерії.Більшість клінічних симптомів при реактивації інфекції пов'язана з імунопатологічним процесом в організмі хворого. В основі цього процесу лежить периферична експансія, у першу чергу, специфічних цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ) та їх дія на інфіковані вірусом Епштейна–Барр (ВЕБ) клітини (головним чином, В-лімфоцити та епітеліоцити ротоглотки). Цей стан супроводжується вивільненням великої кількості прозапальних цитокінів і, як наслідок, розвитком синдрому системної запальної відповіді, який клінічно проявляється лихоманкою, інтоксикацією і запальними змінами в загальному аналізі крові. Під дією ЦТЛ розвивається асептичне запалення в органах і тканинах, в яких сконцентровані ВЕБ-інфіковані клітини, з відповідною клінічною маніфестацією у вигляді тонзиліту, аденоїдиту, системної лімфаденопатії. У зв'язку з описаним вище, при реактивації ЕБВ-інфекції, що протікає тяжко та проявляється вираженою лімфопроліферативною реакцією, обструкцією дихальних шляхів, неврологічними та гематологічними проявами (тяжка тромбоцитопенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитоз) доцільне застосування глюкокортикостероїдів (ГКС) у вікових дозах парентерально коротким курсом 1–3 дні).

В інших випадках ГКС не повинні призначатися, тому що, з одного боку, це може потенціювати розвиток онкологічних захворювань у майбутньому, а з іншого боку, ВЕБ викликає різну за ступенем вираженості і тривалості імуносупресію, яка може посилитися застосуванням ГКС.

За даними Е. Gershburg, J. S. Pagano  (2005), усі сучасні препарати для лікування ЕБВ-інфекції можуть бути розділені на дві групи:

 I. Сполуки, що пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ:

  1. ациклічні аналоги нуклеозидів (АНА) – ацикловір, ганцикловір, пенцикловір, валацикловір, валганцикловір, фамцикловір, валганцикловір;
  2. ациклічні аналоги нуклеотидів – цидофовір, адефовір;
  3. аналоги пірофосфатів – фоскарнет (фоскавір), фосфоноацетилова кислота;
  4. 4 оксо-дигідрохіноліни.

II. Різні сполуки, що не інгібують вірусну ДНК-полімеразу (механізм дії вивчається): марибавір, бета-L-5 урацил йододіоксолан, індолокарбазол.

 В. А. Ісаков (2013) пропонує наступну класифікацію противірусних препаратів для лікування та профілактики герпесвірусних інфекцій (у тому числі, ЕБВ-інфекції), табл. 1.

Залежно від типу життєвого циклу, ДНК ВЕБ може бути представлена у двох формах: лінійній та циркулярній (у вигляді епісоми). Обидві ці форми реплікуються у ядрі клітини господаря. При продуктивній (літичній) інфекції, коли йде активна реплікація ЕБВ із руйнуванням інфікованої клітини (якщо вірус її залишає), ДНК вірусу має лінійну структуру, такий тип реплікації має місце при реактивації хронічної форми та при гострій ЕБВ-інфекції. Молекулярною основою латентної інфекції є епісома. У цьому випадку ДНК вірусу замкнута в кільце. Такий тип генома характерний для ЕБВ інфікованих В-лімфоцитів. Навіть при первинному інфікуванні вірусом В-лімфоцитів, в них практично не розвивається літичний тип реплікації, а спочатку ДНК вірусу замикається в епісому та в подальшому відтворюється у такому вигляді синхронно з проліферацією інфікованої клітини. Тому загибель інфікованих ВЕБ В-лімфоцитів пов'язана не з опосередкованим вірусом цитолізом, а з дією факторів противірусного імунітету, в першу чергу, ЦТЛ. При цитолітичній реплікації маркерами ЕБВ-інфекції є: вірусна ДНК-полімераза, фактор процесингу, хелікази, прімаза, рибонуклеотид редуктаза, тимідинкіназа, вірусний капсидний антиген (viral capsid antigen – VCA), ранній антиген (Epstein–Barr early antigen – EBEA), шість ядерних антигенів (Еpstein–Barr nuclear antigen – EВNA): EВNA – 1, 2, 3А, 3В, 3С і LP (leader protein), три латентні мембранні протеїни (latent membrane protein – LMP): LMP-1, 2А, 2В та інші суперантигени ВЕБ. Наявність ферменту тимідинкінази (ТК) пояснює можливість ефективного пригнічення цитолітичного типу реплікації вірусу такими противірусними препаратами, які пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ.

