Нецукровий діабет (diabetes insipidus) – клінічний синдром, який обумовлений зниженням здатності нирок концентрувати сечу та пов'язаний з дефіцитом аргінін-вазопресину (центральний нецукровий діабет) або з порушенням чутливості ниркових канальців до його дії (нирковий нецукровий діабет) і клінічно проявляється гіпотонічною поліурією [1, 4, 6, 21].

 

Епідеміологія

Поширеність нецукрового діабету становить 0,004%–0,01%. Нецукровий діабет – відносно рідкісне захворювання (0,5–0,7% всіх ендокринопатій). Спадкові форми нецукрового діабету складають менш 10% [1, 2, 25].

 

Патогенез

У регуляції водного обміну організму ключову роль відіграє гормон  аргінін-вазопресин (AVP). Молекула AVP людини складається з 9 амінокислотних залишків: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly. Ген AVP-NPII, що кодує AVP, знаходиться на хромосомі 20 (20p13) і складається з трьох екзонів: екзон 1 кодує сигнальний пептид, AVP, N-термінальний регіон молекули нейрофізіна-II; екзон 2 кодує центральну область молекули частини нейрофізіна-II, а екзон 3 кодує С-термінальний регіон нейрофізіна-II і ко-пептин (глікопротеїн). Спочатку в крупноклітинних вазопресинергічних нейронах супраоптичного і паравентрікулярного ядер гіпоталамуса синтезується препроAVP (164 амінокислотних залишки), який після делеції сигнального пептиду перетвориться в проAVP. У нейросекреторних везикулах і під час транспортування проAVP по аксонах відбувається його подальше посттрансляційне перетворення в AVP, нейрофізін II і глікопротеїн. AVP в комплексі з нейрофізіном II транспортується по аксонах вазопресинергічних нейронів супраоптичного ядра гіпоталамуса, які спрямовані в задню частку гіпофізу, де утворюють синаптоподобні контакти з кровоносними судинами. AVP накопичується в пресинаптичних везикулах і при збудженні нейрона секретується в кров. Обсяги AVP, які знаходяться в пресинаптичних везикулах аксонів вазопресинергічних нейронів, досить великі. Запасу AVP достатньо для того, щоб підтримувати базальну секрецію 30–50 днів і забезпечувати пригнічення виділення сечі нирками. Секрецію AVP індукує активація осморецепторів. У регуляції вивільнення AVP активно беруть участь і судинні барорецептори, які здійснюють сенсинг змін об'єму циркулюючої крові. Основним інгібітором секреції AVP є нейропептид апелін. Відомо, що 90% клубочкового ультрафільтрату конститутивно реабсорбується в проксимальних канальцях і низхідному коліні петлі Генле за допомогою водних каналів – аквапоринів 1 (AQP1). Індуцибельна (регульована) реабсорбція води здійснюється за допомогою вазопресин-аквапоринів-2-залежного механізму збірних канальців нирок. Аргінін-вазопресин, взаємодіючи з вазопресиновими рецепторами 2 (V2R), що локалізуються на базолатеральній поверхні клітин збірних канальців нирок, ініціює порушення внутрішньоклітинного сигнального каскаду, який включає в себе: активацію аденілатциклази (AC), підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ і збудження протеїнкінази А (PKA). Протеїнкіназа А фосфорилює сериновий амінокислотний залишок (Ser256) в С-термінальному регіоні молекули AQP2, що забезпечує проникнення AQP2 у внутрішньоклітинні Rab11 везикули, які в подальшому транспортують AQP2 до апікальної поверхні мембрани клітин канальцевого епітелію. Вбудовування AQP2 в мембрану в області клатрінових ямок обумовлює трансмембранне проходження води з просвіту канальців в клітку. Фосфорильований AQP2 взаємодіє з мієліном (MAL), який переважно зберігається на апікальній мембрані клітини. Максимальне пригнічення виділення сечі нирками досягається при рівні концентрації 2–4 пмоль/л AVP в сироватці крові. З клітини за допомогою функціонування AQP3 і AQP4, які конститутивно експресуються на базолатеральній поверхні мембрани, вода повертається в кровоносне русло. Припинення AVP-опосередкованої стимуляції приводить до ендоцитозу AQP2. При фізіологічних умовах цей механізм забезпечує підтримку осмолярності сироватки крові на рівні 282–295 ммоль/кг (рис. 1) [3, 8, 14, 16, 27].

