СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПАТОГЕНЕЗ ПЕРЕДЧАСНОЇ ПОЛОГОВОЇ ДІЯЛЬНОСТІ (ЧАСТИНА 1)

Материнський організм є зовнішнім середовищем для ембріону, що розвивається, тому стан здоров'я матері закладає сценарій здоров'я плода на все життя.

За даними A. Beverly (2004), до 25% передчасних розроджень є індукованими за показаннями з боку матері або плода, 30% зумовлені передчасним розривом плодових оболонок. Понад половині всіх ПП передує стадія хибних перейм, коли скорочення матки призводять до структурних, але зворотних змін шийки матки, не відбувається розриву плодових облонок та порушення стану плода. На цій стадії можливим та ефективним є проведення токолітичної терапії, спрямованої на пригнічення передчасної скоротливої діяльності матки. Водночас S. Liong et al. (2013) підкреслюють, що значна частина ПП відбувається на тлі сприятливого та неускладненого перебігу вагітності.

Чинники ризику та маркери прогнозування передчасних пологів

ПП мають багато загальновідомих чинників ризику, до яких належать соціальні фактори, фактори соматичного та акушерського анамнезу, інфекційний процес, аутоімунні розлади, істміко-цервікальна недостатність.

Розроблено численні прогностичні маркери ПП, визначенням яких можна виділити вагітних високого ризику ще до появи клінічних проявів передчасної пологової діяльності. До таких маркерів належать амбулаторне вивчення та реєстрація скоротливої діяльності матки, концентрація естріолу в плазмі, сечі, слині, вміст муцину-16 тощо, виявлення у вагінальних виділеннях фетального фібронектину. Проте значення ЗПП для рівня ранньої неонатальної смертності та стану здоров'я новонароджених вимагають вивчення їх патогенезу та діагностичних маркерів.

Одним із новітніх маркерів прогнозування ПП є сироваткова концентрація муцину-16. 1999 року Tayyar M. et Tutus A. вперше опублікували дані про недоцільність визначення біохімічних маркерів раку яєчників при вагітності через значне спотворення їх значень гестаційними цитокіновими змінами.

Зростання концентрації сполуки, відомої в лабораторній діагностиці як СА-125 – онкомаркер яєчників, є ознакою фізіологічного перебігу вагітності, оскільки основним місцем його утворення є ендотеліальні клітини, кількість яких прогресивно збільшується з гестацією (Mazor M., 2006).

Натомість запропоновано розглядати муцин-16 як маркер неоангеогенезу, зростання концентрації якого вказує на позитивний прогноз вагітності. Так, Y. Xie et al. (2014) проаналізували можливість застосування комбінації даних концентрації муцину-16 та ультразвукових характеристик жовтого тіла для визначення прогнозу вагітності. Чутливість такого тесту склала 81,1%, за умови зниженого вмісту муцину-16 на ранніх термінах вагітності високим є ризик її переривання у першому триместрі.

Про роль запалення як типового біологічного процесу в прогресі пологової діяльності свідчать останні відомості в галузі молекулярної генетики. Виділено специфічний ген S100A9 із локалізацією в імунокомпетентних клітинах та ендотеліоцитах та передбачено його значення в якості фактора хемотаксису в стромі шийки матки. Скупчення лейкоцитів та макрофагів – клітин із здатністю продукувати ПГ в цервікальній стромі виявлено як при ПП, так і при фізіологічних пологах [5].

Незаперечним етіологічним чинником ПП є інфекційний процес, локалізований в хоріоні або органах репродуктивної системи. Так, статистичні дослідження Klein L. (2005) показали, що половина всіх ПП є зумовленою саме інфекційним запальним процессом. M. K. Campbell et al. (2005), аналізуючи когортне дослідження, присвячене прогностичним чинникам ПП в термінах 22–36 тижнів, з'ясували, що у термінах 28–36 тижнів такими маркерами є зниження концентрації материнського адренокортикотропного та кортикотропін рилізинг-гормонів. У термінах 22–27 тижнів найбільш вагомим прогностичним чинником автори вважають лейкоцитоз периферійної крові, пояснюючи це роллю інфекції у походженні передчасної пологової діяльності у ці терміни. R. Mehta (2006), проаналізувавши залежність стану новонароджених від патологічних змін у плаценті, дійшов висновку, що у термінах 22–27 тижнів у плацентах домінують ознаки хоріоамніоніту, а після 28 тижнів – ознаки порушеного плацентарного кровообігу (тромби, фібринові відкладення).