Особливістю дії препаратів, що пригнічують активність ДНК-полімерази ВЕБ, є те, що ці препарати становлять собою неактивну форму проліків, яка перетворюється на активну форму шляхом монофосфорелювання під дією вірусних кіназ, а потім вже під дією клітинних ферментів переходить в трифосфатну форму та порушує синтез вірусної ДНК. Виявилося, що ВЕБ має два ферменти, які потенційно здатні викликати активацію цих нуклеозидних аналогів. Це ТК (продукт гена BXLF-1) і протеїнкіназа (продукт гена BGLF-4). Вирішальним моментом, що визначає можливість ефективного застосування препаратів АНА, є те, що ці ферменти синтезуються лише при літичному (лінійній формі) циклі та не утворюються при латентному (епісомальній формі) циклі розвитку. Тому очікувати ефект від противірусних препаратів із зазначеним механізмом дії можна лише на етапі активної продуктивної вірусної проліферації, тобто при реактивації ХЕБВ та в гострому періоді захворювання у початкові терміни.

Хімічна структура ацикловіру (АЦ) становить собою ациклічний аналог дезоксигуанозина, природного компоненту ДНК, де кільцьова структура цукру заміщена ациклічним боковим ланцюгом. У результаті такої модифікації вірусна ДНК-полімераза сприймає АЦ у якості субстрата для виробництва вірусної ДНК. Будучи аналогом дезоксигуанозина, АЦ, подібно до інших нуклеозидних аналогів, повинен фосфорилюватися перед тим, як він стане активним. Фосфорилювання, у результаті якого утворюється ацикловіртрифосфат АЦ-ТФ (кінцевий продукт, який порушує синтез у ДНК), відбувається у три етапи із утворенням поступово моно-, ди- та ацикловіртрифосфата. Основний, перший етап фосфорилювання АЦ, відбувається під впливом ферменту ВЕБ тимідинкінази, причому, ще раз уточнюю, що цей процес не спостерігається у неінфікованій клітині. У результаті помилки вірусної ДНК-полімерази АЦ-ТФ вбудовується в вірусну ДНК та перериває синтез вірусної ДНК, блокуючи реплікацію вірусних частинок. Нуклеозиди дифосфат (ДФ) та трифосфат (ТФ) у складі антивірусних сполук специфічні до вірусних ДНК-полімераз. Цитомегаловірус (ЦМВ) не синтезує вірусну ТК, але відкрита рамка зчитування UL97 кодує пептид із кіназоподібною активністю, завдяки чому він здатний проводити першу стадію фосфорилювання ганцикловіру (ГЦВ). У свою чергу, ацикловір (АЦ), пенцикловір (ПЦВ), лобукавір (BHCG) та соривудин (BVaraU) активуються специфічними ВЕБ-ТК. Механізм фосфорилювання лобукавіра та соривудина на сьогодні вивчений недостатньо. Соривудин послідовно піддається двом реакціям фосфорилювання, які здійснюються завдяки тимідилат-кіназній активності ТК-пептидів герпесвірусів, таких як вірус простого герпесу (ВПГ-1/2 типу), вірус оперізуючого герпесу (ВОГ) та ВЕБ. Цидофовір (HPMPC) є нуклеотидом, якому не потрібна присутність вірусної ТК (відповідно до даних De Clerq M., 1993). Таким чином, висока вибірковість та низька токсичність по відношенню до клітин організму людини забезпечили ацикловіру найбільш поштрений успіх серед інших протигерпетичних препаратів і дозволяють вважати його препаратом першого ряду для лікування герпесвірусних інфекцій. Показано, що АЦ активніше цитарабіну в 20 разів, ідоксиуридіну – в 100 разів, арабіну – у 160 разів. АЦ став моделлю для створення серії інших синтетичних протигерпетичних препаратів (ганцикловір, фоскарнет, валацикловір, фамцикловір та ін.).