Дефіцит AVP, порушення експресії V2R і AQP2 призводить до зниження реабсорбції рідини в нирках, що супроводжується гіпотонічною поліурією і розвитком гіперосмолярності крові [27].

Класифікація нецукрового діабету

Класифікацію нецукрового діабету подано у табл. 1.

Клінічні прояви

Основними клінічними проявами нецукрового діабету є поліурія, яка діагностується при екскреції сечі в обсязі понад 4 м/кг/годину у дітей і більше, 6 мл/ кг/ годину у новонароджених, а також полідипсія, для якої характерно споживання води в обсягах більше ніж 2 л/м2 на добу або більше 5 літрів на добу. Тяжкість поліурії і полідипсії залежить від ступеня недостатності антидіуретичного гормону. Кількість випитої рідини коливається від 3 до 20 літрів на добу. У дітей раннього віку можуть відзначатися втрата маси тіла, посилення активності смоктання, підвищена дратівливість, плач, невмотивована лихоманка, блювота, запори і симптом «надмірно мокрих підгузків». У дітей старшого віку спостерігається ніктурія, часті сечовипускання, які можуть привести до порушення сну і підвищеної стомлюваності. Сеча, що виділяється, знебарвлена, не містить ніяких патологічних елементів, відносна густина всіх порцій дуже низька (1000-1003). При ідіопатичному нецукровому діабеті початок захворювання гострий, раптовий, рідше симптоми з'являються поступово і наростають. Провокувати маніфестацію нецукрового діабету можуть інфекційні та соматичні захворювання, психічні травми, вагітність [1, 4, 11].

Некомпенсований нецукровий діабет супроводжується ураженням травної, сечовидільної, серцево-судинної систем. У хворих через постійний прийом великих об'ємів рідини відбувається дилатація і опущення шлунка. Збільшення об'єму сечі призводить до розширення мисок нирок, сечового міхура. Зниження об'єму циркулюючої крові може привести до розвитку серцевої недостатності [4, 10].

 

Діагностика

Скринінг-тестом для виявлення пацієнтів з високим ризиком наявності нецукрового діабету є одночасне вимірювання концентрації натрію у сироватці крові і питомої ваги сечі. Гіпернатріємія (>143 мг-екв/л) при відсутності надмірного споживання кухонної солі у поєднанні з низькою питомою вагою сечі дозволяє запідозрити наявність нецукрового діабету.

При високому ризику наявності нецукрового діабету необхідно виключити осмотичний діурез (гіперглікемію, прийом манітолу), електролітні розлади (гіперкальціємію, гіпокаліємію), провівши відповідні біохімічні дослідження сироватки крові [1, 4, 7, 15].

Діагностичними критеріями нецукрового діабету є гіпотонічна (питома вага <1005 г/л; осмолярність <300 мОсм/кг) поліурія (> 2 л/м2 за добу або >150 мл/кг у новонароджених, >100-110 мл/кг у дітей до дворічного віку і >40–50 мл/кг у дітей старшого віку за 24 години). Наявність сечі з осмолярністю більше 800 мОсм/кг і сироватки крові з осмолярністю менше 270 мОсм/кг дозволяють достовірно виключити діагноз нецукрового діабету [4, 7, 15, 17].

У неясних випадках призводять тести з сухою їжою та десмопресином (табл. 2).

 

Диференціальна діагностика

У дітей диференціальний діагноз нецукрового діабету проводять з захворюваннями, які супроводжуються поліурією і полідипсією (рис. 2).

