Клінічні прояви та діагностика передчасного виснаження яєчників (спонтанної первинної недостатності яєчників)

Резюме:

Передчасне виснаження яєчників (ПВЯ) визначається, як розвиток первинного гіпогонадизму у віці до 40 років у жінок, які мають нормальний каріотип (46, XX). Наявні симптоми схожі з симптомами менопаузи. Раніше цей стан називався «передчасна менопауза» та «передчасна недостатність яєчників». Це пов'язано з олігоменореєю або аменореєю, симптомами дефіциту естрогенів та рівнем гонадотропіну в менопаузальному віці до 40 років.
У матеріалі розглянуто рекомендації для пацієнток із спонтанним ПВЯ. Синдром Тернера (45, X0 або інші порушення Х-хромосом) та аутоімунне ПВЯ, а також інші аспекти спонтанного (46, XX) ПВЯ розглядаються окремо.


Ключові слова:

Передчасне виснаження яєчників, гіпогонадизм, аменорея, естрогени, гестагени, фертильність, замісна терапія.

DOI
https://doi.org/10.37529/ztz.2020.3/3-20-5

Інформація для пацієнта з таким діагнозом

Найважливіші кроки після постановки діагнозу спонтанної первинної недостатності яєчників (ПВЯ) – це чутливе та дбайливе інформування пацієнта про діагноз, а також надання точної інформації. Варто запропонувати відповідні ресурси для емоційної підтримки. Найбільш поширені слова, які жінки використовують для опису свого емоційного стану в найближчі години після отримання діагнозу, є «спустошеність», «шок» та «розгубленість» [2].

Молоді жінки з ПВЯ, як правило, не готові почути діагноз, і більшість з них незадоволені тим, як вони були проінформовані [3]. В одному дослідженні [2], куди було включено 100 жінок із ПВЯ, 71% пацієнток були незадоволені тим, як вони були поінформовані про свій діагноз. Конкретні сфери покращення, запропоновані жінками у дослідженні, включали необхідність клініцистів проводити більше часу з пацієнтом та надавати більше інформації про їх стан.

Діагноз ПВЯ потенційно загрозливий щодо розвитку супутніх депресій та тривожних розладів. ПВЯ також має потенційні довготривалі наслідки, які значною мірою пов'язані з супутніми ендокринними дефіцитами. 

Підходи до ведення

Є багато важливих питань, які слід враховувати при лікуванні жінок з діагнозом первинної недостатності яєчників (ПВЯ), включаючи симптоми дефіциту естрогенів, емоційне здоров'я, фертильність, сексуальну функцію, здоров'я кісткової тканини, серцево-судинну систему та ризик розвитку недостатності первинної надниркової залози (у жінок з аутоімунним оофоритом). 

Естрогенна терапія

Якщо немає абсолютних протипоказів до прийому естрогенів, жінки з ПВЯ повинні отримувати естрогенну терапію, щоб знизити ризик остеопорозу, серцево-судинних захворювань та урогенітальної атрофії та для підтримки сексуального здоров'я та якості життя. Підхід авторів огляду узгоджується з думками Комітету Американського коледжу акушерів та гінекологів (ACOG) щодо ПВЯ у підлітків та молодих жінок [6] та гормональної терапії при ПВЯ [7]. Хоча екзогенна заміна естрогенів рекомендується, є лише обмежені дані про переваги або недоліки різних режимів гормонів, або про ефективність естрогенів для профілактики серцево-судинних захворювань.

Схема «естроген/прогестин», яку призначають молодим жінкам з ПВЯ, повинна максимально відтворювати нормальну функцію яєчників. Естрадіол (17-бета-естрадіол) і мікронізований прогестерон – це біоідентичні гормони, наприклад, вони мають таку ж молекулярну структуру, як естрадіол та прогестерон, що виробляються. Оптимальна заміна статевими стероїдами залежить від того, чи є у пацієнтки первинна або вторинна аменорея.

Первинна аменорея

Дівчатам або молодим жінкам з первинною аменореєю, у яких вторинні статеві ознаки не розвинулися, слід спочатку давати дуже низькі дози естрогену (спочатку без прогестину) у спробі імітувати поступове пубертальне дозрівання.

