Частота перинатальної асфіксії, за даними ВООЗ, становить ~1–1,5% у більшості неонатальних центрів і зазвичай залежить від гестаційного віку і маси тіла при народженні [S. Shankaran, 2010]. У розвинених країнах частота виникнення асфіксії середнього та тяжкого ступеня у дітей складає 1–2 випадки на 1000 пологів у терміні більше 37 тижнів; приблизно 25% новонароджених помирають у відділеннях інтенсивної терапії та 40% немовлят, які вижили, мають ДЦП, інші – різного ступеня неврологічні розлади [N. J. Robertson, 2011].

Асфіксія трапляється у 9% дітей з гестаційним віком до 36 тижнів і у 0,5% дітей, чий гестаційний вік перевищує 36 тижнів [М. Л. Аряєв, 1999; Л. О. Безруков, 2000; О. С. Рубіна, 2009; Savman Karin, 2007]. Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГІЕ) – патологія перинатального періоду, яка характеризується ушкодженням головного мозку внаслідок асфіксії та діагностується невдовзі після пологів.

На даний час у світі вивчаються питання щодо ефективної нейропротекції у немовлят, що перенесли асфіксію [J. M. Perlman, 2006; S. Prakesh, 2006, D. Azzopardi, 2008].

На сьогоднішній день відсутнє специфічне медикаментозне лікування з доведеною ефективністю, яке попереджає та зменшує ступінь ураження головного мозку при ГІЕ. Але у цьому напрямку ведуться дуже цікаві дослідження: застосування блокаторів кальцієвих каналів – неуспішні (G. Simbruner. Семінар з неонатології, Зальцбург, 2002 рік); щодо застосування антикольвульсантів проведено сім рандомізованих досліджень. Жодне з них не продемонструвало переконливого зниження ризику летальності або важкого ураження нервово-псіхічного розвитку; мета-аналіз, що об’єднував п'ять досліджень, не продемонстрував зниження ризику смерті та важкого ураження нервово-психічного розвитку, або ж комбінованого показника смерті чи важкого ураження нервово-психічного розвитку. На сьогодні протисудомна терапія у доношених немовлят безпосередньо після перенесеної асфіксії не може рекомендуватися як стандартна клінічна практика, за винятком лікування пролонгованих або частих приступів судом [Evants D. J. 2010]. Щодо застосування еритропоетину, результати досліджень показали, що призначення рекомбінантного еритропоетину є безпечним та покращує неврологічний прогноз у віці 18 місяців у пацієнтів з ГІЄ середнього ступеню [Yvonne W., 2012]. Щодо застосування аллопурінолу у новонароджених з важкою асфіксією наявні дані неостаточні. Не доведено, що алопурінол забезпечує клінічно значиму користь для новонароджених з ГІЄ [Joepe J. Kaandorp 2011]. Інфузія сульфату магнезії після народження є безпечною і може покращити короткотривалий прогноз у немовлят з важкою асфіксією [Ichiba H., 2008].

Одним із загальновизнаних є метод лікувальної гіпотермії [F. William, 2010]. Дана методика використовується у науковому медичному світі протягом 10 останніх років [Gianluca Lista, 2004; K. Blomgren, 2006; D. Azzopardi, 2007; Deirdre M. Murray, 2009]. Виявлено дію гіпотермії на функціональну активність органів та систем: на склад газів крові [F. Groenendaal, 2009]; стан мозкового кровоплину [R. Laptook, 2001]; гемодинамічні ефекти [C. M. Gebauer, 2005]; фармакокінетику лікарських засобів тощо [Н. Porter, 2008].

Є декілька досліджень, які продемонстрували ефективність комбінованої терапії: фенобарбіталу та охолодження [Meyn D. F., 2010]. Щодо застосування ксенону та охолодження у немовлят, народжених у асфіксії [Michael Fries, 2010], певні надії покладаються на поєднання медикаментозної терапії (зокрема, застосування магнезії, еритропоетину та ксенону) з лікувальною гіпотермією. Однак, на сьогоднішній день доказова база відсутня.

