СЕЛЕКТИВНА ЗАТРИМКА РОСТУ ПЛОДА ПРИ МОНОХОРІОНАЛЬНІЙ ДВІЙНІ

Патофізіологія, підхід до діагностики і складний вибір способу ведення (частина 1)

Dan V. Valsky, Elisenda Eixarcha, Josep Maria Martineza,
Fatima Crispia, Eduard Gratacos

 І. Вступ

Селективна затримка росту плода (сЗРП) є розповсюдженим станом, пов’язаним з монохоріальною (MХ) вагітністю. Її дедалі більше вважають серйозним ускладненням МХ двієнь, з потенційно значними ризиками внутрішньоутробної загибелі плода (ВЗП) або неврологічних порушень у обох близнюків [1–5].

Впровадження кваліфікованої сонографічної оцінки, краще розуміння різних типів доплерівських патернів і анатомії MХ плацент, разом з розвитком техніки фетоскопії – все це сприяло глибшому науковому розумінню даного стану.

У огляді узагальнена унікальність патофізіології сЗРП, пропонується система класифікації, яка може сприяти інтерпретації широко варіабельних клінічних проявів цього стану, а також пропонуються підходи до ведення вагітних відповідно до цієї класифікації.

2. Визначення та поширеність сЗРП

Термін «Селективна затримка росту плода» при монохоріальній вагітності стосується випадків, коли передбачувана маса меншого плода становить менше 10-го процентилю.

Значна дискордантність маси плодів є важливим елементом клінічної картини, яка часто супроводжує цей стан, але не є необхідною для встановлення діагнозу. Різними авторами цей критерій визначається як значення дискордантності передбачуваної маси плодів (ПМП) >25% [6, 7], і розраховується як різниця між ПМП більшого і меншого близнюка, поділена на ПМП більшого близнюка.

Клінічне значення випадків, коли ПМП обох близнюків падає нижче 10-го процентилю без дискордантості, або випадки, коли дискордантність існує, але ПМП меншого плода вище 10-го процентилю, ще належить визначити.

Визначення, яке ґрунтується на значенні ПМП нижче 10-го процентилю, хоча і не є загальноприйнятним, достатньо широко використовується, і має тенденцію стати найпростішим для практичних і дослідницьких цілей.

Однак, у літературі використовують різні діагностичні критерії, в тому числі значення менше 10-го процентилю [1, 2, 8], дискордантність маси плодів [1–3, 9], або окружності живота плодів [10], що ускладнюють порівняння між дослідженнями.

Описана в літературі поширеність сЗРП на основі значення ПМП нижче 10-го процентилю коливається від 10 до 15% [9, 11, 12].

Поширеність МХ вагітності з дискордантністю маси тіла близнюків при народженні більш ніж на 25% коливається від 11,3 до 19% [2, 9, 13].

3. Аспекти патофізіології та перебігу сЗРП у МХ двієнь

Останніми роками розуміння патофізіології сЗРП істотно поліпшилось, хоча спроможність достовірно передбачити клінічні наслідки залишається недостатньою – ймовірно, стан справ залишається таким через залежність клінічних проявів і наслідків від поєднання кількох факторів.

До недавнього часу найнебезпечнішим ускладненням сЗРП у МХ близнюків була внутрішньоутробна загибель меншого плода, яка несе ризик гострої фето-фетальної трансфузії від нормального до загиблого плода з затримкою росту.

Дійсно, за повідомленнями, смерть одного з MХ близнюків буде супроводжуватися одночасною смертю більшого плода у 25–30% випадків, і ушкодженням нервової системи у 30% тих, що виживають [14].

Однак, проведені останніми роками дослідження показали, що сЗРП асоціюється з істотними ризиками для близнюка з нормальним ростом, навіть якщо обидва плоди народжуються живими. Ці ризики обумовлені двома основними факторами. По-перше, при таких вагітностях розродження  за визначенням повинне бути здійснене до настання смерті плода з ЗРП, нормального близнюка піддають ризику глибокої недоношеності з відомими неврологічними наслідками. По-друге, навіть якщо недоношеності вдається уникнути, може бути підвищений рівень неврологічних ускладнень у близнюка з нормальним ростом внаслідок високого ризику випадків гострої фето-фетальної трансфузії in utero [1, 4, 15]. Специфічні ризики для цих двох типів ускладнень можуть варіюватись при різних типах сЗРП, що буде обговорено нижче.