Вторинна аменорея

Для жінок із вторинною аменореєю варто починати повні замісні дози естрогену, такі як трансдермальний естрадіол (100 мкг на день) або вагінальне кільце естрадіолу (100 мкг на день). Ця доза також приблизно еквівалентна 2 мг на добу орального мікронізованого естрадіолу. Ця доза вище, ніж застосовується для жінок у постменопаузі, і ґрунтується на середньодобовій продукції естрадіолу яєчником в передменопаузі [8-10].

Шлях введення естрогену

Трансдермальне або вагінальне постачання естрогенів – більш фізіологічні підходи; інші потенційні переваги цих шляхів перед пероральним естрогеном – зниження ризику венозної тромбоемболії та захворювання жовчного міхура [11, 12]. Переваги, пов’язані із безпекою судин, важливіші у літніх жінок у постменопаузі. Для жінок, які не люблять або не переносять трансдермальний або вагінальний естрадіол, пероральний естрадіол цілком прийнятний. Автори огляду не пропонують рутинного моніторингу рівня естрадіолу в сироватці крові [7]. Рекомендується починати з вищої запропонованої дози та титрувати дози для полегшення симптомів, або використовувати найнижчу дозу для збереження кісткової щільності у пацієнтів, які відчувають побічні ефекти. 

Вибір прогестину

Жінки з ПВЯ є молодими, тому більшість мають інтактну матку і потребують прогестину для запобігання індукованої естрогеном гіперплазії та раку ендометрію [13]. Оптимальний прогестин першого ряду – мікронізований прогестерон (МП) 200 мг на добу протягом перших 12 днів місяця. Інші клініцисти віддають перевагу пероральному медроксипрогестерону ацетату (МПА) (10 мг щодня протягом 12 днів на календарний місяць) [10,14]. Обидві схеми прогестину ефективні для поліпшення мінеральної щільності кісток. Щодо MПA проводилося одне дослідження за участю жінок із ПВЯ [14], та випробування за участю жінок у постменопаузі, а щодо мікронізованого прогестерону є непрямі докази, отримані за підсумками багатьох випробувань на жінок у постменопаузі. Слід зазначити, що немає даних, що порівнюють вплив описаної вище схеми використання трансдермального естрадіолу та МПА з багатьма іншими схемами гормонів на полегшення симптомів, запобігання кісткової недостатності  (та інших захворювань), якість життя та/або статеву функцію. Однак, непрямі дані, проведені в дослідженнях на жінок в постменопаузі, свідчать про те, що існує ряд переваг для МП перед МПА (відсутність побічних ефектів на ліпіди та фактори згортання), але це ще не вивчено в популяції ПВЯ.

КОК як альтернативний варіант

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК), що містить етинілестрадіол та прогестин, є альтернативним варіантом, який має додаткову перевагу щодо надання контрацепції у разі відновлення спонтанної активності яєчників. Однак слід зазначити, що одне невелике випробування припускає, що фізіологічна гормональна терапія з меншою дозою може бути більш корисною для мінеральної щільності кісток, ніж естроген високої дози (пероральний естроген-прогестиновий контрацептив) [15].

Стандартна «постменопаузальна» замісна гормональна терапія, яка має значно меншу дозу естрогену, ніж комбіновані естроген-прогестинові контрацептиви, не забезпечує ефективної контрацепції. Оскільки спонтанна діяльність яєчників може відновитись, може знадобитися певна форма контрацепції, якщо пацієнтка не прагне вагітності (Див. «Контрацепція» нижче.)

Коли гормонотерапія естрадіолом-прогестином призначається замість протизаплідних таблеток, циклічний режим, який спричинить регулярні місячні, дозволяє легше розпізнати потенціал від 5 до 10 відсотків пацієнтів, спроможних на настання спонтанної та несподіваної вагітності [4]. Рекомендується заохочувати наших пацієнтів дотримуватися менструального календаря. Якщо вони пропускають менструальний період, вони повинні пройти тест на вагітність і припинити терапію естрогенами та прогестинами, якщо результат тесту буде позитивним.

