Олексій Болдирєв, науковий редактор порталу «Моя наука» my.science.ua

  1. «Таламус» буквально перекладається з давньогрецької як «шлюбне ложе», «спальня». Цнотливі анатоми не захотіли перекладати його на українську, як це сталося з іншими мозковими структурами на кшталт «мозочок», «лушпина», «довгастий мозок», «мигдалина» тощо.
  2. Moreno-Juan, V. et al. Prenatal thalamic waves regulate cortical areasize prior to sensory processing. Nat. Commun. 8, 14172 doi: 10.1038/ncomms14172 (2017).

В одному з попередніх номерів журналу «З турботою про Жінку» ми говорили про електричні явища та іонні канали, які створюють електричні струми в клітинах нашого тіла. Роль цих струмів важлива як для всіх типів клітин – від м’язових до сперматозоїдів, так і для всіх етапів нашого життя, від самого запліднення. Втім, ми тільки починаємо розуміти електричні події в клітинах на ембріональному етапі розвитку.

Коротко нагадаємо, що клітини людини та інших тварин являють собою електричні батарейки. На зовнішній поверхні клітини накопичений позитивний заряд, а всередині знаходиться негативний. За хімічним складом міжклітинна рідина схожа на води океану, з яких наші далекі предки вийшли на суходіл: там багато іонів натрію і хлору, трохи менше іонів кальцію. Всередині клітини підтримується висока концентрація іонів калію, а інші весь час відкачуються назовні. Особливо активно клітини прибирають зі своєї цитоплазми вільні іони кальцію: їх аж у 20 тисяч разів менше всередині клітини, аніж ззовні! Все це для того, щоб входження кальцію в клітинну через кальцієві іонні канали (спеціальні білки, здатні пропускати іони кальцію крізь мембрану) викликало миттєву сильну відповідь. «Зголоднілі» на безкальцієвій дієті кальцій-залежні білки цитоплазми тоді враз активуються та буквально перевертають внутрішній світ клітини догори дригом.

Кальцієвий сигнал викликає найрізноманітніші події в житті клітини, бо кальцій-чутливі білки задіяні в купі різних процесів. Ми вже знаємо, що в сперматозоїдах такі білки при вході кальцію посилюють биття хвоста, роблячи його асиметричним і сильним.

А ось у м'язах іон кальцію дозволяє зняти запобіжник тропонін та звільнити нитку актину для взаємодії з ниткою міозину – і таким чином призводить до скорочення. У нервових клітинах іони кальцію можуть виконувати цілий ансамбль ролей: регулювати частоту та силу нервового імпульсу, викликати вивільнення пухирців-везикул з мембранними білками чи нейромедіаторами, запускати ріст клітинних відростків тощо.

Рух іонів кальцію по клітині відбувається у вигляді цілої хвилі, яка розповсюджується від того місця, де відкрилися ворота кальцієвих каналів. Біофізики навчилися підглядати за кальцієвою хвилею за допомогою спеціальних барвників. Це зазвичай молекули, які починають світитися (флуоресціювати) при зв'язуванні з іонами кальцію. Інші молекули підгледіли в природі. Наприклад, у медузи екворея Вікторія було знайдено білок, що починає випромінювати зелене світло при взаємодії з кальцієм, екворин. Такі сигнальні молекули називають «кальцієвими зондами». Коли в клітині концентрація кальцію низька, збудження її синім чи ультрафіолетовим світлом не дає жодної реакції. Але як тільки іони кальцію входять до клітини через іонні канали, то молекули зондів захоплюють їх та починають світитися зеленим чи жовтим.

Кальцієві хвилі постійно виникають у нейронах мозку людини. Вони рухаються від відростків нервових клітин до тіла нервової клітини, далі по інших відростках. До інших нейронів кальцієва хвиля дістатися не може – вони надійно відокремлені один від одного мембранами та міжклітинною речовиною.

Але це – у дорослому організмі. Ембріональні нервові клітини з’єднані між собою за допомогою особливих структур – щілинних контактів. По суті, це трубки, утворені білками конексинами. Конексини мають шлюзи, які здатні відкриватися та пропускати речовини з однієї клітини до іншої. На відміну від уже знайомих нам іонних каналів, через них проходять не лише іони, але й більші молекули: амінокислоти, цукри, невеликі білки й РНК. Ясно, що іону кальцію переїхати за допомогою щілинного контакту до сусідньої клітини – дуже просто. Тому кальцієві хвилі в ембріональному мозку розповсюджуються по тисячах і мільйонах клітин дуже швидко.