Принциповою причиною розвитку сЗРП у МХ близнюків є нерівномірний розподіл плаценти. Взаємозв'язок між неоднаковою площею ділянок плаценти і дискордантністю маси при народженні недавно було виявлено в ряді досліджень, які показують [16–19], що дискордантність зростає зі збільшенням дискордантності плацентарних територій.

Екстремально асиметричний розподіл територій плаценти часто асоціюється з дуже ацентричним або оболонковим прикріпленням пуповини [20], хоча залишається нез’ясованим, чи оболонкове прикріплення є простим наслідком асиметричного зміщення судинного екватора, або ж воно має певну роль у патофізіології затримки росту.

Крім дискордантності територій плаценти, іншим фактором, який значною мірою впливає на дискордантність маси тіла і перебіг сЗРП у МХ близнюків, є наявність судинних анастомозів у монохоріальній плаценті [18, 21].

Артеріо-венозні (АВ) анастомози мають односпрямований кровоплин і в реальності являють собою судинні АВ з'єднання, де котиледони плаценти постачаються через артерію від одного плода, але дренуються венами, що ведуть до іншого. Артеріо-артеріальні (AA) і вено-венозні (ВВ) анастомози становлять собою прямі з'єднання, які можуть транспортувати кров у будь-якому напрямку, і тому відіграють важливу компенсаторну роль у разі виникнення дисбалансу об'єму крові або її тиску у одного з плодів.

Взагалі, наявність плацентарних анастомозів відіграє захисну роль для плода з ЗРП, оскільки вони надають йому можливість отримувати кров від свого близнюка і частково компенсувати плацентарну недостатність. Більше того, деякі дослідження описують певну ступінь кореляції між порівняною дискордантністю площі плаценти і характером анастомозів [18]. Так, було показано, що розмір анастомотичної ділянки між плодами, загальна АВ трансфузія і діаметр АА анастомозів корелюють зі ступенем дискордантності площі плаценти у близнюків. Іншими словами, значна дискордантність плацентарної території асоціюється з більшим обсягом обміну крові, що впливає на природний розвиток подій для меншого близнюка. Не дивлячись на те, що це явище може бути протективним для меншого близнюка, воно може нести додаткові ризики для обох плодів, як обговорено нижче в цьому огляді. Крім того, не завжди існує асоціація між дискордантністю площі плаценти і обсягом обміну крові між плодами. У клінічній практиці спостерігались випадки значної плацентарної дискордантності, але з дуже малою кількістю анастомозів між двома близнюками. Як наслідок цієї варіабельності, MХ вагітності зі схожими ступенями дискордантності маси плодів можуть мати значні відмінності клінічного перебігу і наслідків.

Таким чином, у межах одного і того самого діагнозу сЗРП співіснують різні клінічні форми [1, 10, 22]. Якщо спростити, можна очікувати розвитку декількох сценаріїв. За наявності схожої дискордантності плацентарної території, випадки зі значним обсягом обміну крові між плодами матимуть більш легкі клінічні прояви і кращі наслідки, в той час як наявність плаценти з невеликою кількістю анастомозів і дуже малим показником обміну крові зазвичай призводить до більш тяжких випадків.

Ще більше ускладнює справу наявність третього різновиду випадків, з наявністю великих плацентарних AA анастомозів, що сполучають системи кровообігу двох плодів. Ці випадки створюють специфічну підгрупу, яка обговорюється нижче у відповідності до запропонованої клінічної класифікації.

4. Класифікація різних типів сЗРП на основі допплерівського дослідження артерії пуповини: обґрунтування і клінічне застосування

Як було зазначено вище, клінічний розвиток сЗРП може варіювати у широких межах і виявлення груп з подібним клінічним перебігом може істотно полегшити клінічне ведення. На сьогодні клінічною методикою, яка найкращим чином забезпечує досягнення такої мети, є доплерівське дослідження артерії пуповини (АП) близнюка із ЗРП.

При одноплідних і дихоріальних багатоплідних вагітностях доплерівське дослідження АП є ключовим параметром діагностики і спостереження плодів із ЗРП, яка виникла в результаті плацентарної недостатності [23].

Однак, зміни кривої допплерівського спектру, що спостерігаються у МХ близнюків з ЗРП, не можуть бути інтерпретовані так само, як для інших вагітностей, тому що вони є результатом поєднання впливів плацентарної недостатності з тими, що виникли внаслідок судинних анастомозів між близнюками [10, 22, 24, 25–28]. Доплерографія МХ близнюків із ЗРП може показати три основні види форми кривої допплерівського спектру, згідно характеру діастолічного кровотоку:

(I) антеградний,

(II)   персистуючий відсутній/реверсний, і

(III)  інтермітуючий відсутній/реверсний кінцево-діастолічний кровотік (іВРКДК) [10, 22, 24, 28].