Ці спонтанні вагітності протікають цілком нормально в більшості випадків, і, як вважається, немає необхідності в екзогенних добавках гормонів під час вагітності.

Ефективність

Існує безліч непрямих доказів, які стосуються жінок у постменопаузі, що гормональна терапія була б ефективною для симптомів дефіциту естрогену та здоров'я кісток у жінок із ПВЯ. Хоча дані спостереження говорять про те, що рання природна менопауза (до 44 років, але не ПВЯ) пов’язана із збільшенням серцево-судинних захворювань, даних про роль гормональної терапії для серцево-судинного здоров’я у жінок з ПВЯ бракує. Зважаючи на це, ми погоджуємось з ACOG, що жінки з ПВЯ повинні отримувати естрогенну терапію, якщо немає абсолютних протипоказань. 

У систематичному огляді та метааналізі 12 досліджень (чотирьох випробувань та восьми когортних досліджень) у 806 жінок, яким діагностували ПВЯ,  дані про підтримку кісткової та серцево-судинної переваги гормональної терапії були обмежені малодостовірними даними (наприклад, використання сурогату, результати та неоднорідність між дослідженнями дози естрогену, маршруту та режиму) [16].

Окрім терапії естрогенами для запобігання кісткової недостатності, слід наголосити на інших важливих заходах для здоров'я кісток, включаючи фізичні вправи, правильне харчування, достатнє споживання кальцію та вітаміну D та уникати паління. (Див. «Огляд лікування остеопорозу у жінок в постменопаузі»).

Тривалість терапії

Автори огляду погоджуються з ACOG, який рекомендує системну гормональну терапію віком від 50 до 51 років всім жінкам із ПВЯ (без протипоказань) для управління симптомами дефіциту естрогенів, запобігання довгострокових ризиків для здоров'я, пов’язаних із ПВЯ (остеопороз, ішемічна хвороба серця), інсульт, загальна смертність, когнітивний спад та деменція), що покращують якість життя та підтримують сексуальну функцію (деяким жінкам, крім системного естрогену, може знадобитися вагінальний естроген). Вони пропонують варіанти гормональної контрацепції для тих, у кого профілактика вагітності є пріоритетним завданням.

Більшість пацієнтів знають про зв'язок між дефіцитом естрогенів та остеопорозом, але вони також стурбовані можливим ризиком серцево-судинних ускладнень та раку молочної залози при тривалій терапії естрогенами, про яку повідомлялося у літніх жінок у постменопаузі («Жіноча ініціатива з охорони здоров'я»).

Важливо наголосити молодим жінкам із ПВЯ, що вони відрізняються від жінок, які перебувають у звичайному періоді менопаузи. Також важливо оцінити співвідношення ризику/користі від терапії естрадіолом. По-перше, за відсутності заміщення естрадіолу жінки можуть бути схильні до більшого ризику розвитку ішемічної хвороби серця в подальшому, загальної смертності, зниження когнітивного стану та деменції, ймовірно, через дефіцит естрадіолу. Як приклад, дослідження свідчать про те, що у жінок з ПВЯ спостерігається значна ендотеліальна дисфункція судин, яка відновлюється до норми за допомогою терапії естрогенами [18-23].

Крім того, їх (жінок з ПВЯ) базовий ризик розвитку серцево-судинних захворювань та раку молочної залози набагато нижчий, ніж ризик для літніх жінок у постменопаузі, і тому результати Ініціативи жіночого здоров'я (WHI), ймовірно, не мають клінічного значення до досягнення ними приблизно 50 років, середній вік при природній менопаузі.

Пацієнтки, що пережили рак  (cancer survivors)

Це жінки, які страждають на ПВЯ, що спричинену цитотоксичними препаратами або променевою терапією. Такі пацієнти часто є кандидатами на терапію естрадіолом. Однак рішення про лікування естрадіолом залежить від типу раку (наприклад, естроген протипоказаний жінкам, хворим на рак молочної залози, тоді як естроген призначають жінкам з лімфомою Ходжкіна та яєчників з метою збереження здоров'я кісток та запобігання серцево-судинних захворювань). Як і жінки з іншими причинами ПВЯ, сучасний підхід полягає у продовженні естрадіолу до приблизно 50 років, адже це – середній вік природної менопаузи.