А чим займається ембріональний мозок ссавців? Ясна справа, росте та готується приймати та обробляти інформацію з навколишнього світу в новому, постнатальному житті. Головний мозок дорослої людини процесує сигнали від органів чуття таким чином. Від рецепторних клітин, скажімо, сітківки ока, електрохімічний сигнал надходить до нейронів сітківки, які після первинної обробки в самій сітківці за допомогою своїх відростків у зоровому нерві передають нервові імпульси до сенсорних ядер таламусу1. У таламусі прийомом зорової інформації займається бічне колінчасте ядро, відростки нейронів якого спрямовані до зорової кори.

Цікаво, що у ссавців нейрони таламусу, які відповідають за передачу певного відчуття, чітко відомі та обмежені специфічним ядром, тоді як відповідна зона чутливої кори може бути визначена лише приблизно та сильно відрізняється у тварин одного виду чи різних людей. Відмінності з часом можуть з'являтися навіть у людини в постнатальному періоді. До прикладу, чим більше людина займається музикою, як кажуть, розвиває слух, тим більшу площу кори займає саме слухова кора.

Як же це регулюється на молекулярному й клітинному рівні? В ембріогенезі зв'язки між сітківкою й таламусом, а звідти – до кори – встановлюються за генетичною програмою. Гени, які відповідають за нейрогенез, по-різному експресуються в різних частинах мозку, який розвивається, створюючи градієнти факторів росту та диференціації клітин. Але далі кількість нейронів, які будуть брати участь в обробці отриманої інформації в корі, сильно залежить від умов, у яких розвивається організм.

Так, відомо, що активне сприйняття сигналів через певний орган чуття збільшує активність усіх ланок передачі нервових імпульсів та залучає більше нейронів у корі до обробки саме цього типу сигналів. Це виходить за принципом позитивного зворотного зв'язку: чим частіше йдуть електричні імпульси по аксонах нейронів таламусу, тим потужніше стають контакти з нейронами кори, утворюються нові відгалуження, які контактують з усе новими нервовими клітинами. Сенсорна депривація ж навпаки, призводить до зменшення площі первинної чутливої кори – нетреновані, непотрібні закінчення хиріють та навіть відмирають.

Але й при відсутності зовнішніх сигналів рецепторні клітини генерують спонтанні електричні потенціали, які впливають на весь ланцюжок передачі та знов-таки стимулюють чутливу кору. Якщо перерізати цей ланцюг, відокремити рецептори від мозку, площа чутливої кори зменшується.

Добре відомо також, що у сліпих людей поліпшується слух та дотик, а в сліпо-глухих ще більше загострюється відчуття дотику: вони буквально «бачать» кінчиками пальців. Аналіз роботи мозку таких осіб демонструє, що в них зменшується площа кори, яка відповідає за втрачені відчуття, зате збільшуються ділянки, що відповідають за робочі, неушкоджені органи чуття. Причому чим раніше в житті людини сталася травма, тим активніше відбувається компенсація. А людей із вродженими вадами розвитку тієї чи іншої сенсорної системи заміщення відчуттів досягає апогею – достатньо згадати персонажа повісті Володимира Короленка «Сліпий музикант». Якщо ми точно знаємо, як передається сигнал по вертикалі – від рецептора до чутливої кори, то горизонтальні зв'язки між нервовими аналізаторами різних відчуттів нам невідомі. Тобто не були відомі до лютого 2017 року, коли в журналі Nature Communications було опубліковано результати роботи міжнародної групи ембріологів, нейрофізіологів, біофізиків Veronica Moreno-Juan, Anton Filipchuk, Noelia Anton-Bolanos та ще півтора десятка авторів2.

Що ж зробили ці дослідники? Їм було цікаво, як же відбувається компенсаторне збільшення зон чутливої кори органів чуття, які не були ушкоджені, при втраті одного з аналізаторів. Вони вирішили поставити критичний експеримент на мишах, щоб виявити, де саме, на рівні кори чи на рівні таламусу, відбуваються такі зміни.

Щоб виключити будь-яку сенсорну адаптацію на рівні самих органів чуття, вони обрали пошкодження зору на ембріональному етапі розвитку, де ні про яку участь рецепторів мова не йде – бо очі в мишей не бачать не тільки до народження, але й перші декілька днів після нього. Зачатки очей були видалені в ембріонів на 15-й день розвитку, коли аксони нейронів сітківки ще не проросли до бічного колінчастого ядра таламуса. Сліпі миші, які народилися після такої операції, мали приблизно на третину зменшену площу зорової кори, та майже на 40% менше нервових клітин у відповідному ядрі таламусу. Зате їхня соматосенсорна кора – яка сприймає сигнали, що створюють відчуття дотику – зросла майже на 14%.