Запропоновано два методи, якими можна досягнути нейропротективного ефекту: тотальне охолодження тіла та краніоцеребральна гіпотермія з помірним системним охолодженням [Jacobs, 2008]. У новонароджених головний мозок продукує до 70% усієї енергії, тому краніоцеребральна гіпотермія може бути більш фізіологічною. Побічні дії охолодження мінімізуються з використанням краніоцеребральної гіпотермії у порівнянні з тотальним охолодженням тіла [Gunn A. J., 1998]. Але теоретичні моделі охолодження демонструють зменшення температури глибоких структур головного мозку при зниженні температури ядра тіла нижче 34ОС, так що можна зробити припущення, що при зменшенні температури ядра тіла, впроваджуючи метод тотального охолодження тіла, ми досягнемо більшого  зниження температури глибоких структур головного мозку [Zhou W. H., 2003, Azzopardi D., 2008].

 Деякі аспекти гіпотермії  залишаються дуже дискусійними. Невідомо, як швидко (протягом перших 6 годин життя)  необхідно розпочати гіпотермію; який рівень гіпотермії є необхідним та безпечним; якому методу надати перевагу – краніоцеребральній гіпотермії чи тотальному охолодженню тіла; скільки повинна тривати гіпотермія; чи застосовувати додаткові медикаменти під час гіпотермії; чи включати дітей у лікувальну гіпотермію до 6 годин життя, чи можливе проведення повторних курсів охолодження немовлят, народжених з важкою асфіксією. Огляд методів гіпотермії показав значне зменшення  несприятливого неврологічного прогнозу у дітей, народжених у асфіксії [Tagin et al., Cochrane 2012].

 Критерії ідентифікації новонароджених, яким показано проведення краніоцеребральної гіпотермії, складаються з наступних показників [Azzopardi D., 2008]. Гіпотермії підлягають новонароджені, які мають ознаки асфіксії важкого ступеня у пологах і наявні наступні ознаки, які складаються з трьох груп: А, В і С (табл. 1).

При виконанні критеріїв: А+В та С (додатковий критерій) рекомендується розпочати охолодження протягом 6 годин після народження.

Протипоказання:

  1. Атрезія прямої кишки.
  2. Ознаки травми голови, тріщин черепа, що сприяли внутрішньочерепному крововиливу.
  3. Вага при народженні менше 1800 г.

Застосування краніоцеребральної гіпотермії (Cool-Cap) на теренах України можливе при застосування системи OLYMPIC Cool-Cap (Olympic Medical Inc., США). Система забезпечує охолодження голови при незначній системній гіпотермії з одночасним променевим нагрівом решти тіла. OLYMPIC Cool-Cap забезпечує циркуляцію води через шапочку,  яка входить до її комплекту, та підтримує задану лікарем температуру цієї води. Пристрій обладнано монітором, на який виводяться фізіологічні значення температури пацієнта (включаючи ректальну). Виходячи із значення ректальної температури, лікар налаштовує температуру води, яка циркулює у шапочці. Необхідно утримувати таку температуру води у шапочці, щоб ректальна температура новонародженого складала 34,5ОС±0,5ОС (34,0ОС … 35,0ОС).

Відділення інтенсивної терапії новонароджених Житомирського обласного перинатального центру впроваджує дану методику з 2008 року. Загалом терапію провели 53 новонародженим. Починаючи з 2012 року, спільно з Донецьким перинатальним центром, розпочато роботу щодо вивчення ефективності комбінованого застосування гіпотермії та еритропоетину (робота триває).

З 2008 по 2012 рік на базі Житомирського перинатального центру спільно із Львівським Національним медичним університетом імені Данила Галицького проведено дослідження ефективності застосування гіпотермії у немовлят з важкою асфіксією. Проведено клініко-лабораторну характеристику пацієнтів у порівняльному аспекті між двома клінічними групами: основну групу склали 36 немовлят з асфіксією, які отримували краніоцеребральну гіпотермію. До групи порівняння включено 33 новонароджених, які отримували лікування в умовах нормотермії. Загальна кількість дітей, які досягли віку 12–18 місяців, склала по 29 у групі гіпотермії та в групі нормотермії.

Лікування немовлят проводили згідно з протоколом МОЗ України «Про затвердження клінічного Протоколу з первинної реанімації та післяреанімаційної допомоги новонародженим» від 08.06.2007 року.