 Остаточно, єдиної тотожної думки стосовно ефективності АЦ при ЕБВ-інфекції, на сьогодні не існує. У роботах E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), M. Ballout et al. (2007) показано, що препарати АНА пригнічують реплікацію ВЕБ in vitro. Tynell E. et al. (1996), Miller C.S. et al. (2005), Balfour H. H. Jr. et al. (2007) та багато інших дослідників показують, що препарати АНА пригнічують реплікацію ВЕБ in vivo. У доступній нам літературі достатньо повідомлень про клінічну ефективність препаратів АНА при ЕБВ-інфекції (Simon M. W., 2002; Hino H. et al., 2007 та ін.). Bannett N. J., Domachowske J. (2006) рекомендують використовувати ацикловір всередину в дозі 10 мг/кг кожні 8 годин впродовж 7–10 днів. При ураженні нервової системи віддають перевагу внутрішньовенному способі введення препарату у дозі 30 мг/кг/добу 3 рази на день впродовж 7–10 днів. Є повідомлення, що при терапії ХЕБВ АЦ кількість В-лімфоцитів, інфікованих ВЕБ, зменшується, швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання збільшується, рівень вірусної реплікації знижується.

Ефективність АЦ за вираженістю противірусної дії на герпесвіруси має такий вигляд: HHV-1та 2 типу (HSV), HHV-4 типу (EBV), HHV-3 типу (VZV), HHV-5 типу (CMV), HHV-6 типу, HHV-7 типу. У останніх відмічається недостатність вірус-специфічної ТК, що потребує для їхнього пригнічення більш високих концентрацій АЦ.

АЦ застосовують перорально у вікових дозах 4–5 разів на день та парентерально із розрахунку 10–15 мг/кг 2–3 рази на день. Термін лікування залежить від тяжкості стану хворого. Мінімальна тривалість лікування складає 10–14 днів. При трансплантації органів терапію АЦ проводять впродовж 6 тижнів. Дітям до 2 років рекомендується 1/2 дози дорослих. У пацієнтів з імунодефіцитом дозу АЦ слід підвищити у 2 рази. Після призначення основного курсу переходять на підтримуючий курс. Середня тривалість профілактичного курсу складає 3—6 місяців, в окремих випадках вона подовжується до 12 місяців.

Є повідомлення, що при терапії АЦ кількість В-лімфоцитів, інфікованих ВЕБ, майже не зменшується, а швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання не достовірна; рівень вірусної реплікації знижується, але повертається до початкового рівня після припинення лікування. C. Marra (1998) при порівнянні ефективності використання АЦ при неврологічних порушеннях, викликаних вірусом простого герпесу і ВЕБ, показав більш низьку ефективність препарату для лікування ЕБВ-інфекції у звичайних терапевтичних і навіть високих дозах. Це намагаються пояснити кількома причинами. По-перше, пізнім початком застосування препаратів АНА через тривалий інкубаційний період, коли вірус вже перейшов в стан епісоми. По-друге, низькою концентрацією ацикловіру та ганцикловіру (при їх прийомі всередину) в уражених тканинах. На думку А. П. Кудіна (2008), головною причиною низької ефективності препаратів АНА при ЕБВ-інфекції є те, що більшість клінічних симптомів захворювання обумовлені імунопатологічними реакціями відносно ВЕБ (+) клітин (у першу чергу, В- лімфоцитів і епітеліоцитів ротоглотки), а також тих органів, де вони сконцентровані, а не власне вірусом. З іншого боку, на думку автора, якщо під дією якихось факторів вдасться перевести вірус зі стану епісоми в активну реплікативну форму (активувати літичний цикл розвитку), то у цьому випадку можна очікувати отримання клінічного ефекту від АНА. У повідомленні C. Marra (1998) наведено приклад лікування пацієнта із ЕБВ-енцефалітом, у якого вірус було ізольовано із ліквору на 1-, 4- та 34-й дні лікування 10-денним курсом внутрішньовенного введення АЦ. Для лікування енцефаліту та інших неврологічних проявів ЕБВ-інфекції автор рекомендував, як більш ефективний засіб, ганцикловір (ГЦ). Противірусний ефект ГЦ після закінчення його тривалого прийому є стійкішим. Але ГЦ може зумовлювати нейтропенію, гранулоцитопенію, анемію та інші побічні реакції, тому в процесі лікування ним слід контролювати показники крові. Можливі побічні ефекти препарату з боку серцево-судинної, нервової систем, шлунково-кишкового тракту. ГЦ застосовують внутрішньовенно у дозі 5–15 мг/кг 3 рази на добу протягом 10–15 днів. Курс може бути подовжений до 21 дня. Підтримуюча доза складає 5 мг/кг на добу. Препарат у такій дозі вводять протягом тривалого часу для профілактики рецидивів захворювання. Для підтримуючої терапії можна використовувати ГЦ у таблетках по 1 г 3 рази на добу.

