НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Современный взгляд на проблему

Среди важнейших проблем практического акушерства и современной репродуктологии одно из первых мест занимает невынашивание беременности (НБ), частота которого составляет более 20% и не имеет тенденции к снижению, несмотря на разработанные в последние годы высокоэффективные методы диагностики и лечения.

В мировой практике принято различать ранние потери беременности (НБ до 22-х недель относят к самопроизвольным выкидышам (абортам) и преждевременные роды (от 22 до 37 нед.). До 85% выкидышей приходится на долю I триместра (до 13 недель), остальные 15% – прерывание во II и III триместре. Спорадическое прерывание беременности в малых сроках многими исследователями рассматривается как проявление естественного отбора с высокой частотой (до 60%) аномального кариотипа эмбриона. При привычном НБ частота аномального кариотипа эмбриона намного ниже, чем при спорадическом. Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель. Однако большинство специалистов, занимающихся проблемой НБ, в настоящее время приходят к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и комплексом мер по подготовке к беременности.

При привычном НБ частота формирования первичной плацентарной недостаточности (ПН) составляет от 50 до 80%, что обуславливает актуальность исследований по выявлению генетической предрасположенности к НБ. Носительство тех или иных аллелей определенных генов может видоизменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию ПН и НБ. В связи с тем, что основным звеном патогенеза ПН является нарушение плодово-плацентарного кровотока, приводящее к неадекватному обеспечению растущего плода кислородом и питательными веществами, а также гипоксии тканей плода и плаценты, большой интерес представляет изучение генетических полиморфизмов в системе свертывания крови. Другим важным направлением в поиске новых подходов к терапии и профилактике ПН и НБ является изучение клеточно-молекулярных взаимодействий, происходящих в тканях эндометрия и плаценты, начиная с этапа инвазии бластоцисты и до момента развития родовой деятельности. Важную роль в поддержании гомеостаза в плаценте играют цитокины, факторы роста, белки межклеточной адгезии и других факторов, функционирующих в тесном взаимодействии друг с другом под контролем стероидных гормонов.

Причины прерывания беременности чрезвычайно разнообразны, и нередко имеет место сочетание нескольких этиологических факторов. Следует выделить 2 основные проблемы в прерывании беременности I триместра. Первая проблема — состояние самого эмбриона и хромосомные аномалии, возникающие de novo или наследуемые от родителей. Хромосомные нарушения эмбриона могут обусловить гормональные заболевания, ведущие к нарушениям процессов созревания фолликула, процессов мейоза, митоза в яйцеклетке, в сперматозоиде. Вторая проблема — состояние эндометрия, т. е. характеристика патологии, обусловленной многими причинами: гормональными, тромбофилическими, иммунологическими нарушениями, наличием хронического эндометрита с персистенцией в эндометрии вирусов, микроорганизмов, с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, высоким содержанием активированных иммунных клеток. Нарушение процессов имплантации и плацентации, неправильное формирование плаценты ведет в дальнейшем либо к прерыванию беременности, либо при прогрессировании ее к ПН с задержкой развития плода и возникновением преэклампсии и других осложнений беременности.

Причины привычного НБ

1. Генетические нарушения, которые наследуются от родителей или возникают внутриутробно (чаще это транслокации или инверсии родительских хромосом, доля таких причин составляет около 36%);
2. Эндокринные нарушения: неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) любого генеза, а также сахарный диабет 1-го и 2-го типов, гиперандрогения, заболевания щитовидной железы и другие эндокринные нарушения, которые приводят к формированию НЛФ;
3. Инфекционные процессы, чаще обусловливающие прерывание беременности на более поздних сроках;
4. Иммунологические факторы (аутоиммунные и аллоиммунные);
5. Тромбофилические нарушения (врожденные и приобретенные, связанные с аутоиммунными нарушениями);
6. Патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), миома, аденомиоз);
7. Привычное невынашивание невыясненного генеза.

На разных сроках беременности существуют свои критические периоды, для которых характерны различные этиологические факторы развития привычного невынашивания. Знание этих периодов позволяет практическому врачу с достаточно высокой долей вероятности заподозрить наличие той или иной патологии.