Статева функція

Більшість жінок, які приймають повну замісну дозу фізіологічного естрадіолу на добу,  мають сексуальну функцію в межах норми (оцінену за спеціальною шкалою). Лише 7% склали нижче другого перцентиля, за шкалою оцінки сексуальної функції. Однак у групі, порівняно з контрольними групами, жінки із 46, XX спонтанними ПВЯ негативно оцінюють зміни статевої функції.

Емоційне здоров'я

Діагноз ПВЯ є емоційно травматичним для більшості жінок, оскільки він порушує їхні життєві плани, сподівання та мрії щодо виховання сім'ї. У жінок із ПВЯ можуть розвинутись пов'язані з цим депресії та тривожні розлади.

Як і будь-який діагноз, що змінює життя, жінки з ПВЯ отримують заохочення та підтримку, що допомагає їм повернути почуття контролю та впевненості. Перший крок – заохотити жінку з ПВЯ та її партнера, коли вони готові, висловити свої емоції щодо діагнозу та підтвердити ці почуття. Простий та ефективний учасник цієї дискусії: «Багато пацієнтів з ПВЯ говорять нам, що це дуже важкий діагноз, щоб прийняти емоційно» [5, 26]. Варто зазначити, що впоратися з емоціями з приводу цього діагнозу – процес поступовий і що пацієнт повинен дати собі час та дозвіл на роботу над цими питаннями. Почуття сильного горя та навіть втрат дітей, яких вони могли очікувати, є нормальними для пар, життєві плани яких включали створення сім'ї. Також допомагають дискусії про нормальний процес скорботи, напруги, які діагноз може спричинити їх стосунки, та важливість відкритого спілкування.

Деякі молоді жінки помилково трактують діагноз ПВЯ як вказівку на те, що вони стали жінкою в менопаузі, яка «старіє за ніч». Симптоми дефіциту естрогену, такі як гарячі спалахи та сухість піхви, вони можуть трактувати, як ознаки передчасного старіння. Важливо уточнити, що це не так.

Жінкам, які відчувають значне занепокоєння та/або депресію, пов’язану з діагнозом, рекомендовано звернутися до терапевта з експертними знаннями в галузі ПВЯ.  У деяких випадках корисне постійне індивідуальне або групове консультування [26].

Роль заміщення андрогенів

Автори огляду виступають проти рутинного використання андрогенної терапії у жінок із ПВЯ. Хоча жінки з ПВЯ можуть мати певний ступінь андрогенної недостатності, порівняно з молодими жінками без недостатності яєчників, терапія тестостероном не виявилася корисною, і вона пов'язана з важливими побічними ефектами.

У кількох дослідженнях жінок із ПВЯ, концентрація андрогенів у яєчниках у сироватці крові (андростендіону та/або тестостерону) була нижчою, ніж у вікових жінок без яєчникової недостатності, але схожою на ті, які спостерігаються у літніх жінок у постменопаузі [27-29]. На відміну від цього, рівень дегідроепіандростерону сульфату (DHEAS), андрогену надниркових залоз, був нормальним (хоча, як очікується, він буде низьким у жінок із наявністю первинної надниркової недостатності).

Клінічні наслідки цього зниження андрогенів яєчників та можлива роль терапії андрогенами у жінок із ПВЯ не вивчені широко. Однак наявні дані говорять про те, що терапія тестостероном не є корисною. В одному дослідженні 128 жінок (каріотип 46, XX), що мали ПВЯ, і які перебували на естроген-прогестиновій терапії, пацієнти були випадковим чином рандомізовані на носіння 12 місяців трансдермального тестостерону (пластир 150 мкг) або плацебо [30]. Незважаючи на значне збільшення середніх концентрацій тестостерону в сироватці крові в групі тестостерону порівняно з плацебо (50 нг/дл та 18 нг/дл за 12 місяців відповідно), не було відмінностей у якості життя, самооцінці або симптоми настрою між двома групами. У другому дослідженні додавання тестостерону до трьох років терапії естрадіолом-прогестином не дало додаткової користі у мінеральній щільності кісток [14].