Центральний нецукровий діабет

Етіологія

Центральний нецукровий діабет може бути первинним і вторинним, і його розвиток може бути обумовлено безліччю різних причин. Основними причинами первинного центрального нецукрового діабету є:

  • генетичні порушення (Синдром Вольфрама (DIDMOAD), аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний центральний нецукровий діабет);
  • ембріо- та фетопатії (септооптична дисплазія, голопрозенцефалія, мікроцефалія);
  • ідіопатичні фактори;

вторинного:

  • травми головного мозку (черепно-мозкова травма, транскраніальні, трансфеноідальні оперативні втручання);
  • неоплазми (краніофарингіома, макроаденома гіпофіза, пінеалома, гермінома, метастази в гіпофіз);
  • запальні та грануломатозні захворювання (саркоїдоз, гістіоцитоз із клітин Лангерганса, гіпофізіт, енцефаліт, менінгіт, синдром Гієна– Барре);
  • ураження судин і важка анемія (аневризма, інфаркт, синдром Шиена, серповидно-клітинна анемія);
  • гемобластози [2, 10, 11, 13].

Патогенез

Поліурія при центральному нецукровому діабеті виникає у тому випадку, якщо уражено більше 80% від AVP-секретуючих нейронів. Дефіцит AVP обумовлює розвиток гіпотонічної поліурії, наслідком якої є гіповолемія. Зменшення об'єму циркулюючої крові стимулює центр спраги, що призводить до полідипсії. Дефіцит надходження рідини може обумовити розвиток гіперосмолярної дегідратації, яка несе ризик летального результату захворювання і вимагає невідкладної допомоги [2].

 

Спадкові форми центрального нецукрового діабету

Синдром Вольфрама (DIDMOAD)

Синдром Вольфрама (DIDMOAD – Diabetes Insipidus, Diabetes Mettitus, Optic Atrophy, Deafness – нецукровий діабет, цукровий діабет, атрофія зорового нерва і приглухуватість, OMIM 598–500) є аутосомно-рецесивним прогресуючим нейродегенеративним захворюванням. В основі даного захворювання лежать мутації гена WFS1, який кодує глікопротеїн ендоплазматичного ретикулуму вольфрамін і локалізується на хромосомі 4 (4p16.1). Мембранно-пов'язаний протеїн вольфрамін бере участь в обміні іонів кальцію, його дефіцит призводить до апоптотичної загибелі клітини. Даний синдром вперше був описаний D. J. Wolfram і Н. Р. Wagener в 1938 році як поєднання ювенільного цукрового діабету та атрофії зорового нерва. До теперішнього часу описано близько 200 випадків даного захворювання.

Поширеність синдрому Вольфрама становить 1 випадок на 100000– 770000 дітей.

Маніфестація захворювання відзначається на першому десятилітті життя, як правило в 4–6-річному віці. Першим проявом синдрому Вольфрама є неавтоімунний цукровий діабет, до якого в подальшому приєднується прогресуюча атрофія зорових нервів. Після 10-річного віку у 70% хворих розвивається центральний нецукровий діабет і у 60% пацієнтів приглухуватість. Також характерні поступові прояви неврологічної симптоматики у вигляді ністагму, судом, дизартрії, атаксії.

Більшість хворих (65%) з синдромом Вольфрама вмирають від дихальної недостатності центрального генезу (у зв'язку з атрофією головного мозку) або від ниркової недостатності до 35-річного віку [5, 18, 26, 28].

Аутосомно-домінантний і аутосомно-рецесивний центральний нецукровий діабет

Спадкові форми центрального нецукрового діабету (OMIM 192340) є рідкісними захворюваннями, в основі яких лежать мутації гена AVP-NPII, що кодує аргінін-вазопресин, і розташованого на хромосомі 20 (20p13). Більшість мутацій гена AVP-NPII розташовані в послідовності, яка кодує нейрофізін II. Ці мутації призводять до конформаційних змін білкової структури, що порушують процесинг препроAVP, обумовлюючи пошкодження AVP-секретуючіх нейронів [9].

Клінічна маніфестація спадкових форм центрального нецукрового діабету відбувається через кілька місяців або років після народження. Найчастіше перші ознаки захворювання виявляються в 4–6-річному віці у вигляді поліурії. Надалі у 20–35% хворих відзначається затримка розвитку росту і відставання кісткового віку [11, 13].