Генетические причины НБ

У пар с привычным выкидышем в 36% случаев имеют место структурные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные). В результате мейоза могут образоваться т. н. несбалансированные хромосомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизнеспособен, либо является носителем тяжелой хромосомной патологии. Важна роль семейного анамнеза – наличие в семье врожденных аномалий, детей с задержкой умственного развития, родственников с бесплодием и НБ неясного генеза, случаев перинатальной смертности. Целесообразно у пар с двумя и более выкидышами (особенно при отсутствии здоровых детей) проводить тщательный сбор семейного анамнеза, исследование кариотипа супругов, цитогенетический анализ абортуса (т. е. исследование остатков плодного яйца, удаленных из матки при выкидыше), генетическое консультирование. При наличии патологического кариотипа хотя бы у одного из родителей риск появления врожденных аномалий у плода возрастает, в связи с чем рекомендуется проведение перинатальной диагностики (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез).

Эндокринные причины НБ

Эндокринные нарушения в структуре причин привычного выкидыша составляют 8–20%. Наиболее значимыми из них являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет. В отличие от более выраженных клинических случаев при бесплодии, причиной НБ являются стертые неклассические формы гиперандрогении, выявляемые при нагрузочных пробах или во время беременности (наиболее часто прерывание беременности наступает в I триместре по типу неразвивающейся беременности или анэмбрионии).

НЛФ обусловлена пониженным уровнем прогестерона, т. н. гормона «беременности», недостаточный уровень которого может привести к бесплодию и к НБ, т. к. именно прогестерон принимает участие в имплантации и удержании плодного яйца в матке.

Гиперандрогения надпочечникового генеза обусловлена наследственными заболеваниями с генетическими дефектами ферментов стероидогенеза (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия коры надпочечников). Гиперандрогения яичникового генеза развивается при поликистозе яичников. Избыток андрогенов смешанного генеза наблюдается при нарушении гипоталамо-гипофизарной функции (при нейрообменно-эндокринном и гипоталамическом синдроме).

Гиперпролактинемия обусловлена заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы (травмы, инфекции, опухоли головного мозга). Кроме того, гиперпролактинемия может быть вызвана приемом некоторых лекарственных препаратов (антидепрессанты, противозачаточные таблетки).

Из заболеваний щитовидной железы наибольшую опасность для беременности представляют тиреоидиты и йододефицитные состояния, т. к. щитовидная железа вырабатывает меньше тиреоидных гормонов, чем необходимо для поддержания и нормального развития беременности и плода.

Сахарный диабет также может привести к НБ из-за снижения чувствительности тканей к инсулину. В связи с этим при беременности необходима коррекция доз инсулина.

При выявлении эндокринных нарушений необходимо проведение гормональной терапии не только во время беременности, но и в некоторых случаях, до нее, поэтому очень важно своевременно пройти обследование у эндокринолога.

Инфекционные причины НБ

Инфекционные и вирусные заболевания половой сферы (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз, ВПЧ, ВПГ), а также ТОРЧ-инфекции (герпес, краснуха, токсоплазмоз, ЦМВ) оказывают негативное влияние на течение беременности.

По данным литературы, свыше 40% выкидышей и преждевременных родов обусловлены инфекционным или вирусным генезом.

Исследования последних лет показали, что у женщин с привычным невынашиванием бактериально-вирусная колонизация эндометрия встречается достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом. Так, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73% больных, в 87% случаев наблюдается персистенция условно патогенных микроорганизмов в эндометрии. Смешанная вирусная инфекция (вирус простого герпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68-71, ЦМВ) сочетается с персистенцией 2–3 и более анаэробных и аэробных бактерий. Персистенция микроорганизмов характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины. Подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Иммунологические причины НБ

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями. Иммунная система, эволюционно предназначенная для распознавания и элиминации чужеродных антигенов, нередко служит причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности.

Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к отторжению эмбриона/плода. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов ребенка, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери. В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят: наличие у супругов повышенного количества общих антигенов системы HLA (родственные браки); низкий уровень блокирующих антител в сыворотке матери; повышенное содержание естественных киллеров в эндометрии и периферической крови матери как до, так и во время беременности.