1. Vasheghani et al. (2007) виявили підвищену концентрацію ферритину в цервікальному слизі у вагітних, у яких в подальшому відбулись ПП. Враховуючи найбільш виражену залежність між вмістом ферритину в цервікальному слизі та розвитком спонтанних ПП в термінах 22–24 тижні, автори пропонують застосування цього результату в якості додаткового предиктора ЗПП.

Антифосфоліпідний синдром та його вплив на перебіг вагітності

Одним із сучасних пояснень багатьох ускладнень вагітності розглядають антифосфоліпідний синдром (АФС). АФС – мультисистемне захворювання, якому властива циркуляція антифосфоліпідних антитіл (АФА), артеріальні та/або венозні тромбози, тромбоцитопенія та звичне невиношування вагітності [10].

Вперше клінічні дані про зв'язок АФА та тромбозів було сформульовано в 50-х роках ХХ сторіччя, а вже в 70-х роках було описано асоційований із АФА механізм невиношування вагітності [11]. Тривалий час симптомокомплекс мав паралельну назву синдрома G. Hughes, який разом із співавторами вперше описав його 1986 року [10].

2002 року в рамках Міжнародної конференції в м. Терміна (Італія), АФС надано статус системного процесу, оскільки в його основі лежить утворення аутоантитіл до фосфоліпідних детермінант більшості органів та тканин. На думку деяких дослідників, АФС є більш системним захворюванням, ніж системний червоний вовчак [12].

За даними Е. Л. Насонова (2004), розповсюдженість АФС у популяції коливається від 0 до 14%, що відповідає виявленню АФА серед здорових людей, високий титр антитіл виявляється в 0,2%. Показник зростає серед хворих на запальні, аутоімунні та інфекційні захворювання, онкологічних хворих, на фоні прийому лікарських препаратів, тобто у випадках вторинного АФС. Зв’язок між виявленням ВА та звичними втратами вагітності вперше описаний 1954 року J. Beamont. Частота цього синдрому у жінок із ПП складає 10–25%. (V. Branch, 2003).

На сьогодні існує багато досліджень, спрямованих на розкриття патофізіологічних механізмів переривання вагітності, обумовленого циркуляцією АФА [15, 16]. Більшість теорій сходяться на тому, що АФА зв’язуються з мембранними фосфоліпідами тромбоцитів та ендотеліальних клітин, що призводить до підвищеної агрегації тромбоцитів, зменшення ендогенної антикоагулянтної активності, зниження фібринолізу [17].

Важливу роль у патогенезі тромбозів при АФС надають кофактору з'єднання АФА із відповідним фосфоліпідом – b2 глікопротеїну (b2ГП). Саме залежність від b2ГП відрізняє ідіопатичні (первинні) АФА від вторинних, що можуть мати інфекційне походження, ускладнювати онкологічні захворювання тощо [18]. b2ГП є потужною противагою реалізації процесів тромбоутворення, саме тому його зв'язування із антитілами блокуючої дії поглиблює гіперкоагуляцію (О. Б. Яременко, 2007).

 Унікальна система комплексного функціонування трьох ендотеліальних поверхонь – ендотелію судин матки, ендотелію трофобласту та фетального ендотелію – створює умови для реалізації АФС та прояву тромботичних розладів.

У І триместрі вагітності мають місце викидні та загибель морфологічно нормального плода, в патогенезі яких на перше місце виходять тромбоз плацентарних судин, фібриноїдний некроз, їхній гострий атероз, наслідком чого стає різке виражене зниження кровотоку в плаценті [20].

Цим пояснюють також невдалі спроби ектстракорпорального запліднення у жінок із АФА [21].

У хворих із звичним невиношуванням вагітності виявляють високу концентрацію ß2-ГП на поверхні трофобласту, що узгоджується із кофакторною теорією патогенезу АФС.