 

Набуті форми центрального нецукрового діабету

Найчастіше зустрічається вторинний центральний нецукровий діабет, пов'язаний з деструктивними процесами у різних ділянках гіпоталамо-гіпофізарної системи (передні ядра гіпоталамуса, супраоптикогіпофізарний тракт, задня доля гіпофіза). Деструкція може бути зумовлена пухлинами (первинно гіпофізарними або метастатичними), оперативними втручаннями, гострими та хронічними інфекційними процесами, черепно-мозковими або психічними травмами, ураженням електричним струмом, переохолодженням, вагітністю або пологами. У дітей причиною розвитку нецукрового діабету може бути родова травма. Деякі гемобластози –лейкоз, еритромієлоз, лімфогранулематоз – призводять до розвитку нецукрового діабету внаслідок інфільтрації гіпоталамусу або гіпофізу патологічними елементами крові.

Іноді (20–50% випадків) нецукровий діабет розвивається спонтанно, при відсутності органічної патології гіпофізу (ідіопатичний нецукровий діабет) [2].

Ідіопатичний центральний нецукровий діабет

У практичній діяльності в 20–50% випадків не вдається з'ясувати причину розвитку нецукрового діабету, у зв'язку з чим ставиться діагноз ідіопатичний центральний нецукровий діабет. На сьогодні доведено, що у більшості випадків ідіопатичного центрального нецукрового діабету причина – в автоімунному ураженні гіпофізу.

Діагностичними критеріями центрального нецукрового діабету є гіпотонічна поліурія, яка чутлива до дії вазопресину.

При центральному нецукровому діабеті для всіх пацієнтів необхідне проведення МРТ-дослідження головного мозку [24].

 

Нирковий нецукровий діабет

Нирковий нецукровий діабет є рідкісним захворюванням, яке обумовлене або анатомічною незрілістю нефрону, або ферментативним чи рецепторним дефектом, що перешкоджає реалізації впливу вазопресину. Нирковий нецукровий діабет характеризується нездатністю нирок концентрувати сечу, незважаючи на присутність антидіуретичного гормону, що призводить до гіпотонічної поліурії. Термін «нефрогенний нецукровий діабет» був введений R. M. Williams та C. Henry у 1947 році [12, 19].

Епідеміологія

Точна поширеність ниркового нецукрового діабету не відома, вважають, що вона приблизно становить 8-9 випадків на 1000000 людської популяції [12, 23].

Етіологія

Як і центральний нецукровий діабет, нефрогенний нецукровий діабет може бути спадковим або набутим.

В основі успадкованих форм нефрогенного нецукрового діабету лежать мутації AVPR2 (arginine vasopressin receptor 2 – рецептора 2 аргінін вазопресину), AQP2 (aquaporin 2 – аквапоринів 2) генів (табл. 3) [19, 22, 23].

Можливі причини набутого ниркового нецукрового діабету: хронічне надлишкове споживання рідини (первинна полідипсія), прийом діуретиків, електролітні порушення (гіпокаліємія, гіперкальціємія), а також прийом лікарських засобів (наприклад, літію, демеклоцикліну або метоксифлурану). Розвиток ниркового нецукрового діабету може бути при хронічних захворюваннях нирок (хронічній нирковій недостатності, постобструктивній уропатії, тубулопатії) [12, 22, 23].

Клініка

Незалежно від характеру мутацій, спадкові форми ниркового нецукрового діабету проявляються у ранньому дитячого віці у вигляді гіпотонічної поліурії, епізодів зневоднення, періодичної гіпернатріємії і гіпертермії, розумової відсталості [12, 19, 23].

Діагностика

Низька питома вага сечі при високій концентрації вазопресину в сироватці крові і відсутність збільшення осмолярності сечі після парентерального введення вазопресину або інтраназального введення десмопресину є діагностичним критерієм ниркового нецукрового діабету. Осмолярність сечі у здорових осіб > 807 мОсм/кг, у хворих з нирковим нецукровим діабетом <200 мОсм/кг [23].