Останній вид також визначається як циклічний [24], і відноситься до унікальної ознаки, притаманної МХ близнюкам, що виникає внаслідок передачі допплерівських сигналів від кровотоку в пуповині більшого близнюка до пуповини меншого через наявність великих плацентарних АА анастомозів [10, 24].

Детальніше ця модель обговорюється у наступних розділах. Ці допплерівські зразки можна спостерігати дуже рано під час вагітності, зазвичай до 20-го тижня вагітності, і вони, як правило, залишаються незмінними до пологів [10, 22], та, що більш важливо, вони значною мірою пов'язані з вираженими відмінностями клінічного перебігу і наслідків [1, 4, 10, 15].

Ми запропонували систему класифікації сЗРП на три типи відповідно до наведених вище зразків доплерограм у плодів з ЗРП. Відповідно до неї, вагітності визначаються, як тип I (нормальні дані допплеросонографії артерії пуповини), тип II (персистуючий відсутній або реверсний кінцево-діастолічний кровоплин, ВРКДК) та тип III (пВРКДК). Ми показали, що ці типи не лише корелюють з чіткими клінічними формами, а й з певними різновидами плацентарних анастомозів [4].

Ця класифікація може допомогти поліпшити точність існуючих визначень, зрозуміти і передбачити різні види клінічного розвитку та планувати клінічне ведення вагітних.

Крім того, в огляді буде обговорено природній перебіг і можливі способи ведення різних клінічних форм сЗРП.

5. сЗРП І типу

5.2. Визначення і особливості будови плаценти

Доплерографічний патерн при І типі відрізняється наявністю позитивного (антеградного) діастолічного кровотоку в артерії пуповини меншого близнюка.

Типи плацентарних анастомозів при вагітностях з I типом нагадують ті, що присутні при неускладнених монохоріональних вагітностях, тобто достатньо велика кількість анастомозів і двоспрямований обмін крові плодів. Такий обмін сприяє компенсаторній дії крові, що надходить від більшого близнюка, оскільки вона, навіть і незначною мірою, краще насичена киснем, і це зменшує наслідки плацентарної недостатності для меншого плода [4, 19]. Вплив цієї трансфузії було продемонстровано у декількох дослідженнях і підтверджується зниженням співвідношення ступеня дискордантності плода і плаценти, яке спостерігається при цих вагітностях. У близнюків має бути лінійна залежність між дискордантністю ваги плодів і дискордантністю плацентарних територій. Отже, це співвідношення наближається до 1 при неускладнених МХ вагітностях. Однак, для вагітностей з сЗРП це співвідношення є нижчим, що свідчить про те, що дискордантність фактичної ваги плодів є меншою, порівняно з існуючою дискордантністю плацентарних територій [18].

5.2. Клінічний перебіг і запропоновані принципи ведення

Випадки сЗРП І типу зазвичай асоціюються з хорошими наслідками, показники внутрішньоматкової смертності дорівнюють 2–4% [4, 15].

Як зазначалося вище, значна частина вагітностей із сЗРП діагностується рано, зазвичай близько 20 тижня вагітності, і доплерівська картина кровотоку в АП при ЗРП, яка спостерігається при постановці діагнозу, рідко змінюється у більш пізні терміни.

Таким чином, після того, як випадок був охарактеризований, як тип I, в нормі він буде залишатися таким до пологів. У когортному дослідженні 39 пар близнюків з І типом сЗРП, паренхіматозні ушкодження головного мозку серед новонароджених, що вижили, дорівнювали 0% [4].

Ці результати аналогічні результатам недавнього дослідження, проведеного в Японії [15], де неврологічна патологія протягом 6 міс. були знайдені в 1 з 23 випадків сЗРП I типу (4,3%). Оскільки було показано, що випадки сЗРП І типу мають у своїй більшості доброякісний перебіг, тактика вичікування й ретельного спостереження, з метою виключити прогресування до типу II доплерівських патернів є обгрунтованою. За відсутності такого прогресування, передбачається сонографічне і доплерівське спостереження двічі або один раз на тиждень.