При аутоиммунных процессах мишенью для агрессии иммунной системы становятся собственные ткани матери. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения сосудов развивающейся плаценты.

Аутоиммунные заболевания в манифестированом виде встречаются у 8% женщин репродуктивного возвраста. Скрытые (латентные формы) – от 20 до 55% женщин, страдающих привычным НБ. Выявленные нарушения в иммунном статусе на основании результатов оценки клеточного и гуморального звеньев, маркеров активации иммунной системы, цитокинового баланса, антител к гаметам, тканям репродуктивной системы, гормонам, компонентам клеточных структур, в настоящее время успешно поддаются коррекции. При аутоиммунных нарушениях в крови у женщины обнаруживают антинуклеарные, антитиреоидные и антифосфолипидные антитела.

Из аутоиммунных нарушений, являющихся причиной акушерской патологии, общепризнанным является антифосфолипидный синдром (АФС). Частота встречаемости АФС среди пациенток с привычным выкидышем составляет 27–42%, причем в отсутствие лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90–95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам. Микротромбозы в сосудах формирующейся плаценты нарушают ее функцию, что ведет к плацентарной недостаточности и в ряде случаев заканчивается гибелью эмбриона/плода. По данным зарубежных исследователей, наиболее эффективными видами медикаментозной терапии по пролонгированию беременности являются высокие дозы иммуноглобулинов, наименее – монотерапия ацетилсалициловой кислотой (42%). Терапия, направленная на сохранения беременности при иммунологических нарушениях, проводится длительно, иногда на протяжении всей беременности.

Особенности свертывающей системы крови при НБ

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относятся следующие формы генетически обусловленных тромбофилий: дефицит антитромбина III; мутация фактора V (мутация Лейдена); дефицит протеина С; дефицит протеина S; мутация гена протромбина G20210А; гипергомоцистеинемия.

К числу наиболее распространенных генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутации генов протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и фактора Лейдена. MTHFR является основным ферментом метаболизма гомоцистеина: снижение её активности приводит к накоплению гомоцистеина в крови, в результате чего повреждаются сосуды, повышается свертываемость крови и в сосудах образуются микротромбы. Носительство Лейденской мутации V фактора и G20210A гена протромбина, по мнению большинства исследователей, сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, фетоплацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз). Существует также ряд генетических полиморфизмов, которые приводят к гипокоагуляции. Одним из таких полиморфизмов является полиморфизм R353Q фактора свертывания крови VII.

Нарушения системы фибринолиза в большинстве случаев обусловлены полиморфизмами генов PAI-1 (4G/5G ингибитора активатора плазминогена 1 типа) и фактора свертывания крови XIII.

Известно, что ингибирование фибринолиза часто приводит к нарушению процесса имплантации плода. В связи с этим, снижение активности данной системы является одной из причин раннего прерывания беременности. В настоящее время полиморфизм 4G гена PAI-1 обнаруживается у 82%, а полиморфизм Val34Leu фактора свертывания крови XIII – у 51% женщин с привычным НБ.

Исследование генетической предрасположенности к тромбофилии показано в следующих случаях: наличие в анамнезе двух и более прерываний беременности на ранних сроках; наличие в анамнезе тяжелых осложнений беременности (гестоз, задержка развития плода, внутриутробная гибель плода); наличие родственников с тромботическими проявлениями в возрасте до 50 лет (инфаркт миокарда, ОНМК, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей и др.); несколько неудачных попыток ЭКО; повышение уровня антифосфолипидных антител и/или гомоцистеина и др.

Анатомические причины НБ

Это врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка), а также  приобретенные анатомические дефекты – внутриматочные синехии (синдром Ашермана), субмукозная миома матки. Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 3–16%, что, вероятно, связано с различными диагностическими возможностями исследовательских центров. Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (часто на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями, часто сопутствующей ИЦН, гормональными нарушениями (гипоэстрогения, недостаточность лютеиновой фазы).

Истмико-цервикальная недостаточность (укорочение шейки матки с последующим ее открытием) приблизительно в 10% случаев является причиной выкидыша. Наиболее часто ИЦН развивается во втором и третьем триместре беременности. Для снижения риска развития преждевременных родов до 33 недель беременности осуществлятся ушивание шейки матки, а вне беременности – пластика шейки матки.

