ЗНАЧЕННЯ ІНГІБІТОРІВ АРОМАТАЗИ В ІНДУКЦІЇ ОВУЛЯЦІЇ У ХВОРИХ НА СПКЯ

Інгібітори ароматази (ІА) – група препаратів, які широко застосовуються у клінічній практиці у хворих на гормонзалежний рак молочної залози, точкою прикладання в організмі для цих препаратів є фермент ароматаза.

Ароматаза – мікросомальний цитохром Р450, гемопротеїн, який містить ензим (Р450-аром, продукт CYP-19 гена), який приймає участь у синтезі естрогенів, а саме в перетворенні андростендіону та тестостерону в естрон та естрадіол [1].

Пригнічення активності цього ферменту є важливим у лікуванні гіперестрогенемій та спричинених ними патологічних станів, таких як гормонзалежний рак молочної залози.

Ароматаза утворюється у різних органах і тканинах жіночого організму, таких як головний мозок, яєчники, молочні залози, ендометрій, наднирники, плацента, шкіра, кістки та жирова клітковина. У цих тканинах відбувається перетворення андрогенів, які синтезуються у наднирниках, в естрогени, а сам процесс називається ароматизацією андрогенів. Блокування ферменту ароматази призводить до зниження рівня естрогенів, які утворюються шляхом ароматизації андрогенів.

У клінічній практиці широко застосовуються ІА третього покоління, стероїдні ІА (екземестан), та нестероїдні ІА (анастрозол та летрозол).

Стероїдний ІА екземестан незворотньо пригнічує процес ароматизації андрогенів шляхом зв’язування з ферментом ароматазою та повною інактивацією молекули.

Період напіввиведення екземестану становить 9 годин, але за рахунок того, що він незворотньо зв’язується з ароматазою, біологічний ефект препарату триває значно довше [2].

Летрозол та анастрозол зворотно пригнічують процес ароматизації андрогенів. Період напіввиведення цих препаратів становить приблизно 45 годин (від 30 до 60), після припинення прийому рівень естрогенів швидко повертається до початкового, у зв’язку з тимчасовим (зворотнім) пригніченням ферменту ароматази.

Незважаючи на різний механізм дії, всі три ІА однаковою мірою ефективні у зниженні рівня естрогенів (біосинтез естрогенів шляхом ароматизації андрогенів пригнічується на 97–99% і більше), відмінною є лише тривалість біологічного ефекту після відміни препарату [3].

Застосування ІА у хворих менопаузального віку на ранній або первинно-операбельний РМЗ призвело до покращення віддалених результатів лікування у вигляді підвищення рівня безрецидивної та загальної виживаності.

Дані про підвищення виживаності у хворих менопаузального віку на РМЗ наштовхнули на думку про те, що ІА можуть застосовуватись у хворих репродуктивного віку на РМЗ, у яких виникла індукована хіміотерапією аменорея (Smith IE, Dowsett M, Yap YS et al., 2006 [4]; Bursteins HJ, Mayer F, Patridge AH et al., 2006 [5]; Hargis JB, Nakajima ST, 2006 [6]). У цих та інших роботах (Taeko Nagao, Misako Kira, Masako Takahashi, 2009 [7]; Henry NI, Xia R, Banejee M et al., 2013 [8]) було представлено дані про те, що застосування ІА у хворих з індукованою хіміотерапією аменореєю призводить до швидкого відновлення менструальної функції завдяки активації зворотнього зв'язку – зниженню рівня естрогенів; також відбувається підвищення рівня ФСГ, що в свою чергу, призводить до відновлення оваріальної функції. У зв’язку з цим ІА не рекомендовані для застосування у жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ, у монорежимі, а лише з контрольованою супресією оваріальної функції шляхом одночасного використання аналогів ГнРГ.

З іншого боку, ці дані допомогли розвитку іншого напрямку вивчення можливостей застосування ІА у хворих з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), оваріальною дисфункцією та ендометріозом (Stephanie A Fisher, Robert L Reid, Dean A Van Vugt., 2002 [9]; Bedaiwy MA, Forman R, Mousa NA et al., 2006 [10]).

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) — патологія, яка спостерігається у 3–10% жінок молодого віку, супроводжується дисгормональними порушеннями (ожирінням, гірсутизмом, інсулінорезистентністю та дисменореєю) і може вважатись ендокринно-метаболічним статусом організму, а не нозологічною одиницею, та потребувати ретельно продуманої медикаментозної корекції порушень (Шилін ДЕ., 2004 [11]; Kovacs G, Wood  C.,  2001 [12]).

У 55–75% хворих на СПКЯ спостерігаються ановуляторні менструальні цикли та безпліддя (Kovacs G, Wood  C.,  2001 [12]; Guzick D., 1998 [13]; Slowey MJ., 2001 [14]).

Для індукції овуляції у хворих на СПКЯ вже понад 40 років використовують кломіфену цитрат, який є стандартом терапії хворих з ановуляторними циклами на фоні СПКЯ (Kistner RW., 1965 [15]).