 

Лікування

Основною метою медикаментозного лікування нецукрового діабету є відновлення об'єму циркулюючої крові за рахунок адекватної пероральної регідратації і відновлення реабсорбції рідини у нирках. Для досягнення даної мети використовують: забезпечення вільного доступу до води, дієтотерапію, призначення аналога вазопресина – десмопресина – хворим з центральним нецукровим діабетом; призначення препаратів, що поліпшують реабсорбцію води в канальцях нирок, у хворих з нирковим нецукровим діабетом [12, 22, 23].

 

Дієта

Дітям з нецукровим діабетом призначається високо калорійна дієта з низьким вмістом натрію і білка. Рекомендується обмежити пероральний прийом натрію до 1 мг-екв/кг і білка до 2 г/кг на добу.

 

Медикаментозна терапія

При центральному нецукровому діабеті рекомендовано призначення синтетичного аналогу вазопресина – десмопресина (1-деаміно-8-D-аргінін вазопресина) для інтраназального (Адіуретин) або для перорального введення (Мінірин). Початкова доза десмопресину становить 10 мкг інтраназально 2 рази на добу або 0,1 мг всередину 2-3 рази на добу за 30–40 хвилин до або через 2 години після їжі. Побічними ефектами терапії вазопресином є гіпонатріємія, головний біль, артеріальна гіпертензія і закладеність носа.

Вивчаються можливості застосування при частковому центральному нецукровому діабеті цукрознижувального препарату хлорпропаміду, який знижує кліренс води, протисудомного засобу карбамазепіну, гіполіпідемічного засобу клофібрату, що стимулює продукцію AVP [2, 4, 6, 15].

Лікування ниркового нецукрового діабету достатньо не розроблено.

Призначаються високі дози десмопресину, тіазиди (гідрохлортіазид у дозі 2–4 мг/кг на добу) та калійзберігаючі (амілорид в дозі 0,3 мг/кг на добу) діуретики, нестероїдні протизапальні препарати (2 мг/кг на добу). Найбільш ефективним медикаментозним методом управління нирковим нецукровим діабетом є поєднання тіазидних та калійзберігаючих діуретиків. Застосування високих доз десмопресину в поєднанні з індометацином рекомендують у пацієнтів з мутаціями гена рецептора V2 [12, 23].

 

Прогноз

При отриманні адекватної терапії прогноз для хворих нецукровим діабетом сприятливий. Якщо нецукровий діабет розвивається у рамках гіпоталамо-гіпофізарної недостатності, прогноз визначається аденогіпофізарною недостатністю, а не нецукровим діабетом.

 