Потенційними побічними ефектами андрогенів є гірсутизм та вугрі, а при пероральному прийомі препаратів (наприклад, дегідроепіандростерону [DHEA]), – дисліпідемія. Тому автори огляду пропонують не застосовувати замісну терапію андрогенами у цій популяції. Однак у жінок з аутоімунною недостатністю яєчників та співіснуючою наднирковою недостатністю, призначення надниркових андрогенів (в т.ч. DHEA) може бути корисним. 

Аутоімунні ендокринопатії

У молодих жінок зі спонтанним ПВЯ спостерігається підвищений ризик розвитку інших аутоімунних ендокринопатій, включаючи аутоімунну недостатність надниркових залоз (потенційно летальний розлад). Якщо буде проведено належний скринінг на аутоантитіла надниркових залоз, у приблизно 3% жінок із спонтанним ПВЯ виявиться безсимптомна аутоімунна недостатність надниркових залоз. 

• Жінки з позитивними аутоантитілами до надниркових залоз. Навіть якщо при їх початковій оцінці функція надниркових залоз нормальна, жінкам, які мають позитивні надниркові антитіла, слід щорічно проводити ці тести. Автор цієї теми щорічно робить тест на сироватковий кортизол о 8 ранку. Якщо результат <15 мкг/л, необхідний тест на стимуляцію кортикотропіну (АКТГ).
• Жінки з негативними аутоантитілами надниркових залоз. Немає даних, які б повідомляли про необхідність початкової оцінки функції надниркових залоз та подальших спостережень за пацієнтами з негативними тестами на аутоімунні процеси в наднирниках. Якщо аутоантитіла до надниркових залоз відсутні у жінки з ПВЯ, розумною стратегією є перевірка базової функції надниркових залоз на момент встановлення діагнозу, а якщо це нормально, та повторення тесту, лише якщо розвиваються клінічні симптоми, які говорять про надниркову недостатність (тобто посилення пігментації шкіри, надмірна втома, ортостатична гіпотензія тощо).

Молоді жінки зі спонтанним ПВЯ мають також підвищений ризик розвитку аутоімунного гіпотиреозу, і тому повинні проводити щорічне вимірювання сироваткового тиреотропного гормону (ТТГ) у сироватці крові [33].

Репродуктивні питання

Контрацепція

Жінки з ПВЯ повинні бути поінформовані, що замісна терапія естрадіолом/прогестином не забезпечує ефективної контрацепції. Оскільки спонтанна діяльність яєчників може відновитись, може знадобитися певна форма контрацепції. Жінки, які стурбовані можливістю спонтанної овуляції та вагітності, можуть обрати або гормональну контрацепцію, або бар'єрний метод контрацепції. Хоча не існує прямих доказів ефективності контрацепції у жінок із ПВЯ, є непрямі докази ефективності у жінок в перименопаузі, іншій популяції з високими сироватковими гонадотропінами та низькими репродуктивними прогнозами [36]. Крім того, ACOG пропонує комбіновані естроген-прогестинові контрацептиви для жінок із ПВЯ, для яких профілактика вагітності є пріоритетним завданням [7]. Іншим варіантом для них були б менші, неконтрацептивні дози естрадіолу (для лікування симптомів дефіциту естрогену та запобігання кістково-серцево-судинних проблем) у поєднанні з внутрішньоматковим протизаплідним засобом левоноргестрелу.

Фертильність

Приблизно у 75% жінок з нормальним каріотипом, та із спонтанною ПВЯ, мають потенційно функціональні фолікули, що залишаються в яєчнику. Гістологічні та ендокринологічні дані підтверджують висновок, що невідповідна лютеїнізація фолікулів є найпоширенішим патофізіологічним механізмом, який запобігає овуляції та вагітності у цих жінок.

Хоча деякі жінки зачали без лікування, прогностичний рівень вагітності дуже низький. Інші варіанти включають запліднення in vitro (ЕКЗ) з донорством яйцеклітин, донорством ембріонів та усиновленням. Деякі жінки піддаються індукції овуляції кломіфен цитратом та/або екзогенними гонадотропінами, але автори огляду проти такого підходу, оскільки жоден не виявив ефективності. Додавання ліків не покращує показники вагітності [37-38].