Саме з циркуляцією АФА пов'язують випадки внутрішньоутробної загибелі морфологічно нормального плода [22], ПВНРП [23]. C. Clark at al. (2010), вивчаючи перебіг вагітності у 86 пацієнток з підтвердженим серологічно діагнозом АФС, виявили, що у 24% із них пологи відбулись до 37 гестаційних тижнів, для порівняння, серед групи контролю частота ПП склала 9,8%.

Останнім часом науковці схильні розширювати можливості негативної дії АФА на вагітність. Так, Mulla M. et al. (2009) показали значне зростання титру прозапальних ІЛ у пацієнток із втратою вагітності в першому триместрі, підкресливши можливу патогенетичну роль цього чинника у ґенезі невиношування.

Тромбофілічні стани та їх значення в ґенезі акушерських ускладнень

Ролі вроджених тромбофілічних станів у ґенезі акушерських ускладнень свого часу було присвячено надзвичайно багато публікацій. Так, С. Б. Чечуга (2009) у своїх дослідженнях поширеності гіпергомоцистеїнемії в акушерській практиці, з'ясувала, що частота вказаної тромбофілії у жінок із ПП досягає 40%, часто поєднуючись із АФС. Серед вроджених тромбофілій гіпергомоцистеїнемія є найбільш поширеною, головні патологічні зрушення при ній спостерігаються в сфері обміну метіоніну.

Амінокислота метіонін є важливим компонентом білкового метаболізму ссавців, оскільки ії активна форма – S-аденозилметіонін – є донором метильної групи у сотні реакцій трансметилювання, кінцевим продуктом якої є гомоцистеїн. Відновлення гомоцистеїну до метіоніну каталізується ферментом метіонінсинтетазою, що є кобаламінзалежним ензимом, відновлення активності якого здійснюється ферментом 5-метилгідрофолат-гомоцистеїнметитрансферазредуктазою (MTRR).

Поліморфізм цього гену вивчено досить детально – від клінічно німих мутацій до найбільш поширеного варіанту, коли в 66 положенні нуклеотидний залишок аденін є заміненим на гуанін.

Саме ця мутація призводить до функціональної неповноцінності гену – недостатньо активного відновлення метіонінтрансферази, наслідком чого є накопичення в плазмі неметильованого гомоцистеїну. Останній чинить на організм токсичний вплив, що в першу чергу реалізується на поверхні ендотелію.

Ушкодження нормальної структури мембран ендотелію призводить до активації системи коагуляції та реалізації власне того патогенетичного механізму, що і визначає гіперкоагуляційні прояви. Крім того, підвищена концентрація гомоцистеїну порушує метилювання, що відбувається у процесі неоангіогенезу, впливаючи на імплантацію, інвазію цитотрофобласту, створюючи передумови до плацентарної дисфункції та пізнього гестозу [27].

Слід зазначити, що значне підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці (понад 500 µМ) реєструють при дефекті ферменту цистатіонін-b-синтетази, монозиготна форма якої трапляється вкрай рідко. Гіпергомоцистеїнемія, що є наслідком дефекту ферментів трансметилювання, є вторинною та значення її не перевищують 50 µМ, часом її навіть важко визначити на рівні цілого організму, проте вже концентрація амінокислоти 15–20 µМ є визнаним незалежним чинником ризику серцево-судинних захворювань [28].

Маючи невелику молекулярну масу, гомоцистеїн, як і інші амінокислоти, долає плацентарний бар'єр, спричинює розлади метилювання центромер хромосом, що порушує їх розходження у процесі мітозу. Накопичення в ембріоні клітин з неповноцінним хромосомним набором призводить до активації апоптозу та загибелі плода [29].

Крім безпосередньої ушкоджуючої дії на стінку судини, гомоцистеїн та його неприродно високі концентрації чинять вплив власне на утворення ниток фібрину, зв'язуючись із тріольними групами певних амінокислот.

У результаті згусток фібрину містить більш короткі та, водночас, більш розгалужені нитки, що робить структуру більш компактною та більш стійкою до дії фібринолітичних чинників (Lauricella A et al., 2002).

Саме такою, прокоагуляційною дією гомоцистеїну, тривалий час намагались пояснити підвищення ризику ішемічної хвороби серця та інших форм атеросклерозу у носіїв мутантних генів, що визначають обмін метіоніну.

