В последнее время в среде практикующих специалистов все чаще возникают дискуссии, посвященные сравнению оригинальных препаратов и генериков: непростая экономическая ситуация заставляет считать деньги не только чиновников, ответственных за использование госбюджета, но и каждого, кто оказался перед выбором – будь то владелец частной клиники, врач или пациент. Несмотря на масштабное проникновение генерических препаратов практически во все сферы здравоохранения, акушерство и репродуктология продолжают оставаться одними из наиболее «консервативных» направлений медицины, в которых представление о ценности препарата неизбежно преобладает над размышлениями о цене вопроса.

В. И. Мамчур, д. мед. н., проф., зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ДГМА МЗ Украины

Вопрос назначения терапевтического средства в акушерстве всегда сопряжен с серьезной дилеммой. С одной стороны, своевременное выявление и лечение патологии, обусловленной беременностью, обеспечивает ее сохранение и нормальное родоразрешение без акушерских осложнений. В то же время, с другой стороны, препараты, назначаемые во время беременности, оказывают влияние на организм не только матери, но и будущего ребенка (как известно, обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит, главным образом, через плаценту).

В этой связи решение о назначении лекарственного препарата принимается только в том случае, если предполагаемая польза для здоровья матери превышает потенциальный риск для плода. Поскольку на сегодняшний день наука располагает весьма ограниченной информацией о соотношении пользы и риска при выборе лекарственных средств, акушеры-гинекологи отдают свое предпочтение препаратам, длительно используемым в клинической практике и доказавшим отсутствие неблагоприятных эффектов для здоровья и развития будущих детей, в том числе и в долгосрочной перспективе.

К числу препаратов, широко применяемых в акушерской практике, по праву можно отнести препараты микронизированного прогестерона, обеспечивающие сохранение беременности у женщин с угрозой невынашивания на ранних и поздних сроках. В этой связи предлагаем поразмышлять о различиях между оригинальными препаратами и генериками на их примере.

Вопрос первый, о дефинициях...

И врачам, и пациентам  хорошо известно, что оригинальный препарат – это лекарство, которое было впервые синтезировано компанией-разработчиком и защищено патентом на определенный срок. После истечения срока патентной защиты на рынке появляются препараты-копии или генерики, главным преимуществом которых является более низкая цена. Значительно меньшее количество людей сможет объяснить, что представляет из себя препарат-копия, и за счет чего производителям генериков удается добиться уменьшения цены.

Начнем, пожалуй, с главного – вопроса об идентичности. Согласно определению ВОЗ, генерик  – препарат конкретного производителя, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и такую же биоэквивалентность, что и оригинальный. При этом термин «эквивалентность», будь то биологическая, фармацевтическая или другая, в буквальном смысле означает подобие.

Все, казалось бы, предельно просто. При этом многочисленные спекуляции на тему, какой же из препаратов был первым, а какой можно считать его генериком, зачастую ставят в тупик даже самых «продвинутых пользователей».

Долгое время человечество не могло решить проблему доставки натурального прогестерона в организм, что является необходимым компонентом патогенетической терапии при прогестерондефицитных состояниях. Это удалось сделать лишь в 1935 г. Адольфу Бутенанду, автору разработки масляного раствора прогестерона для инъекций, за что ему была присуждена Нобелевская премия. Однако после создания масляного раствора появилась новая задача – найти менее болезненный и более приемлемый способ доставки прогестерона для длительного применения.

Утрожестан® стал первым в истории препаратом биоидентичного прогестерона в виде капсул, при создании которого использовалась технология микронизации. Благодаря разработкам Лаборатории Besins он появился на рынке в 1980 году.

Технология микронизации позволила решить одну из главных проблем практической медицины того времени – повышения биодоступности натурального прогестерона, что стало возможно благодаря уменьшению размера частиц активной субстанции и их заключению в липосферы (или липосомы).

По своему строению и составу липосoмы сходны с природными мембранами клетки, благодаря чему являются универсальными переносчиками для широкого спектра активных веществ с различной химической структурой.

В настоящее время в Украине зарегистрированы и разрешены к применению несколько препаратов, содержащих прогестерон в качестве основного действующего вещества. Но все ли они подобны между собой, какие из них можно считать генериками оригинального препарата?

Генерики и «гибриды» – есть ли отличия?

Не вдаваясь в научные дебри, достаточно остановиться на самом очевидном: Утрожестан®, будучи оригинальным препаратом, имеет отличную от других лекарственную форму – капсулы 100 мг и 200 мг, каждая из которых может быть использована как для перорального, так и для вагинального применения.

Это позволяет пациенткам избежать необходимости докупать новую упаковку в случае, если для достижения ожидаемого терапевтического эффекта требуется изменить путь введения.

Что же касается препаратов натурального прогестерона, зарегистрированных в Украине под другими товарными знаками, – с точки зрения лекарственной формы они представлены в виде вагинальных или сублингвальных таблеток. Совершенно очевидно, что в соответствии с определением ВОЗ, ни один из них не может рассматриваться в качестве прямого генерика Утрожестана® уже вследствие этого существенного различия.

В практике регуляторных органов такие препараты принято называть гибридными копиями: единственным сходством между «гибридом» и оригинальным препаратом является общее активное действующее вещество.

