01.01.2015 года в Украине вступил в действие Приказ МЗ Украины №778 от 27.10.14 года «ПРО ЗАТВЕРДЖЕННЯ ПЕРЕЛІКУ РІДКІСНИХ (ОРФАННИХ) ЗАХВОРЮВАНЬ» [11].

Его перечень включает разные группы заболеваний:

...

  • Рідкісні ендокринні хвороби, розлади харчування та порушення обміну речовин.
  • Рідкісні хвороби крові й кровотворних органів та окремі порушення із залученням іммунного механізму.
  • Рідкісні хвороби нервової системи.
  • Рідкісні хвороби системи кровообігу.
  • Хвороби шкіри та підшкірної клітковини.
  • Рідкісні природжені вади розвитку, деформації та хромосомні аномалії.
  • Рідкісні хвороби кістково-м’язової системи та сполучної тканини.
  • Рідкісні новоутворення.

...

Но объединяет эти заболевания слово «редкие». Что же такое редкие или орфанные заболевания?

По выражению Гвидо Фанкони (Fanconi) (1892—1979), швейцарского педиатра, автора работ по нарушению метаболизма, описавшего редкие синдромы, которые носят его имя, – «редкие болезни остаются редкими до тех пор, пока они малоизвестны» [10].

В разных странах частота редких заболеваний варьирует. Так, например, в США патология, которая встречается меньше, чем у 200 000 людей – редкая, и частота составляет 1:1500 [Rare Disease Act 2002]. В Европе она составляет 1:2000 [European Commission on Publik Health]. В Японии – 1:2500 [9]. В Украине частота редких заболеваний не установлена и связано это с тем, что порой пациенты с редкими болезнями живут с другими диагнозами. Это объясняется клиническим полиморфизмом орфанных заболеваний, что приводит к задержке постановки диагноза. Это группа пациентов – «загадок». Сегодня диагноз многих редких заболеваний может быть поставлен достаточно рано, подтвержден лабораторно, в том числе и генетическими методами, и пациенты могут получать адекватную терапию.

Хотелось бы остановиться на первой группе этих заболеваний, а именно редких нарушениях питания и нарушения обмена веществ и в частности – болезней накопления. По данным Georg F. Hoffmann, [2008], cуммарная частота наследственных метаболических заболеваний составляет 1:500. Около 70% этих заболеваний сегодня поддаются коррекции в разной степени выраженности, что позволяет пациентам из этой группы коренным образом изменять их жизнь.

Эта группа заболеваний различна по тяжести, клиническим проявлениям и методике лечения, продолжительности жизни.

В основе наследственных болезней накопления лежит генетически обусловленное отсутствие определенных белков или их модификаций. Это может быть дефект синтеза рецепторного белка, белка-переносчика, лизосомальных ферментов. В большинстве случаев белок выполняет ферментативную функцию и в результате происходит нарушение обмена в клетке.

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата, которое приводит к нарушениям функции клеток различных тканей организма и, как следствие, к появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания с поражением многих органов и систем. Это группа лизосомальных болезней накопления. Она активно изучается с 60-х годов прошлого столетия. Описано около 50 форм заболеваний и их частота составляет 1:5000 новорожденных.

В патогенезе этих заболеваний можно выделить несколько звеньев, а именно:

Первичный биохимический дефект ® Специфическое накопление метаболитов ® Нарушение функции специфических клеток ® Нарушение функции тканей/органов ® Поражение тканей/органов ® Клинические симптомы.

Врач сталкивается с пациентом на уровне клинических симптомов, с оценки которых начинается процесс постановки диагноза.

В приказе МОЗ Украины №778 под номером 26 указана болезнь Гоше (шифр по МКБ Х – Е 75.2), которая является наиболее распространенной среди болезней накопления и самое главное – успешно лечится ферментозаместительной терапией [1].

Где искать таких пациентов?

Для этого необходимо иметь сведения о болезни.

 

Болезнь Гоше

Впервые такой больной был описан студентом-медиком Филиппом Гоше в 1882 году [5], когда он в увеличенной селезенке пациента обнаружил специфические клетки с нерасщепленными жирами. В последствии эта болезнь была названа его именем.

Эта болезнь связана с накопления липидов, обусловленная дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента b-глюкоцереброзидазы. В результате, в организме пациента накапливается глюкоцереброзид – жировая субстанция. Накапливается в макрофагах разных органов и тканей, и такие клетки, с накопившимся субстратом, были названы в 1905 году доктором Брилем клетками Гоше [3]. Клетки Гоше обычно обнаруживаются в печени, селезенке и костном мозге и иногда также в легких, почках и кишечнике.