Жінки часто запитують про можливість кріоконсервації яйцеклітин у момент наближення або діагностики ПВЯ. Кріоконсервація ооцитів може бути показана у жінок з відомим генетичним ризиком ПВЯ до зниження функції яєчників (премутації FMR1, мозаїка Тернера, відомий аутоімунний полігландулярний синдром типу 2), але це менш ймовірно, що воно буде корисним під час діагностики ПВЯ на основі недостатності ооцитів, що залишились в яєчнику [40].

Спонтанна овуляція

В дослідженнях діагностичної цінності ультразвуку у жінок із ПВЯ було встановлено, що дозрівання фолікулів виникає часто, в багатьох випадках це  свідчать про навіть лютеїнізацію фолікулів. Овуляція нечаста, з приблизно 4% шансом на місяць [37-41]. Невеликі дослідження пропонують частий моніторинг (кожні два-чотири тижні) спонтанного росту фолікулів за допомогою ультразвуку може дати можливість спонтанного зачаття. Такий підхід може також допомогти забезпечити припинення овуляції, якщо не буде зафіксовано жодної активності яєчників у 3–6 місячний період. 

Вплив терапії естрогенами

Вважається, що екзогенний естроген може сприятливо впливати на овуляцію та фертильність. Це припущення ґрунтується на спостереженні, що деякі повідомлення про вагітність при ПВЯ мали місце у жінок, які приймають естроген [42, 43].

Для покращення функції фолікулів запропоновано використання трансдермальної або трансвагінальної заміни естрадіолу. Однак в одному звіті сказано: не виявилося, що екзогенне введення фізіологічних доз естрогену покращує швидкість спонтанної овуляції. Це було проілюстровано у дослідженні 37 жінок з ПВЯ, випадковим чином призначених отримувати пероральний естрадіол (2 мг/добу) або не проводити терапію протягом шести тижнів у 12-тижневій формі кроссовера [41]. Ефект заміщення орального естрадіолу не впливав на середній об'єм яєчників, кількість або розмір нових фолікулів або частоту овуляції.

Терапія гонадотропіном

Екзогенна терапія гонадотропіном була вивчена як потенційна стратегія покращення частоти овуляції у жінок з ПВЯ, але вона неефективна [4, 45-46]. Екзогенні гонадотропіни теоретично можуть посилити невизнану аутоімунну недостатність яєчників [47].

Такий анти-естрогенний засіб, як кломіфен цитрат, не вивчався у цій популяції, але навряд чи він буде ефективним у жінок, які мають гіпоестрогенний статус. 

У поєднанні з естрогеном

Пригнічення ендогенних концентрацій гонадотропіну  фармакологічними дозами естрогену до початку терапії екзогенним гонадотропіном призводило до покращення частоти овуляції у деяких, але не у всіх дослідженнях. У одному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, при лікуванні 150 мкг етинілестрадіолу на добу протягом двох тижнів до та під час стимуляції рекомбінантним фолікулостимулюючим гормоном (ФСГ), показники овуляції були значно вищими у групі естрогенів (32 відсотки, 8 з 25 жінок) порівняно з групою плацебо (0 з 25 овульованих). Овуляція відбулася лише у жінок, у яких концентрація ФСГ у сироватці крові була пригнічена до ≤15 МО/л з естрогеном. Можливо, покращені показники овуляції в цьому дослідженні були пов'язані з пригніченням рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та уникненням невідповідної лютеїнізації фолікулів.

З агоністом GnRH

Пригнічення ендогенних концентрацій гонадотропіну за допомогою агоніста гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH) до початку лікування гонадотропіном не покращує показники овуляції.

Глюкокортикоїдна терапія для лікування підозри на аутоімунну недостатність яєчників, має недоведену ефективність, несе ризик ятрогенного синдрому Кушинга та остеонекрозу стегна, який потребує заміни суглоба. 