Втім, останнім часом було показано, що дію гомоцистеїну не варто спрощувати. Так, Y. Asunama et al. (2008) показали, що ізольовано від впливу на процеси зсідання крові, високий рівень амінокислоти чинить стимулюючий вплив на синтез клітинами ендотелію прозапальних цитокінів. З проміж інших, таку дію було показано стосовно ІЛ-8 та ІЛ-6 [32]. A. Desai et al. (2001) в експерименті показали, що культура смугастих клітин м'язевої стінки при дії на неї гомоцистеїну в концентрації 250 µМ експресує велику кількість ІЛ-8, активність цитокіну та тривалість виділення була значно більшою, ніж при дії на таку ж культуру визнаних стимуляторів прозапальної відповіді – ІЛ-1, ліпополісахариду бактеріальної клітинної стінки тощо.

Чинники і прогностичні можливості генних мутацій

За даними A. Wilson et al. (1999), як гомозиготна, так і гетерозиготна форма мутантного гену MTRR асоційована з вірогідним зростанням ризику spina bifida. P. Bosco et al. (2003) проаналізували вплив мутації 66 A-G на ризик народження у жінки дитини із трисомією 21. Після виключення впливу вікового та інших мутагенних чинників авторами встановлено, що відносний ризик формування синдрому Дауна є 6,7 у гомозигот та 3,5 у гетерозигот.

1. Engel et al. (2006) доповіли про зростання відносного ризику ПП до 2,0 у білих жінок, що є носіями мутантного гену 66 A-G MTRR, у чорних жінок такої залежності виявлено не було.

Ще одним ферментом, залученим до процесів метилювання та фолатного обміну, належить метилентетрагідрофолатредуктаза (MTHFR) – ензим, що каталізує перетворення 5,10-метилентетрагідрофолата в 5-метилгідрофолат. Останній виступає одним із косубстратів у реакції перетворення гомоцистеїну на метіонін. Описано понад 100 можливих мутацій гену, що кодує вказаний фермент, втім серед найбільш значимих – заміна цитозину у положенні 677 на тимін.

За даними S. Hustard et al. (2007), середні концентрації гомоцистеїну внаслідок зниженої функціональної активності ферменту (він за такої мутації набуває термолабільності) зростають до 10,4 µM у гетерозигот та 13,3 µM – у гомозигот. Така мутація є не найбільш поширеною внаслідок незначної (власне нефатальної) її реалізації – протягом внутрішньоутробного розвитку не відбувається елімінації гомозиготних форм. За даними R. Mogk et al. (2000), 7% новонароджених є гомозиготами за цим дефектним геном.

Крім значного зростання частоти вад розвитку – незрощення верхньої щелепи, дефектів нервової трубки (Reyes-Engel A. et al, 2002), гомо- та гетерозиготний стан мутантного гену асоціюються із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, тромботичних ускладнень (P. Kelly et al., 2002) та навіть шизофренії (J. Muntjewerff et al., 2006).

Дискутабельними є результати широкомасштабних досліджень стосовно частоти прееклампсії у разі носійства даного гену – S. Sohda et al. ще 1997 року опублікували дані про зростання ризику такого ускладнення та збільшення його тяжкості, натомість G. Kobashi (2000) надав протилежні дані. Щоправда, останнє дослідження було проведено в Японії, де досить істотним є вплив особливостей харчування на розвиток пізнього гестозу, а саме – високий вміст поліненасичених жирних кислот у раціоні, мембранопротекторна дія яких відома, та самі автори говорять про неможливість екстраполяції цих даних на інші популяції.

Ще одним варіантом поліморфізму гену ферменту MTFHR є заміна цитозину на аденін у положенні 1298. Саме за такої мутації найбільш вираженим є ризик тромботичних ускладнень. Вивчаючи поширеність різних мутацій генів фолатного обміну серед пацієнтів молодого віку із тромботичними ускладненнями, K. Ozturk et al. (2012) виявили, що понад 60% із них є носіями саме такої мутації у гомо-чи геторозиготній формі.

Численними дослідженнями, як багатоцентровими, так і когортними, показано зростання ризику невиношування за носійства такої мутації.

Одні автори наголошують на майже трикратному зростанні ризику мимовільного викидня у разі носійства однієї із описаних мутацій MTFHR, незалежно від гомо- або гетерозиготної форми.