На каждом этапе беременности есть свои т. н. «болевые точки», которые у большинства женщин являются ведущими причинами прерывания беременности.

Прерывание беременности на сроке до 5-6 нед. чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями. Ведущими причинами являются:

1. Особенности кариотипа родителей.

Генетические факторы в структуре причин привычного НБ составляют 3—6%. При ранних потерях беременности аномалии кариотипа родителей – в 8% случаев. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1 — 15%. Различие данных связано с характером перестроек (транслокации, инверсии и др.), размерами вовлеченных сегментов, полом носителя, семейным анамнезом. При наличии в супружеской паре патологического кариотипа даже у одного из родителей рекомендуется проведение пренатальной диагностики во время беременности (биопсия хориона или амниоцентез ввиду высокого риска хромосомных нарушений у плода).

2. В последние годы особое внимание уделяется роли системы HLA в репродукции, защите плода от иммунной агрессии матери, в формировании толерантности к беременности. Установлен негативный вклад определенных антигенов, носителями которых являются мужчины в супружеских парах с невынашиванием беременности ранних сроков. К ним относятся антигены HLA I класса — В35 (р <0,05), II класса — аллель 0501 по локусу DQA, (р <0,05). Выявлено, что подавляющее число анэмбрионий приходится на супружеские пары, в которых мужчина имеет аллели 0201 по локусу DQA, и/или DQB, имеется двукратное увеличение этого аллеля по сравнению с популяционными данными. Выявлено, что неблагоприятными генотипами являются 0501/0501 и 0102/0301 по локусу DQA, и 0301/0301 по локусу DQB. Частота обнаружения гомозигот по аллелям 0301/0301 составляет 0,138 по сравнению с популяционными данными — 0,06 (р <0,05). Применение лимфоцитоиммунотерапии для подготовки к беременности и в I триместре позволяет доносить беременность более 90% женщин.
3. Установлено, что иммунологические причины ранних потерь беременности обусловлены несколькими нарушениями, в частности, высоким уровнем провоспалительных цитокинов, активированных NK-клеток, макрофагов в эндометрии, наличием антител к фосфолипидам. Высокий уровень антител к фосфосерину, холину, глицеролу, инозитолу ведет к ранним потерям беременности, в то время как волчаночный антикоагулянт и высокое содержание антител к кардиолипину сопровождаются внутриутробной гибелью плода в более поздние сроки беременности за счет тромбофилических нарушений. Высокий уровень провоспалительных цитокинов обладает прямым эмбриотоксическим действием на эмбрион и ведет к гипоплазии хориона. В этих условиях сохранить беременность не удается, а если при более низких уровнях цитокинов беременность сохраняется, то формируется первичная плацентарная недостаточность. Большие гранулярные лимфоциты эндометрия CD56 составляют 80% всей популяции иммунных клеток в эндометрии к моменту имплантации эмбриона. Они играют большую роль в инвазии трофобласта, изменяют иммунный ответ матери с развитием толерантности к беременности за счет выделения прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и активации Тn2 к выработке блокирующих антител; обеспечивают выработку факторов роста и провоспалительных цитокинов, баланс которых необходим для инвазии трофобласта и плацентации.
4. У женщин с неудачами в развитии беременности, как при привычном невынашивании, так и после ЭКО, уровень агрессивных LNK-клеток, т. н. лимфокинактивированных (CD56+l6+ CD56+16+3+), резко возрастает, что ведет к нарушению баланса между регуляторными и провоспалительными цитокинами в сторону преобладания последних и к развитию местно-тромбофилических нарушений и прерыванию беременности. Очень часто у женщин с высоким уровнем LNK в эндометрии отмечается тонкий эндометрий с нарушением кровотока в сосудах матки.

При привычном НБ в сроке 7—10 нед. ведущими причинами являются гормональные нарушения: недостаточность лютеиновой фазы любого генеза; гиперандрогения за счет нарушения фолликулогенеза (надпочечниковая, яичниковая, смешанная); сенсибилизация к собственным гормонам (наличие антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) и эндогенному прогестерону); гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула; неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки; неполноценное формирование желтого тела; неполноценная секреторная трансформация эндометрия. В результате этих нарушений происходят неполноценная инвазия трофобласта и формирование неполноценного хориона.