Донорство ооцитів

Жінки, які страждають на ПВЯ з будь-якої причини, є потенційними кандидатами на екстракорпоральне запліднення  (ЕКЗ) з донорськими ооцитами. В одному звіті з 61 жінки із ПВЯ, які пройшли 90 циклів лікування, сукупний шанс настання вагітності після трьох циклів становив приблизно 90 відсотків [53]. Коефіцієнт успішності цієї процедури залежить насамперед від віку донора яйцеклітин. Жінки з синдромом Тернера вимагають ретельної оцінки серцево-судинної системи перед тим, як розглядати цю терапію, оскільки зафіксовані випадки смерті від розшарування аорти під час вагітності. 

У жінок зі спонтанним ПВЯ, які завагітніли від донорської яйцеклітини, може бути підвищений ризик народження немовлят, малих для гестаційного віку, гіпертензії, спричиненої вагітністю та післяпологової кровотечі [57], але ці результати суперечливі.

Підсумки та рекомендації

• Ведення вагітних зі спонтанним передчасним виснаженням яєчників починається з м’якого інформування пацієнтки про її діагноз, надання точної інформації про діагноз, і направлення, в разі необхідності, до психолога за психологічною підтримкою.
• Якщо немає абсолютних протипоказів до прийому естрогенів, жінки з ПВЯ повинні отримувати естрогенну терапію, щоб знизити ризик остеопорозу, серцево-судинних захворювань та урогенітальної атрофії та для підтримки сексуального здоров'я та якості життя. (Рекомендація рівня 2В) Жінкам з інтактною маткою до лікування слід додавати прогестини. У жінок, для яких важливо не вагітніти, можливим є використання КОК.
• У передменопаузальному віці гормональна замісна терапія повинна тривати до 50-51 року – середнього віку настання нормальної менопаузи. (Рекомендація рівня 2В)
• Не рекомендується призначати замісну андрогенну жінкам з нормальною функцією наднирників. (Рекомендація рівня 2В)
• Для жінок з ановуляторною неплідністю на тлі ПВЯ не рекомендується використовувати препарати для індукції овуляції, такі як кломіфен цитрат, а також терапію гонадотропінами, через відсутність доведеної ефективності. (Рекомендація рівня 2С) Допоміжні репродуктивні технології, як-от in vitro fertilization (IVF) з донорськими ооцитами чи з донорськими ембріонами, мають значний відсоток успіху, і можуть бути рекомендовані таким пацієнткам.
• Жінки з позитивним аналізом на антитіла до надниркових залоз, але без серйозного враження їх функції (що верифікується за допомогою тесту на стимуляцію кортикотропіну), повинні обстежуватися щорічно. Якщо аутоантитіла до надниркових залоз у пацієнтки з ПВЯ відсутні, варто однократно обстежити рівень кортикотропіну у пацієнтки, а повторний аналіз виконувати тільки у випадку появи ознак недостатності наднирників (надмірна пігментація шкіри, втомлюваність, ортостатична гіпотензія тощо).
• Жінки молодого віку з ПВЯ належать до групи ризику щодо розвитку аутоімунного тиреоїдиту. Тому їм рекомендується щорічно вимірювати рівні тиреотропного гормону в крові.

