Метаболічний синдром (МС) являє собою комплекс взаємопов'язаних факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та цукрового діабету (ЦД).Вперше у 1988 р. Reaven запропонував термін «метаболічний синдром Х», у якому поєднав інсулінорезистентність (ІР), гіперінсулінемію, порушення толерантності до глюкози, дисліпопротеїнемію, гіпертригліцеридемію та артеріальну гіпертензію (АГ) [1]. Kaplan у 1989 р. охарактеризував як «смертельний квартет» поєднання абдомінального ожиріння, порушеної толерантності до глюкози, артеріальної гіпертензії та гіпертригліцеридемії [2]. Починаючи з середини 90-х р., починає переважати термін «метаболічний синдром», запропонований Henefeld в 1980 р., ще до опублікування Reaven його концепції [3].

Уже кілька десятиліть увага вчених зосереджена на ключовій ролі ІР як сполучної ланки серед патологічних факторів, які об’єднуються поняттям МС, проте її патогенез та чіткі діагностичні критерії даного синдрому залишаються до кінця нез’ясованими [4]. Продемонстровано, що поширеність МС прогресивно зростає по всьому світу внаслідок збільшення чисельності людей з ожирінням і неправильним способом життя. Ожиріння є незалежним фактором ризику розвитку ССЗ і смертності в загальній популяції [5, 6]. Деякі автори серед людей, які страждають на ожиріння, виділяють категорію пацієнтів з низьким ризиком розвитку серцево-судинних подій – так зване метаболічно здорове ожиріння (МЗО, metabolically normal or healthy obesity) [7–9]. МЗО характеризуєтьсявідсутністю будь-якого явного кардіо-метаболічного захворювання – ЦД2, дисліпідемії і АГ у осіб з індексом маси тіла >30 кг/м2. Додатковим критерієм, окрім кластерів МС, який використовується для підтвердження МЗО, є незначна вираженість синдрому хронічної системної запальної відповіді. За даними різних авторів, поширеність МЗО серед популяції хворих на ожиріння становить 20–30% [10]. У попередніх короткотривалих дослідженнях продемонстровано, що даний фенотип ожиріння асоційований зі зменшенням ризику розвитку ЦД 2 і CCЗ [11].

Поняття «предіабет» включає в себе такі стани, як порушена глікемія натще та порушення толерантності до глюкози. Даний термін був запропонований департаментом здоров'я США в 2002 році з метою залучення уваги громадськості до цієї проблеми, яка проявила соціальне значення та підкреслює високий ризик розвитку ЦД2 в подальшому (приблизно 10% випадків на рік) [12]. Дані ВООЗ і ADA (Американська діабетична асоціація) свідчать про те, що у 27% осіб з нормальними показниками глюкози натще може розвинутись предіабет і у 8% – ЦД, а при наявності попереднього порушення глікемії у 50% осіб з'являються клінічні ознаки цукрового діабету, причому тривалість періоду трансформації коливається від 3 до 10 років [13].

Для діагностики предіабету використовуються вимірювання рівня глікемії натще і пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ). У минулому тест на HbA1c використовувався лише з метою контролю рівня глюкози в крові, але не для встановлення діагнозу. Проте після стандартизації методу визначення, починаючи з 2009 року, міжнародна комісія експертів рекомендувала його використання для діагностики ЦД2 та предіабету [14]. ADA в своїх рекомендаціях (2010) для діагностики «предіабету» ввела додатковий індикатор – пограничний рівень глікозильованого гемоглобіну – HbА1c (5,7–6,4%), який є інтегральним показником плазматичного рівня глюкози [15]. Згідно даних рекомендацій, пацієнтам з предіабетом рекомендовано проведення повторного визначення HbA1c протягом 1 року. Діагноз предіабету також не варто виключати у людей з HbA1c <5,7% при наявності інших факторів ризику, а пацієнтів з рівнем HbA1c >6,0% слід віднести до групи високого ризику розвитку ЦД2.

Таким чином, МС є комплексною медичною проблемою, яка повинна бути спрямована на зниження поширеності ожиріння, підвищення фізичної активності населення та раннє виявлення з метою модифікації факторів ризику, які призводять до розвитку ЦД2 та ССЗ.

Уявлення про патогенез МС укладаються в рамки трьох теорій. Першою з них була глюкоцентрична. Наприкінці 80-х рр. минулого століття їй на зміну прийшла ліпоцентрична теорія. Нарешті, у даний час найбільш бурхливо розвиваються дослідження в руслі ліпокінової теорії МС.