Фоскарнет застосовують внутрішньовенно у дозі 60 мг/кг 3 рази на добу. Курс лікування складає від 10 днів до 6 тижнів. При застосуванні препарату можливий розвиток тромбофлебіту, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня креатиніну в крові.

У публікаціях останнього двадцятиріччя з’явилися повідомлення про неефективність протигерпетичних препаратів. Так, Л. Н. Хахалін (1995) вважає, що ВЕБ-ТК не фосфорилює ганцикловір та ацикловір, тому ці препарати не є ефективними у лікуванні ЕБВ-інфекції. В оглядовій статті L. Naesens та E. Clercq (1989) повідомлено про 10-річний досвід використання АЦ при інфекції, викликаній вірусом простого герпесу, варіцелла-зостер вірусній інфекції, цитомегаловірусній інфекції препаратами АЦ (пенцикловір, фамцикловір, ганцикловір, цидофовір, фомівірсен, фоскарнет), але в огляді навіть не згадується про можливість використання протигерпетичних препаратів АНА для лікування ЕБВ-інфекції. І. С. Марков (2002) використовував протигерпетичні препарати для лікування ЕБВ-інфекції і отримав санацію крові і/чи слини на 5–7 день лікування, але їх використання не попередило виникнення вірусної реплікації у різні терміни після його відміни.

Використання препаратів АНА для терапії різних ВЕБ-асоційованих захворювань останнім часом досить широко висвітлено в медичній літературі. Одним з таких захворювань є волохата лейкоплакія язика у хворих зі СНІДом. Особливість даного варіанту ЕБВ-інфекції полягає в тому, що вірус в інфікованих клітинах епітелію знаходиться в стані літичного циклу й епісоми в цьому випадку не визначаються, тому такий варіант ВЕБ-асоційованого ураження добре реагує на противірусну терапію препаратами АНА. Лікування хворих із ГФС включає призначення глюкокортикостероїдів, а іноді цитостатиків для пригнічення продукції прозапальних цитокінів та фагоцитарної активності моноцитів/макрофагів; противірусних препаратів (для пригнічення реплікації вірусу) курсом не менше 10–14 днів; застосування внутрішньовенного імуноглобуліну в дозі 0,4–0,6 г/кг/добу, протягом 1–4 днів. У випадках неефективності медикаментозної терапії проводять трансплантацію кісткового мозку. Проведення подібної терапії дозволяє досягнути ремісії, але не захищає від загострення захворювання у подальшому.

Досить багато робіт присвячено використанню противірусних препаратів при лікуванні різних ВЕБ-асоційованих пухлин. Зазвичай з цією метою використовують ГЦ. Принциповим є призначення «ад'ювантної» терапії. Що мається на увазі? Якщо згадати що у ВЕБ-асоційованих пухлинах вірус знаходиться у латентному стані, стане зрозумілим марність звичайного способу застосування АНА. Ефективність протипухлинної терапії підвищується за рахунок одночасного призначення противірусних препаратів, якщо вдається перевести ВЕБ у літичний цикл розвитку. Активаторами останнього є бутират аргініну, гемцитабін, доксорубіцин, 5-фторурацил, цис-платина, таксол, ритуксимаб із дексаметазоном і, можливо, радіаційна терапія. Для посилення ефекту протипухлинної терапії у пацієнтів із ВЕБ-асоційованими пухлинами може виявитися корисним фоскарнет, дія якого не залежить від ТК.

Лікар повинен пам’ятати про особливості, властиві всій групі ациклічних нуклеозидів: препарати пригнічують лише активну реплікацію герпесвірусів і ВЕБ у тому числі, та у зв’язку з цим є ефективними лише при реактивації ХЕБВ та при гострій формі захворювання.

 

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Продовження у наступному номері.