У більшості випадків дані доплерівського дослідження плода із ЗРП залишаються нормальними до пізніх термінів вагітності, роблячи можливими планові пологи у термін близько 34–35 тижнів.

6. сЗРП ІІ типу

6.1. Визначення і особливості будови плаценти

Картина II типу характеризується персистуючим ВРКДК в АП. Як при I типі, вагітності із сЗРП II типу показують розподіл плацентарних анастомозів, дуже схожий на той, що має місце при неускладненій МХ вагітності, але з більш тяжкою плацентарною дискордантністю [18]. Плацентарна територія близнюка із ЗРП при ІІ типі зазвичай вкрай мала, але знову таки, співвідношення дискордантності ваги плодів/площ плаценти є значно нижчим, ніж у випадку неускладненої МХ двійні [18] що ілюструє, як трансфузія крові між плодами послаблює тяжкість затримки росту. 

6.2. Клінічний перебіг

На відміну від I типу, більшість випадків сЗРП II типу показують погіршення стану плода in utero, але з істотними відмінностями у порівнянні з одноплодовими вагітностями і ДХ двійнями [1, 10, 29].

Так, сЗРП з відсутнім/зворотним кровотоком у АП у МХ близнюків показує помітно довший час (латентність) між початком ВКДК і розродженням, в середньому 10 тижнів, у порівнянні з 3–4 тижнями, про які повідомляють при одноплідній вагітності з ЗРП та аналогічною картиною доплерівського дослідження АП [10, 22].

Час латентності при MХ вагітності також є більшим за рахунок більш ранньої діагностики ВКДК, зазвичай близько 20 тижнів проти 27 тижнів у випадку одноплодової вагітності [10].

Згодом серйозне погіршення стану плода, визначене за аномальними показниками при допплерографії венозної системи або дослідженням біофізичного профілю, спостерігається в 90% випадків ІІ типу. Для більшості з цих вагітностей показані елективні пологи раніше, ніж на 30 тижні гестації [10], лише незначна меншість плодів виживають in utero після 32 тижня.

Таким чином, плацентарна недостатність при ІІ типі є набагато більш серйозною, ніж при I типі, і не може бути повністю скомпенсована за рахунок трансфузії між близнюками. Дві серії клінічних випадків з різними стратегіями ведення вагітних ілюструють несприятливі наслідки, пов'язані з випадками ІІ типу. Gratacos et al. [4] повідомили про наслідки 30 вагітностей II типу, показуючи надзвичайно високі показники погіршення (90%) за аномальними результатами допплерографії вен або дослідженням біофізичного профілю. Середній гестаційний вік при пологах становив 30 тижнів, а рівень ушкодження головного мозку у меншого новонародженого близнюка склав 14,4%.

У протоколі ведення при даному дослідженні розглядалось виконання оклюзії пуповини у термін до 28 тижнів при погіршенні стану меншого близнюка; це втручання було проведене у 9 з 30 випадків. Таким чином, у цій групі не було зафіксовано жодного випадку несподіваної внутрішньоутробної загибелі плода.

Ishii et al. [15] повідомили про наслідки у 27 пацієнтів з ІІ типом, які велися із застосуванням вичікувальної тактики. На відміну від попереднього дослідження, пацієнтам не було запропоноване проведення селективного фетоциду, і тому дане дослідження дає набагато повнішу картину природного перебігу випадків II типу. Внутрішньоутробна смерть наступила у 29,6% (8/27) серед близнюків із ЗРП і у 22,2% (6/27) у більших близнюків. Рівень неонатального ушкодження головного мозку меншого близнюка у 6 місяців склав 14,8%. Середній гестаційний вік при пологах становив 28 тижнів.

Нарешті, Quintero et al. [30] повідомили про результати порівняння 17 пацієнтів із ЗРП і консервативним веденням, та 11 подібних випадків, у яких проводилось лікування – лазерна коагуляції плацентарних анастомозів. Хоча автори не проводили классифікацію за системою, запропонованою тут, у більшості вагітностей спостерігався ВРКДК в артерії пуповини. Плоди із ЗРП, до яких було застосовано тактику консервативного ведення, показали рівень внутрішньоутробної загибелі 41%, із середнім терміном гестації при пологах 30 тижнів і рівнем тяжких уражень головного мозку 13,6% (3/22) для всієї групи. 

6.3. Пропоноване клінічне ведення

Як пояснювалось вище, стан більшості плодів, яким було встановлено діагноз сЗРП II типу на підставі доплерографії, у другому триместрі погіршиться in utero на 30 тижні вагітності або до цього терміну [1, 4, 15]. Хоча час затримки між діагностикою ВРКДК і погіршенням стану плода може бути тривалим, це можна передбачити за допомогою ретельного моніторингу стану плода.