Згідно глюкоцентричної гіпотези, в основі розвитку МС лежить єдиний патологічний процес – ІР периферичних тканин, наслідком якого є гіперінсулінемія. Саме з ІР і супутньою їй гіперінсулінемією пов'язують всі метаболічні розлади, що спостерігаються при МС.

Згідно двох інших гіпотез, ключову роль у розвитку МС відіграє вісцеральна жирова тканина. Абдомінальне (андроїдне) ожиріння розглядається як «генератор» і один з основних кластерів МС. Проте сформувались дві школи з принципово різними поглядами на роль вісцерального ожиріння в патогенезі МС [16].

Представники першої і більш старішої дотримуються «портальної гіпотези» (ліпоцентрична теорія), яка була висунута Björntorp [17]. В основі її лежить надлишок вільних жирних кислот (ВЖК), які утворюються в результаті вивільнення їх з адипоцитів за участю гормоночутливої ліпази та ліпопротеїнової ліпази (ЛПЛ) на ендотелії капілярів легень, серця і ряду внутрішніх органів. Швидкість ліполізу як in vitro, так і in vivo залежить як від активності ліпази адипоцитів, так і від функціональної рівноваги між ліполітичними та антиліполітичними регуляторами. Паралельно збільшенню розміру адипоцита активність ЛПЛ пропорційно зростає. Інсулін проявляє антиліполітичний ефект, стимулює транспорт глюкози в адипоцитах та впливає на активність ЛПЛ [18, 19]. Симпатична нервова система відіграє важливу роль у регуляції ліполізу і мобілізації ліпідів в організмі людини. Катехоламіни впливають одночасно на адипоцити і васкуляризацію жирової тканини, контролюючи локальний кровообіг. Крім того, вони модулюють секрецію антиліполітичного гормону інсуліну.

З однієї сторони, висока ліполітична адренергічна активність адипоцитів вісцеральної жирової тканини і їх резистентність до антиліполітичної дії інсуліну зумовлюють надмірне надходження ВЖК у портальну систему печінки. З іншої, вісцеральна жирова тканина містить велику кількість імунореактивних клітин та преадипоцитів в стромально-судинній фракції, які за наявності ожиріння здатні секретувати різноманітні прозапальні цитокіни. Обидва фактори спричинюють розвиток гіперліпідемії, гіперінсулінемії, ІР й гіперглікемії [20].

У 1963 році Randle та ін. продемонстрував на моделі ізольованого серця та діафрагми у пацюків, що на фоні підвищеної концентрації ВЖК в крові спостерігається збільшення швидкості окислення жирів в порівнянні з вуглеводами. Вчені припустили, що конкуренція між даними метаболітами призводить до зниження споживання глюкози інсулін-чутливими тканинами та відіграє важливу роль у розвитку ІР при ожирінні та ЦД2 [21]. Отримані результати підтверджуються в дослідженнях на здорових добровольцях, оскільки збільшення концентрації ВЖК в плазмі пригнічує утилізацію глюкози під час проведення гіпер- чи еуглікемічного гіперінсулінемічного клемпу [22–24].

Подальші дослідження групи Шульмана підтвердили, що надлишок ВЖК знижує чутливість печінки і інших тканин до інсуліну в силу поставок конкурентного до глюкози субстрату, а також запропонували альтернативну гіпотезу, згідно якої ІР формується і через порушення у пострецепторній передачі інсулінового сигналу [25, 26]. При надлишку ВЖК у гепатоцитах формується надлишок ацил-КоА та його похідних типу церамідів та похідних фосфатидної кислоти. Похідні фосфатидної кислоти порушують роботу протеїнкінази С і пострецепторне фосфорилювання тирозину в субстратах інсулінового рецептора IRS-I і IRS-II, особливо у носіїв їх мутантних алелів. Цераміди блокують роботу PkB/Akt сигнального шляху (мал. 1). Все це призводить до порушення активності транспортерів глюкози і зниження передачі сигналу від інсулінового рецептора. На тваринних моделях ожиріння фармакологічне чи генетичне блокування зазначених шляхів чи зменшення утворення церамідів не призводить до розвитку ІР після споживання збагаченої ліпідами дієти [27, 28].