Патология эндометрия, обусловленная гормональными нарушениями, не всегда определяется уровнем гормонов в крови: может быть нарушен рецепторный аппарат эндометрия, может отсутствовать активация генов рецепторного аппарата.

Прерывание беременности на сроке 10–16 нед. чаще обусловлено аутоиммунными нарушениями (в т. ч. АФС) или тромбофилическими нарушениями. При АФС без лечения у 95% беременных плод погибает за счет тромбозов, инфарктов плаценты, ее отслойки, развития плацентарной недостаточности и ранних проявлений гестозов.

Эндотелиальная дисфункция также может являться причиной привычного НБ, а также преэклампсии и эклампсии. Генетической причиной эндотелиальной дисфункции является полиморфизм гена ACE. Генотип D/D обнаруживается у 28–31% женщин, попадающих в группу риска привычного НБ. Повышенный уровень андрогенов может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A1/A2 и A2/A2 которого соответствуют предрасположенности к НБ.

При сроке беременности более 15—16 нед. на первый план выступают причины невынашивания инфекционного генеза (гестационный пиелонефрит), ИЦН, тромбофилические нарушения.

В связи с локальной иммуносуппрессией, характерной для беременных в эти сроки, часто выявляют кандидоз, бактериальный вагиноз, банальный кольпит. Инфицирование восходящим путем при наличии ИЦН ведет к преждевременному излитию околоплодных вод и развитию под влиянием инфекционного процесса сократительной деятельности матки.

Обследование и диагностика при НБ

Тактика ведения беременности у женщин с привычным невынашиванием представляет собой актуальную проблему современного акушерства.

Особую важность приобретает пренатальное наблюдение, своевременная диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка. Всем женщинам с самопроизвольным прерыванием беременности при выписке из стационара рекомендуется пройти амбулаторное обследование для выяснения причины выкидыша и определения тактики ведения будущих беременностей, которое включает:

А. УЗИ органов малого таза в обе фазы менструального цикла.

Б. Генетическое обследование: диагностика моногенных заболеваний; исследование полиморфизма генов (проводится для коррекции нарушения соответственно кодируемой функции гена); обследование кариотипа будущих родителей (полного хромосомного набора), кариотипа эмбриона (диагностика врожденной хромосомной патологии, синдрома репродуктивной хромосомной нестабильности); цитогенетическое исследование остатков плодного яйца.

В. Лабораторные исследования:

1. Иммунные факторы: оценка клеточного иммунитета, полиморфизм генов цитокинов.
2. Гуморальные факторы: блок аутоантител (антитела к ХГЧ, антинуклеарные, антитиреоидные и антифосфолипидные антитела); гомоцистеин.
3. Молекулярно-генетические исследования, факторы риска нарушения плацентарной функции: полиморфизм генов системы гемостаза; полиморфизм генов сосудистого тонуса. Женщины с угрозой прерывания беременности, имеющие НБ в анамнезе или при спорадических случаях с неустановленной этиологией, подлежат проведению у них ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к НБ по выявлению полиморфизмов MTHFR C677T, VII фактора R353Q, GPIIIa PlA1/A2.
4. Оценка гемостаза: расширенная коагулограмма; протеин С; антитромбин III; D-димеры; волчаночный антикоагулянт.
5. Гормональное обследование: оценка функции щитовидной железы (уровень гормонов щитовидной железы: ТТГ, Т3,Т4); метаболический блок (оценка нарушений метаболизма: сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, метаболический синдром, нарушения липидного обмена); андрогенный профиль.
6. ПЦР-диагностика урогенитальных инфекций (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, трихомониаз); TОRCH-комплекс (краснуха, герпес, токсоплазмоз, ЦМВ-инфекция).
7. Исследование спермограммы мужа.

Объем диагностических исследований определяется индивидуально. Индивидуализированный подход с учетом патогенетических механизмов невынашивания беременности в каждом конкретном случае способствует сохранению беременности и более благоприятному ее течению у женщин с привычным невынашиванием.