Під час проведення краніоцеребральної гіпотермії призначали фентаніл або морфін у постійній інфузії у такому дозуваннІ: фентаніл – 3 мкг/кг/маси тіла/годину, морфін – 0,05–0,2 мг/кг маси тіла, що забезпечувало відсутність больової реакції на охолодження шкіри голови. Під час сеансу охолодження можливий розвиток набряку скальпу, обличчя, явища зникають після закінчення процедури охолодження. Кожні 12 годин проводили інспекцію скальпу з метою оцінки стану шкіри голови. Застосування опіоїдів припиняли після зігрівання пацієнта. Підтримка гемодинаміки здійснювалась комбінуванням симпатоміметиків дофаміну та добутаміну, титрування доз проводилося у залежності від її показників. Під час сеансу зігрівання пацієнта ретельно дотримувалися протоколу – покроково збільшували температуру променевого обігрівача з інтервалом 0,1°С. Більш тривале та покрокове зігрівання  – головна мета під час процедури прогріву немовляти після сеансу охолодження.

 

Особливості коливання температур у немовлят під час гіпотермії

Вивчаючи особливості динамічної зміни температур під час краніоцеребральної гіпотермії, необхідно зазначити, що у 73,1% немовлят було розпочато охолодження протягом 3 годин після народження. Кількість немовлят з ректальною температурою >35,0°С – 1:13. Кількість немовлят з ректальною температурою <34,0°С – 1:5 (частота випадків більше припадала на індукцію гіпотермії). Відмічалася стабільність ректальної температури під час 72-годинного періоду охолодження: 34,5±0,6°С, температура шкіри відповідно – 36,4±0,7°С.

Вивчений вплив звуження періоду початку охолодження на формування неврологічного прогнозу. Вивчався взаємозв’язок між часом охолодження – у межах перших 6 годин життя – та можливістю формування тяжких неврологічних розладів та летальності у віці 12–18 місяців. Статистична обробка даних проводилася методом логістичної регресії. Встановлено відсутність взаємозв’язку між звуженням часу початку охолодження (до 6 годин) та формуванням несприятливого неврологічного прогнозу (p=0,99).

Встановлено відсутність взаємозв’язку між часом досягнення бажаного діапазону та формуванням несприятливого неврологічного прогнозу (p=0,52).

 

Висновки дослідження

  1. При проведенні краніоцеребральної гіпотермії у новонароджених, які народилися у стані тяжкої асфіксії, спостерігається сприятливий прогноз нервово-психичного розвитку у віці 12–18 місяців, якщо за даними аЕЕГ амплітуда верхньої межі аЕЕГ ≥25µV (OR 1,1, 95% ДІ: 0,99–1,24; чутливість 55,0%, специфічність 100%, ППЗ 100%, НПЗ 50%).
  2. У новонароджених, що народилися у стані асфіксії тяжкого ступеня, поява циклу сну–бадьорості (SWC) до 144 годин життя асоціюється зі сприятливим прогнозом (OR 0,97, 95% ДІ: 0,94–0,99; чутливість 95,0%, специфічність 62,5%, ППЗ 93,3%, НПЗ 50%). Відновлення патерну непостійно нормальної активності до 148,8 годин вказує на сприятливий неврологічний прогноз у немовлят з тяжким перинатальним гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, які отримали краніоцеребральну гіпотермію (чутливість 57,1%, специфічність 100,0%, ППЗ 100,0%, НПЗ 85,7%).
  3. При проведенні краніоцеребральної гіпотермії у новонароджених, що перенесли асфіксію важкого ступеня, спостерігали зменшення рівня іонізованого кальцію у порівнянні з групою немовлят у нормотермії, яка більш виражена на першу добу: 0,69 [0,35–1,2] та 1,07 [0,28–1,5] ммоль/л.
  4. У новонароджених під час охолодження виявлено більш виражену схильність до зниження кількості тромбоцитів (199,5±40,5 Т/л) у порівнянні з немовлятами групи нормотермії (231,6±72,9 Т/л), (р=0,05), що не супроводжувалося більшою частотою геморагічного синдрому (відповідно 2 (5,6%) проти 2 (6,1%); р=0,67).
  5. Проведення краніоцеребральної гіпотермії супроводжується нижчою ЧСС (118,6±9,0 уд./хв.) під час сеансу охолодження, ніж за умов ведення дітей в умовах нормотермії (133,1±8,3 уд./хв.). Також встановлена більш виражена залежність немовлят від симпатоміметичних засобів на 2–3 добу під час краніоцеребральної гіпотермії.
  6. При звуженні часового коридору початку охолодження у межах перших 6 годин життя у новонароджених, які перенесли асфіксію тяжкого ступеня, не встановлений позитивний вплив на частоту розвитку та наслідки перинатального гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС (OR 0,92, 95% ДІ: 0,47–1,74, p=0,79). Встановлено, що швидші темпи зігрівання не погіршували неврологічний прогноз порівняно з повільнішими темпами (OR 1,29, 95% ДІ: 0,38–4,36, p=0,68).
  7. У немовлят з групи гіпотермії з тяжким гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС у віці 12–18 місяців відмічено зниження летальності у порівнянні з групою нормотермії (відповідно 6,9% проти 31,0%, р=0,041). У 12–18 місяців у групі дітей після краніоцеребральної гіпотермії виявлено тенденцію до зниження комбінованого показника (летальності та важких неврологічних розладів) у порівнянні з немовлятами групи нормотермії (31,0 та 51,7% відповідно, р=0,18). У дівчат, які зазнали охолодження після народження, відмічається наявність тенденції щодо більш сприятливого неврологічного розвитку у порівнянні з хлопчиками (RR 1,63 (95% ДІ: 0,94–2,89), р=0,08 та RR 1,17 (95% ДІ: 0,53–2,52), р=0,69).