 Враховуючи, що в даний час роль ІР як ключової ланки розвитку МС є незаперечною, саме тому виникає необхідність у точному і відтворюваному методі для її вимірювання. На сучасному етапі виділяють непрямі і прямі методи кількісної оцінки дії інсуліну. Непрямі методи спрямовані на оцінку ефектів ендогенного інсуліну і вони розраховуються з допомогою структурних математичних моделей на основі внутрішньовенного (ВВГТТ, постійна інфузія глюкози з модельною оцінкою – ПІГМО) і перорального (ПГТТ) глюкозотолерантного тесту або визначення глюкози та інсуліну натще (з обчисленням цілого ряду індексів, у тому числі HOMA, QUICKI) [29, 30]. При проведенні прямих методів (екзогенні) здійснюють інфузію інсуліну і оцінюють його ефекти на метаболізм глюкози. Серед них – інсуліновий тест толерантності, інсуліновий супресивний тест, еуглікемічний гіперінсулінемічний клемп (ЕГК) [31].

Найбільш точним методом, «золотим стандартом» оцінки ІР як у хворих на ЦД2 так і здорових людей, є ЕГК [32]. Перевагами ЕГК вважаються: можливість оцінки чутливості до інсуліну без ризику гіпоглікемії і подальшого викиду контрінсулярних гормонів, без втручання ендогенного інсуліну і впливу різних рівнів гіперглікемії. Окрім вивчення метаболізму глюкози, використовуючи мічені ВЖК (або гліцерин) і амінокислоти, можна оцінювати вплив самого інсуліну на ліполіз і катаболізм білків. Окрім того, поєднуючи ЕГК з новітніми методами дослідження обміну речовин, такими як ПЕТ ([18F]-дезокси-глюкоза), катетеризація вен різних регіонів, непряма калориметрія і біопсія тканин, ядерно-магнітно-резонансна спектроскопія ([13C] -глюкоза), стає можливим вивчення складного механізму дії інсуліну, включаючи регуляцію поглинання, продукцію та метаболізм глюкози вибірково різними органами і тканинами (печінка, скелетні мязи, жирова тканина, міокард), оцінити вплив інсуліну на накопичення глікогену, окислення субстратів і його стимулюючу дію на термогенез [31].

Недоліки методу ЕГК визначаються його складністю (потрібно два внутрішньовенних доступи, калібровані помпи і установка для швидкого і точного визначення рівня глюкози плазми). Наприкінці тесту, особливо при використанні високих доз інсуліну, рівень глікемії у пацієнта повинен деякий час моніторуватись через небезпеку розвитку гіпоглікемії [31]. Саме трудомісткість даного методу та його дороговизна не дозволяють його використовувати у широкій клінічній практиці.

Найбільш простим і зручним для застосування в клінічній практиці методом оцінки ІР є гомеостатична модель оцінки (НОМА) ІР, яка була вперше описана в 1985 році [33]. У даній методиці для розрахунку використовується співвідношення концентрацій базального інсуліну чи С-пептиду та глюкози крові, що відображає баланс між ендогенною продукцією глюкози в печінці та секреції інсуліну b-клітинами, що підтримується за принципом негативного зворотного зв'язку. Модель базується на 2-х основних припущеннях: перше – ступінь, при якій базальна концентрація глюкози зростає у відповідь на недостатність інсуліну, що відображає форму нормальної секреторної відповіді інсуліну на глюкозу; друге – базальний рівень інсуліну прямо пропорційний до ІР.

Графік зміни концентрацій інсуліну та глюкози плазми дозволяють передбачити співвідношення нестачі інсуліну та резистентності до нього:

НОМА-IR = імунореактивний інсулін
(мкОД/мл) ´ глюкоза плазми натще / 22,5

НОМА-b = імунореактивний інсулін (мкОД/мл) ´ 20 / глюкоза плазми натще (ммоль/л) – 3,5.

Також можна проводити розрахунок даної моделі, скоригованої за допомогою спеціальної комп'ютерної програми – HOMA-2, в тому числі з використанням рівня С-пептиду замість імунореактивного інсуліну [34]. Крім того, у даному варіанті моделі HOMA додатково враховуються варіативні зміни ІР в печінці та периферичних тканинах, модель включає в себе оцінку секреції проінсуліну та втрати глюкози нирками, що дозволяє використовувати її у пацієнтів з гіперглікемією. Комп'ютерна НОМА-2 модель використовується для визначення чутливості до інсуліну (% S) і b-клітинної функції (%B). Результат наводиться у відсотках. За 100% прийняті однойменні показники, отримані у здорових людей молодого віку. Дана модель доступна за наступним посиланням: www.OCDEM.ox.ac.uk.

У пацієнтів з ЦД2 та здорових волонтерів встановлено наявність сильного позитивного кореляційного взаємозв’язку між ІР, оціненою за допомогою НОМА-IR, та ЕГК (r>0,85, p>0,001) [33, 35] і відповідно з ПІГМО (r>0,75, p>0,001) [36], що підтверджує можливість широкого використання даних методів у клінічній практиці.

Продовження у наступному номері.