Таким чином, оскільки на відміну від одноплідної вагітності або вагітності з ДХ близнюками із ЗРП, дані доплерографії АП не можуть бути використані для прогнозування загрози загибелі плода, доплерографія венозної протоки (ВП) є найкращою альтернативою. У попередніх серіях випадків було показано, що використання такого критерія як поява відсутнього або реверсного кровотоку в ВП, при визначенні показань до селективного фетоциду або розродження, дозволило запобігти смерті in utero у всіх випадках [1, 4]. Доречним може бути застосування схеми зі щотижневим спостереженням, якщо показники доплерометрії венозної системи є нормальними, і частішим спостереженням, коли пульсаційний індекс (ПІ) ВП зростає вище двох значень стандартного відхилення. До протоколу подальшого спостереження може бути включене дослідження біофізичного профілю після того, як досягнуто життєздатності плода, хоча від моніторингу серцебиття плода буде мало користі, тому що більшість випадків трапляються в другому або на початку третього триместру.

Варіанти ведення залежать від гестаційного віку і ступеня погіршення стану плода із ЗРП. Якщо при постановці діагнозу є ознаки неминучої загибелі плода, слід розглянути можливість фетальної терапії для захисту більшого близнюка від наслідків смерті меншого. Однак, у більшості випадків такі ознаки відсутні, і менший близнюк має аномальні показники доплерографії АП та збережений передсердний кровотік в ВП.

Для всіх описаних вище випадків можна розглядати застосування вичікувальної тактики з можливістю терапії плода, якщо погіршення відбувається перед досягненням межі життєздатності, або елективні пологи після 28 тижня.

Однак, деякі з батьків можуть вимагати проведення елективної терапії плода, на підставі поганого прогнозу, який очікується в таких випадках. Можна розглянути два варіанти активного ведення. Оклюзія пуповини є більш прямолінійною (радикальною) і найменш ризикованою процедурою, з очікуваним рівнем виживання для нормального близнюка в діапазоні від 80 до 90% [31].

Може бути виконана фетоскопічна лазерна коагуляція анастомозів, проте вона несе вищі акушерські ризики і все одно пов'язана з високим ризиком смерті плода із ЗРП [30], оскільки втручання за визначенням перериває порівняну захисну дію, що забезпечується завдяки трансфузії між плодами. У цьому випадку лазерна коагуляція технічно є більш складною, ніж коли вона виконується при синдромі фето-фетальної трансфузії (СФФТ), оскільки плацента не сплощується через тяжке багатоводдя, і в мішку меншого близнюка наявна амніотична рідина, що може утруднити візуалізацію всього судинного екватора.

Застосування лазера може бути пов'язане з невеликим ризиком нез’ясованої смерті більшого близнюка; згідно повідомлення Quintero et al., це відбулось в 1 з 11 випадків після лазерної коагуляції, виконаної при II типі, а також підтвердилося згодом нашою групою – 1 випадок після подібних втручань при 17 вагітностях з III типом [30, 32]. Таким чином, застосування лазера при ЗРП є можливим варіантом, але воно вимагає більшого рівня досвіду і хірургічних навичок, ніж при СФФТ, і результат є менш визначеним, ніж при виконанні оклюзії пуповини. Потенційні переваги такого підходу в даний час вивчаються у міжнародному клінічному дослідженні.

Остаточний вибір варіанту терапії буде залежати від тяжкості затримки росту, вибору батьків і технічних питань, які можуть включати в себе гестаційний вік і розташування плаценти.

З очевидних причин ймовірність погіршення стану плода не буде однаковою в випадку з дискордантністю маси плодів в 25% і відсутнім кінцево-діастолічним кровотоком, і при 50% дискордантності і реверсному кінцево-діастолічному кровоплині. Бажання батьків також буде мати сильний вплив, деякі з них можуть вважати оклюзію пуповини неприйнятним варіантом. Нарешті, складне розташування плаценти може зробити лазерну коагуляцію складнішою і більш ризикованою, що в кінцевому підсумку може вплинути на остаточне рішення про вибір лікування.

Продовження у наступному номері.

Перелік літератури знаходиться у редакції.

Вперше опубліковано у виданні «Seminars in Fetal & Neonatal Medicine»

www.journals.elsevier.com