Чтобы получить одобрение FDA США, продукты, отличающиеся от оригинального по составу и способу доставки/лекарственной форме, должны проходить процедуру регистрации, применяемую к регистрации нового лекарственного средства (New Drug Application). При этом отмечается, что данные препараты не являются взаимозаменяемыми. Регуляторные требования в Европе являются схожими, детально они изложены в Директиве 2001/83/EC и Регламенте (EC) No 726/2004.

Существующими у нас требованиями к регистрации лекарственных препаратов допускаются различия между оригинальными и генерическими лекарственными средствами в составе вспомогательных веществ.

В то же время, клиническим фармакологам хорошо известно, что состав и качество вспомогательных веществ не безразличны для клинической эффективности и безопасности препарата, особенно с учетом того факта, что именно вспомогательные вещества составляют основную массу таблетки или капсулы. Они же влияют на скорость и степень высвобождения активного вещества, соответственно повышая или снижая его концентрацию в крови, органах и тканях. Вспомогательные вещества также могут изменять время, в течение которого активное вещество удерживается в тканях, а также существенно влиять на стабильность препарата при хранении.

Возвращаясь к нашему примеру: обратимся к официальной информации, указанной в инструкции по медицинскому пременению Утрожестана® и одного из гибридных генериков прогестерона (доза 200 мг, интравагинальное применение) (табл. 1).

 Очевидно, что различие форм выпуска между оригинальным препаратом (капсулы) и препаратом-гибридом (вагинальные таблетки) определяет дальнейшие различия в составе вспомогательных веществ и технологии производства. Результат этих различий отражен в инструкции в виде сокращения срока хранения у препарата-гибрида в 2 раза по сравнению с оригиналом.

Биоэквивалентность ¹ терапевтическая заменяемость

В большинстве стран требования к производителям генериков ограничиваются необходимостью предоставить данные о биоэквивалентности.

Однако, биоэквивалентность далеко не означает, что генерическая копия подобна оригинальному препарату. Биоэквивалентность, как указывают европейские и американские эксперты, подразумевает, но не гарантирует терапевтической эквивалентности. Это может быть связано с целым рядом причин, в том числе с преимущественной оценкой этих препаратов лишь в ходе кратковременных исследований с привлечением небольшого числа молодых и клинически здоровых лиц. Что еще более важно, отсутствие данных клинических исследований с фиксированными конечными точками, которые свидетельствовали бы об эффективности и безопасности генериков в отдаленном периоде, ставит под сомнение значимость современных критериев в целом, поскольку подвергает пациента определенному риску.

Обратившись к многолетнему опыту применения препаратов микронизированного прогестерона в акушерстве и репродуктологии, справедливо заметить, что наиболее авторитетные международные эксперты и ассоциации обоснованно указывают на приоритетность назначения препаратов с доказанной клинической эффективностью и безопасностью.

В среде репродуктологов хорошо известно, что первым показанием для применения вагинального прогестерона, получившим одобрение FDA США, было применение с целью поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ. Доказательством эффективности данного подхода являются результаты многочисленных клинических исследований, проведенных с применением оригинальных препаратов, главным образом, Утрожестана® (общее кол-во пациентов N=4 843!) (табл. 2).

Представляется маловероятным, что факт наличия одного и того же действующего вещества может являться достаточным основанием для использования гибридного препарата, не имеющего опыта применения в США и Европе (за исключением страны производства) в циклах ВРТ, где каждая попытка для пациентки с бесплодием может оказаться последним шансом познать радость материнства.

Рекомендации FIGO 2015 года, посвященные применению вагинального микронизированного прогестерона с целью профилактики преждевременных родов у женщин с укороченной шейкой матки, однозначно трактуют выбор терапевтических альтернатив в пользу капсул 200 мг или геля 90 мг* (никакого указания на возможность применения вагинальных таблеток в качестве альтернативы!).

В Украине данное обстоятельство закреплено в инструкции по применению упомянутого выше гибридного генерика (UA/5244/01/03 от 09.02.2016): в отличие от оригинального препарата Утрожестана®, зарегистрированного показания к применению с целью профилактики преждевременных родов он не имеет.

Опыт клинического применения Утрожестана® насчитывает более 35 лет (с 1980 г.); препарат поставляется более чем в 90 стран по всему миру, включая Европу, США и Канаду.

Таким образом, подводя итог о сходстве и различии оригинальных препаратов и генериков, а также перспективах их дальнейшего применения в акушерской практике, важно отметить, что для практического врача вопрос о взаимозаменяемости оригинального препарата и генерика на сегодняшний день остается открытым.

Для более обоснованного использования генерических препаратов, особенно гибридных копий, требуются данные клинических исследований, подтверждающие их терапевтическую эквивалентность с оригинальными препаратами. При этом оценка должна основываться не только на субъективных ощущениях врача и пациента, но и на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффективность препарата. Не менее значим вопрос о внедрении компаниями – производителями генериков системы фармакобезопасности и контроля нежелательных побочных явлений с целью обобщения данных о безопасности, в том числе и в долгосрочной перспективе.

Окончательный выбор всегда остается прерогативой лечащего врача, в руках которого ответственность за две жизни – матери и будущего ребенка.