 

Практичні рекомендації

  1. В умовах перинатальних центрів, пологових будинків 2-го рівня та пологових відділень, у немовлят з тяжкою асфіксією та наявністю тяжкої або середньо-тяжкої гіпоксично-ішемічної енцефалопатії доцільно розпочинати краніоцеребральну гіпотермію у перші 6 годин після народження при наявності протоколу проведення охолодження (згідно критеріїв, запропонованих NICHD).
  2. Рекомендується використовувати моніторинг аЕЕГ до застосування гіпотермії (перші 20 хвилин життя), під час та після гіпотермії для своєчасної діагностики та прогнозування стану новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС.
  3. При проведенні аЕЕГ-моніторингу у новонароджених з тяжкою асфіксією після народження, амплітуда верхньої межі аЕЕГ ³25 µV, а також поява SWC до 144 годин, відновлення DNV-патерну до 148,8 годин, може свідчити про сприятливий неврологічний прогноз у віці 12–18 місяців.
  4. Дітям, яким проводиться краніоцеребральна гіпотермія, необхідно визначати рівень тромбоцитів у перші 72 години охолодження, а також рівень іонізованого кальцію. При зниженні концентрації іонізованого кальцію у першу добу життя у немовлят, які отримують краніоцеребральну гіпотермію, рекомендовано призначати препарати кальцію з розрахунку 200–300 мг/кг/добу (2,0–3,0 мл/кг 10% розчину кальцію глюконату) під контролем кальціємії. Зниження рівня кількості тромбоцитів до 199,5±40,5 Т/л не потребує корекції.
  5. При проведенні краніоцеребральної гіпотермії новонародженим з асфіксією тяжкого ступеню призначаються симпатоміметики: дофамін та добутамін від 10 до 20 мкг/кг/хв з метою утримання середнього артеріального тиску у межах 45–47 мм. рт. ст. та збереження адекватного діурезу.

Застосування краніоцеребральної гіпотермії безпечне та сприяє поліпшенню неврологічного статусу у немовлят з важким гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС, усі дослідження демонстрували значне зменшення тяжких неврологічних ускладнень та летальності, NNT 6–8 (Tagin et al., Cochrane 2012). Не було зафіксовано жодних ускладнень у немовлят, які отримували лікувальну гіпотермію. Під час проведення охолодження необхідно дуже обережно підтримувати ректальну температуру у межах бажаного діапазону: під час краніоцеребральної гіпотермії — 34–35°С, під час тотального охолодження тіла — 32–33°С, а також запобігати її флуктуації.  Немає різниці впливу на прогноз між методами охолодження: краніоцеребральна гіпотермія RR 0,77 (95% ДІ: 0,65–0,93), тотальна гіпотермія RR 0,75 (95% ДІ: 0,66–0,85), (Tagin et al., Cochrane 2012).

Лікувальна гіпотермія безпечна за умови виконання у спеціалізованих центрах та ефективна у середньостроковій перспективі.

Ефективність комбінованого впливу (гіпотермія та ксенон, гіпотермія та  еритропоетин) знаходиться на етапі вивчення.