Перелік літератури

1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:604.
2. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 83:1734.
3. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99:720.
4. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 1999; 5:483.
5. Orshan SA, Furniss KK, Forst C, Santoro N. The lived experience of premature ovarian failure. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2001; 30:202.
6. Committee opinion no. 605: primary ovarian insufficiency in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2014; 124:193.
7. Committee on Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol 2017; 129:e134. Reaffirmed 2020.
8. Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000; 900:393.
9. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Engl J Med 1986; 314:1615.
10. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
11. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115:840.
12. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005; 293:330.
13. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1996; 275:370.
14. Popat VB, Calis KA, Kalantaridou SN, et al. Bone mineral density in young women with primary ovarian insufficiency: results of a three-year randomized controlled trial of physiological transdermal estradiol and testosterone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3418.
15. Crofton PM, Evans N, Bath LE, et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:707.
16. Burgos N, Cintron D, Latortue-Albino P, et al. Estrogen-based hormone therapy in women with primary ovarian insufficiency: a systematic review. Endocrine 2017; 58:413.
17. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
18. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006; 13:265.
19. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907.
20. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am J Epidemiol 2005; 162:1089.
21. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, et al. A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557.
22. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology 2007; 69:1074.
23. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT. Oophorectomy, estrogen, and dementia: a 2014 update. Mol Cell Endocrinol 2014; 389:7.
24. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 90:1805.
25. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL, Makuch MY. Sexual function of women with premature ovarian failure. Menopause 2011; 18:262.
26. Nelson LM. Spontaneous premature ovarian failure: young women, special needs. Menopause Management 2001; 10:1.
27. Bernardi F, Hartmann B, Casarosa E, et al. High levels of serum allopregnanolone in women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol 1998; 12:339.
28. Bachelot A, Meduri G, Massin N, et al. Ovarian steroidogenesis and serum androgen levels in patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2391.
29. Elias AN, Pandian MR, Rojas FJ. Serum levels of androstenedione, testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients with premature ovarian failure to age-matched menstruating controls. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:47.
30. Guerrieri GM, Martinez PE, Klug SP, et al. Effects of physiologic testosterone therapy on quality of life, self-esteem, and mood in women with primary ovarian insufficiency. Menopause 2014; 21:952.
31. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39:35.
32. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 2002; 17:2096.
33. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, Rebar RW. Autoimmune etiology in premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988; 16:115.
34. Panay N, Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009; 23:129.
35. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Horm Res 2007; 68:196.
36. Kaunitz AM. Clinical practice. Hormonal contraception in women of older reproductive age. N Engl J Med 2008; 358:1262.
37. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
38. Hubayter ZR, Popat V, Vanderhoof VH, et al. A prospective evaluation of antral follicle function in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2010; 94:1769.
39. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83:1327.
40. Martinez F, International Society for Fertility Preservation–ESHRE–ASRM Expert Working Group. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM 2015 expert meeting: indications, results and future perspectives. Fertil Steril 2017; 108:407.
41. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
42. Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:59S.
43. Fernandes AM, Arruda Mde S, Bedone AJ. Twin gestation two years after the diagnosis of premature ovarian failure in a woman on hormone replacement therapy. A case report. J Reprod Med 2002; 47:504.
44. Popat VB, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Normalization of serum luteinizing hormone levels in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 89:429.
45. Surrey ES, Cedars MI. The effect of gonadotropin suppression on the induction of ovulation in premature ovarian failure patients. Fertil Steril 1989; 52:36.
46. Awwad J, Farra C, Hannoun A, et al. Idiopathic premature ovarian failure: what is the most suitable ovarian stimulation protocol? Clin Exp Obstet Gynecol 2013; 40:327.
47. Tidey GF, Nelson LM, Phillips TM, Stillman RJ. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1768.
48. Check JH, Nowroozi K, Chase JS, et al. Ovulation induction and pregnancies in 100 consecutive women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53:811.
49. Tartagni M, Cicinelli E, De Pergola G, et al. Effects of pretreatment with estrogens on ovarian stimulation with gonadotropins in women with premature ovarian failure: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2007; 87:858.
50. Rosen GF, Stone SC, Yee B. Ovulation induction in women with premature ovarian failure: a prospective, crossover study. Fertil Steril 1992; 57:448.
51. van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil Steril 1995; 64:273.
52. Kalantaridou SN, Braddock DT, Patronas NJ, Nelson LM. Treatment of autoimmune premature ovarian failure. Hum Reprod 1999; 14:1777.
53. Paulson RJ, Hatch IE, Lobo RA, Sauer MV. Cumulative conception and live birth rates after oocyte donation: implications regarding endometrial receptivity. Hum Reprod 1997; 12:835.
54. Abdalla HI, Billett A, Kan AK, et al. Obstetric outcome in 232 ovum donation pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:332.
55. Söderström-Anttila V, Tiitinen A, Foudila T, Hovatta O. Obstetric and perinatal outcome after oocyte donation: comparison with in-vitro fertilization pregnancies. Hum Reprod 1998; 13:483.
56. Salha O, Sharma V, Dada T, et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod 1999; 14:2268.
57. Krieg SA, Henne MB, Westphal LM. Obstetric outcomes in donor oocyte pregnancies compared with advanced maternal age in in vitro fertilization pregnancies. Fertil Steril 2008; 90:65.