Болезнь относится к моногенным заболеваниям. Ген, «ответственный» за развитие заболевания, картирован в 1985 году и расположен на 1 хромосоме в 21 локусе [6]. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному пути. Родители больного болезнью Гоше являются носителями патологического гена и фенотипически здоровы. Вероятность в таком браке родить больного ребенка с болезнью Гоше составляет 25%, и 50% детей будут носителями патологического гена.

Частота заболевания составляет в общей популяция ~1:40 000 – 1:60 000. Среди евреев Ашкенази ~1:45 [2].

 

Классификация болезни Гоше.

тип I — хронический нейронопатический; тип II — острый нейронопатический; тип III — подострый нейронопатический [8].

 

Клинические проявления болезни Гоше включают:

  • Гематологические изменения: анемия, тромбоцитопения, что проявляется спонтанным геморагическим синдромом в виде кровоизлияний, кровотечений.
  • Поражение скелета, проявляющиеся инфильтрацией костного мозга, остеопенией, аваскулярным некрозом, патологическими переломами, костным кризом, сопровождающимся хроническими болями в костях, повышением температуры тела.
  • Поражение внутренних органов в виде спленомегалии, гепатомегалии.

Вышеперечисленные симптомы снижают физическую активность, качество жизни пациентов [4].

I  тип болезни включает: гепатомегалию, спленомегалию, тромбоцитопению, анемию, отставание в физическом и нервно-психическом развитии, отмечаются костные кризы, переломы, отставание полового развития. Этот тип заболевания чаще встречается до 20 лет.

II тип: к системным симптомам присоединяются неврологические изменения, которые быстро прогрессируют и приводят к летальному исходу.

III тип проявляется симптомами как при I типе, но они медленно прогрессируют, сочетаются с неврологическими проявлениями.

 

Диагностика болезни Гоше

При подозрении на болезнь Гоше необходимо провести следующие лабораторные исследования:

  • Определение активности глюкоцереброзидазы в сухих пятнах крови (DBS). Для этого необходимо взять 4 капли крови на специальный бланк.
  • При снижении активности фермента в DBS определяется активность глюкоцереброзидазы в лимфоцитах крови.
  • Определение активности хитотриазидазы – фермента, котрый является маркером активированных макрофагов. Во время лечения заболевания этот фермент необходимо также определять. Его снижение говорит об эффективности проводимого лечения.

В Украине такие исследования можно сделать в центре орфанных заболеваний национальной детской специализированной больницы «ОХМАТДИТ», г. Киев.

Для получения карт для забора биоматериала для проведения лабораторной диагностики по методу сухого пятна крови, инструкции по забору крови, обратитесь в Общественный союз «Орфанные заболевания Украины». Контактное лицо – Татьяна Кулеша, тел.: (067) 465-81-42.

После определения активности фермента при необходимости проводится молекулярно-генетическое обследование – определение двух мутантных алелей в гене глюкоцереброзидазы.

 

Лечение

Болезнь Гоше – заболевание, при котором основным методом лечения является ферментозаместительная терапия. Используется препарат имиглюцераза (церезим), который вводится пациентам с 1-м и 3-м типами заболевания внутривенно каждые 2 недели пожизненно. Имиглюцераза (рекомбинантная макрофаг-нацеленная b-глюкоцереброзидаза) катализирует гидролиз глюколипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида путем нормальной деградации мембранных липидов. Это приводит к уменьшению клинических проявлений, в результате чего улучшается качество жизни пациентов [7].

Лечение болезни Гоше ферментозаместительной терапией во всех странах мира дорогостоящее и осуществляется по специальным государственным программам. Украинские пациенты также имеют такую возможность.

Контроль эффективности лечения, который проводится семейным врачом, включает гематологический анализ крови, биохимическое исследование крови, в том числе определение хитотриазидазы, УЗИ печени и селезенки с определением их размеров, состояние костной системы.Частота проводимого контроля регламентируется протоколом лечения, который можно найти по адресу http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html.[12]

 

Выводы

  1. Когда симптомы заболевания заводят в тупик – необходимо подумать о группе редких заболеваний.
  2. Главная задача врача любого профиля – вовремя заподозрить орфанное заболевание и направить пациента на обследование.

 

Список литературы находится в редакции.