Література

  1. Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Несахарный диабет// Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 673–677.
  2. Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения// Лечащий врач. — 2006. — №10.— С. 42–47.
  3. Игнатова М.С. Актуальные вопросы педиатрической нефрологии// Нефрология. – 2011. – Т. 15, № 1. – С. 11-16.
  4. Пигарова Е.А. Несахарный диабет: эпидемиология, клиническая симптоматика, подходы к лечению// Доктор.Ру. – 2009. – № 6–2. – С. 24–29.
  5. Смирнова Н.Н. Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета// Нефрология. – 2005. – Т. 9, №4. – С. 98–103.
  6. Стребкова Н.А., Писарева Е.А. Несахарный диабет у детей// Фарматека. – 2011. № 16. – С. 85-87.
  7. Almeida M.Q. Idiopathic central diabetes insipidus: the challenge remains// Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2010. – Vol. 54, №3. – P. 251-252
  8. Arima H., Oiso Y. Mechanisms Underlying Progressive Polyuria in Familial Neurohypophysial Diabetes Insipidus// J. Neuroendocrinol. – 2010 Jul 7. [Epub ahead of print]
  9. Babey M., Kopp P., Robertson G.L. Familial forms of diabetes insipidus: clinical and molecular characteristics// Nat. Rev. Endocrinol. – 2011. – Vol. 7, № 12. – P. 701–714.
  10. Bajpai A., Kabra M., Menon P.S. Central diabetes insipidus: clinical profile and factors indicating organic etiology in children// Indian. Pediatr. – 2008. – Vol. 45, № 6. – P. 463-468.
  11. Bajpai A., Kabra M., Menon P.S. Central diabetes insipidus: clinical profile and factors indicating organic etiology in children// Indian. Pediatr. – 2008. – Vol. 45, № 6. – P. 463-468.
  12. Bichet D.G. Nephrogenic diabetes insipidus// Adv. Chronic. Kidney. Dis. – 2006. – Vol. 13, № 2. – P. 96-104.
  13. Central diabetes insipidus in children and young adults/ M., Maghnie G. Cosi, E. Genovese, M.L. Manca-Bitti, A. Cohen, S. Zecca, C. Tinelli, M. Gallucci, S. Bernasconi, B. Boscherini, F. Severi, M. Aricò// N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 14. – P. 998-1007.
  14. Clinical features and molecular analysis of arginine-vasopressin neurophysin II gene in long-term follow-up patients with idiopathic central diabetes insipidus/ S.L. Batista, A.C. Moreira, J. Antunes-Rodrigues, M. Castro, L.L. Elias, P.C. Elias// Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. – 2010. – Vol. 54, №3. – P.269-273.
  15. Diabetes insipidus – diagnosis and management/ N. Di Iorgi, F. Napoli, A.E. Allegri, I. Olivieri, E. Bertelli, A. Gallizia, A. Rossi, M. Maghnie// Horm. Res. Paediatr. – 2012. – Vol. 77, № 2. – P. 69-84.
  16. Fujiwara T.M., Bichet D.G. Molecular biology of hereditary diabetes insipidus// J Am. Soc. Nephrol. – 2005. – Vol. 16, № 10. – P. 2836-2846.
  17. Ghirardello S., Garrè M. L., Rossi A., Maghnie M. The diagnosis of children with central diabetes insipidus// J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 20, № 3. – P. 359-375.
  18. Kumar S. Wolfram syndrome: important implications for pediatricians and pediatric endocrinologists// Pediatr. Diabetes. – 2010. – Vol. 11, № 1. – P. 28–37.
  19. Linshaw M.A. Back to basics: congenital nephrogenic diabetes insipidus// Pediatr. Rev. – 2007. – Vol. 28, № 10. – P. 372–380.
  20. Localization and trafficking of aquaporin 2 in the kidney/ K. Takata, T. Matsuzaki, Y. Tajika, A. Ablimit, T. Hasegawa// Histochem. Cell. Biol. – 2008. – Vol. 130, № 2. – P. 197-209.
  21. Majzoub J.A., Srivatsa A. Diabetes insipidus: clinical and basic aspects// Pediatr. Endocrinol. Rev. – 2006. – Vol. 4 (Suppl 1). – P. 60-65.
  22. Marcialis M.A., Dessì A., Contu S., Fanos V. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: a novel cause of euvolemic hypotonic hyponatremia in newborns. Diagnosis and practical management// J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2009. – Vol. 22 (Suppl. 3). – P. 67–71.
  23. Morello J.P., Bichet D.G. Nephrogenic diabetes insipidus// Annu. Rev. Physiol. – 2001. – Vol. 63. – P. 607–630.
  24. MR imaging of central diabetes insipidus: a pictorial essay/ J. H. Shin, H. K. Lee, C. G. Choi, D. C. Suh, C. J. Kim, S. K. Hong, D. G. Na// Korean. J. Radiol. – 2001. – Vol. 2, №4. – P. 222–230.
  25. Natural history of idiopathic diabetes insipidus/ G.E. Richards, M.J. Thomsett, B. A. Boston, L.A. DiMeglio, D.I. Shulman, M. Draznin// J. Pediatr. – 2011. – Vol. 159, №4. – P. 566-570.
  26. Rigoli L., Lombardo F., Di Bella C. Wolfram syndrome and WFS1 gene// Clin. Genet. – 2011. – Vol. 79, № 2. – P. 103–117.
  27. Schrier R.W. Vasopressin and aquaporin 2 in clinical disorders of water homeostasis// Semin. Nephrol. – 2008. – Vol. 28, №3. – P. 289-296.
  28. Wolfram syndrome: new mutations, different phenotype/ C. Aloi, A. Salina, L. Pasquali, F. Lugani, K. Perri, C. Russo, R. Tallone, G.M. Ghiggeri, R. Lorini, G. d'Annunzio// PLoS. One. – 2012. – Vol. 7, № 1. – P. e29150.