Дослідники пропонують використовувати рівень сироваткового гомоцистеїну для прогнозування ризику невиношування [42]. Проте абсолютно маловивченим залишається питання ролі поліморфізму генів фолатного обміну в генезі передчасної пологової діяльності. Доступні дані протирічать один одному, оскільки передчасна скоротлива активність матки є багатокомпонентним процесом, реалізацію якого не можна пояснити лише діями генної мутації.

Загалом друга декада ХХІ сторіччя означилась пошуком молекулярно-генетичних чинників ризику ПП. Так, X. Wing et al. у своєму огляді 2001 року лише перелічили гени, які, за різними літературними джерелами, є асоційованими із спонтанним передчасним розродженням. Серед них – поліморфізм генів ензимів детоксикації – глутатіон-S-трансфераз – родини ферментів. Ця група ензимів відіграє важливу роль у процесах зв'язування гідрофобних сполук із глутатіоном, що призводить до інактивації токсичних властивостей продуктів обміну.

На підставі біохімічних, імунологічних та структурних властивостей, групу ферментів поділяють на класи, що позначають грецькими літерами. Серед найбільш поширених та клінічно значимих класів – q-глутатіон-S-трансфераза (GSTT), µ-глутатіон-S-трансфераза (GSTM) та w-глутатіон-S-трансфераза (GSTP) [44].

Головна функція ферментів полягає у зв'язуванні із глутатіоном субстанцій – продуктів І фази антиоксидантного стресу, що регулюється родиною ензимів цитохром-450 [45]. Значне посилення кровоплину та активація обмінних процесів, що є властивими вагітності, значно посилюють навантаження на родину глутатіон-трансфераз, проявляючи їх часткову функціональну неспроможність внаслідок поліморфізму генів, що їх кодують.

Серед найбільш вивчених мутацій – делеція генів GSTT та GSTM, що може бути у гомозиготному та гетерозиготному стані, а також мутація гену GSTP, що полягає в заміщенні аденозину на гуанін у положенні 313. Частота поліморфізму вказаних мутацій в популяції сягає, за даними A. Sharma et al. (2013), 15–16% разом у гомо- та гетерозиготній форм.

Враховуючи участь процесу відновлення глутатіону в більшості біохімічних реакцій організму, неважко пояснити вивчення поліморфізму генів глутатіон-S-трансферази у різних галузях медицини.

Так, Л. А. Сивак та співавт. (2013), вивчивши молекулярно-генетичні механізми хіміотерапії раку грудної залози, показали зростання токсичності протипухлинних препаратів у пацієнток із поліморфізмом гену GSTP. Показано роль неспроможності ферментів цієї родини у схильності до розвитку лімфолейкозу [47], токсичного ураження печінки при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі – ацетилсаліцилової кислоти [48] тощо.

Що стосується ролі поліморфізму генів вказаної родини у ґенезі передчасної пологової діяльності, то цьому питанню присвячено багато досліджень, втім жодне із них не надає конкретного механізму передчасної скоротливої активності матки, ПРПО та не вираховує можливості застосування цього чинника в якості прогностичного маркера. Це може бути пов'язано і з відмінностями в даних, так M. Quinzio et al. (2008) просто перераховують мутантну форму GSTP та нульову форму GSTM серед виявлених ними генетичних прогностичних чинників ПП. S. Liong et al. (2013) обчислили відносний ризик ПП за умови носійства виключно GSTP 313 A-G як 0,8, проте не слід забувати про існування у кожної вагітної унікальної комбінації чинників генетичного походження, що можуть вплинути на несприятливий перебіг гестації.

З огляду на роль поліморфізму генів в патогенезі ПП на значну увагу заслуговують також повідомлення про більшу частоту та тяжкість розвитку БЛД у недоношених новонароджених, що є носіями вказаних генів.

Розглядають роль і інших генних мутацій в якості чинника ризику передчасної пологової діяльності. Так, K. Ryckmann et al. (2010), вивчивши геномні моделі прогнозування ПП, показали, що найбільш продуктивними у цьому сенсі є мутація гену рецептора простагландина E3 (PTGER3) для матері та мутація гену параоксидази 1 для новонародженого.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.

Продовження у наступному номері.