Цікаво, що жодних змін у задньоприсередньому вентральному ядрі таламусу, через яке проходить сомато-сенсорні сигнали, не відбулося. Нічого не змінилося також в слуховій системі мишей: ані присереднє колінчасте ядро таламусу, ані слухова кора не відрізнялися від контрольних тварин.

Також уважний читач може спитати: а як же з тими сліпими людьми, в яких поліпшується відчуття слуху?

Справа в тому, що в мишей інша ієрархія відчуттів, аніж у людини. Ми сприймаємо понад 80% інформації про світ саме завдяки зору, на другому місці за важливістю для нас слух.

Миші ж, як нічні тварини, основну інформацію отримують завдяки нюху та слуху. Достатньо важливим для них є відчуття дотику – спеціальні потовщені волоски на морді багатьох ссавців, вібриси, виконують ту ж функцію, що й кінчики пальців для людей.

Лише останнім за важливістю для мишей іде зір. Тому втрата його, з одного боку, ймовірно, є не дуже критичною, а з іншого – заміщується тим відчуттям, яке є не таким досконалим, як слух.

Повертаючись до експерименту, автори мали підтвердити, що зміни дотикового аналізатора в сліпих мишей відбулися на рівні зв'язку таламус-кора, а не раніше, на рівні зв'язку рецептор-таламус. Для цього одразу після народження в мишенят видаляли вібриси. Проте жодних змін у соматосенсорній корі не відбувалося, її площа від того не зменшувалася. Отже вся справа таки в подіях у таламусі.

Як же спілкуються різні ядра таламусу? Виявилось, що за допомогою кальцієвих хвиль, про які ми говорили на початку статті. Ритмічні пульсації входу іонів кальцію в клітини таламусу були зафіксовані між 15-м днем ембріогенезу та другим днем постнатального розвитку. Кальцієві хвилі з'являлися спонтанно, приблизно кожні 5 хвилин та захоплювали якраз ті ядра, які задіяні в передачі зорової, слухової та дотикової інформації. Візуалізацію кальцієвих хвиль у цьому дослідженні за допомогою кальцій-чутливих флуоресцентних зондів і конфокального мікроскопа робив біофізик Антон Філіпчук, родом з українського Дніпра, який зараз працює в Іспанії. Щоб довести, що саме кальцієві хвилі у таламусі, які передаються через білки міжклітинних контактів конексини, відповідають за подальші зміни в чутливій корі, дослідники заблокували ці контакти. У мишей з неробочими конексинами не утворювалися кальцієві хвилі та жодних змін у соматосенсорній корі не сталося.

Надалі було знайдено й ген, робота якого посилюється у задньоприсередньому вентральному ядрі таламусу внаслідок входження кальцію до нейронів. Як ми вже згадували, іон кальцію може діяти як месенджер, внутрішньоклітинний поштар. Взаємодіючи з кальцій-зв'язувальними білками, кальцієва хвиля запускає каскад хімічних реакцій, найчастіше пов'язаних з фосфорилюванням одних білків інших. Такі ланцюгові реакції фосфорилювання можуть тривати десятки циклів, де попередній білок за допомогою додавання фосфатного залишку активує наступний.

В кінці такої ланцюгової реакції зазвичай знаходиться іонний канал, який перетворює хімічний сигнал на електричний, або фактор транскрипції – білок, який посилює чи припиняє роботу певного гену. Транскрипційний фактор заходить у ядро, сідає на певний ген та впливає на зчитування з нього матричної РНК. У випадку сліпих мишей у таламусі кальцієві хвилі призводили до збільшення синтезу ядерного білка RORb, який вочевидь впливає на активацію багатьох генів. На які саме гени він діє, поки невідомо, але цей білок призводить до активного галуження аксону таламічних нейронів, що в свою чергу, веде до розширення області кори, куди ці нейрони надсилають інформацію від органів чуття.

Таким чином, завдяки цим неймовірно складним і вартісним експериментам ми тепер розуміємо, за допомогою яких механізмів відбувається адаптація мозку до втрати певного органа чуття. Виявилося, що шляхи до перебудови функції кори починаються з таламусу.

Потрібні подальші дослідження, які зможуть прояснити всі деталі цих шляхів. А тоді ми зможемо дати насправді якісну допомогу сліпим і глухим людям, примусивши їхній мозок самостійно компенсувати втрачене та полегшувати його носію життя.