Незважаючи на ефективність застосування антиеcтрогенів з метою індукції овуляції, у 15–20% пацієнток спостерігається резистентність яєчників до терапії антиестрогенами (Palomba S, Falbo A, Zullo F., 2009 [16]).

Крім того, застосування кломіфену цитрату має свої негативні наслідки – зміни у консистенції шийкового слизу та ендометрію, що знижує частоту настання вагітностей, а також суттєве підвищення рівня естрогенів, що може асоціюватися з розвитком синдрому гіперстимуляції та підвищеним ризиком розвитку гормонзалежних пухлин (Gonen Y, Casper RF., 1990 [17]; Yagel S, Ben-Chetrit A, Anteby E et al., 1992 [18]; Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, et al., 1993 [19]; Opsahl MS, Robins ED, O’Connor DM et al., 1996 [20]; Eden JA, Place J, Carter GD et al., 1989 [21]).

У кінці 1990-х років було висунуто гіпотезу про те, що ІА можуть мати схожий з кломіфену цитратом вплив на яєчник, реалізований двома шляхами – центральним та периферичним (Weil SJ, Vendola K, Zhou J et al., 1998 [22]). Призначення ІА у першій фазі менструального циклу мало призвести до зниження продукції естрогенів з андрогенів і, в результаті, активації механізму зворотнього зв’язку у гіпоталамо-гіпофізарній системі до підвищення продукції фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), що, у свою чергу, призводило б до розвитку фолікулів у яєчниках – центральний механізм впливу, згідно висунутої гіпотези. Враховуючи те, що ІА мають короткий період напіввиведення, було доведено, що вони не будуть перешкоджати нормальному функціонуванню яєчника після припинення прийому цих препаратів (Sioufi A., Gauducheau N., Pineau V et al., 1997 [23]). Ще одним з можливих механізмів індукції овуляції за допомогою ІА є периферичний шлях реалізації впливу цих препаратів на фолікулогенез, а саме блокування ароматази безпосередньо у яєчниковій тканині, що призводить до підвищення чутливості преморбідних фолікулів навіть до фізіологічних або невисоких концентрацій ФСГ [22]. Було встановлено, що при інактивації ферменту ароматази у тканині яєчника підвищується концентрація тестостерону та інсулін-подібного фактору росту І, які синергічно впливають на преморбідні фолікули разом з ФСГ та індукують овуляцію (Weil SJ, Vendola K, Zhou J et al., 1998 [22]; Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO et al., 1998 [24]; Vendola K, Zhou J, Wang J et al., 1999  [25]; Adashi E., 1993 [26]).

Завдяки визначеним механізмам впливу ІА на фолікулогенез стало можливим провеcти перші клінічні дослідження з визначення ефективності застосування ІА у хворих на СПКЯ з ановуляторними циклами. Перше клінічне дослідження з вивчення ефективності застосування ІА у хворих на СПКЯ було проведено Mitwally MF and Casper RF у 2000 році [27]. 12 хворим на СПКЯ з метою індукції овуляції було призначено летрозол у дозі 2,5 мг з 3-го по 7-й день МЦ. У 75% хворих настали овуляції і 25% хворих завагітніли впродовж трьох циклів терапії.

В іншому проведеному дослідженні (Cortinez A, De Carvalho I, Vantman D, et al., 2005 [28]) дослідники порівнювали ефективність кломіфену цитрату та летрозолу в індукції овуляції у хворих на СПКЯ. Було встановлено, що кількість хворих, які відповідали на проведену терапію, в обох досліджуваних групах була приблизно однаковою, але використання кломіфену цитрату призводить до одночасного дозрівання декількох фолікулів, що може бути причиною розвитку багатоплідних вагітностей, в той самий час при використанні летрозолу спостерігалось дозрівання одного домінантного фолікула.

Крім того, у результаті проведеного дослідження було встановлено, що під час застосування кломіфену цитрату у пацієнток мало місце суттєве підвищення рівня естрадіолу до 2300 pmol/l, а у хворих, які використовували летрозол, підвищення естрадіолу було до 600 pmol/l. Рівень настання вагітностей був вищим у групі хворих, які приймали летрозол – 16,7%, ніж серед хворих, які приймали кломіфену цитрат – 5,6%. За результатами, отриманими у цьому дослідженні, були зроблені наступні висновки: використання летрозолу є аналогічним за ефективністю у досягненні індукції овуляції у хворих на СПКЯ. Летрозол частіше, ніж кломіфену цитрат, призводить до настання вагітностей та супроводжується нижчим рівнем підвищення естрадіолу.

Згодом були проведено інші дослідження з вивчення ефективності застосування ІА у хворих на СПКЯ (Casper RF., 2007 [29]; Badawy A., Abdel Aal I., Abulatta M., 2004 [30]; Malloch L, Rhoton-Vlasak A., 2013 [31]). Отримані у цих дослідженнях результати переконливо свідчили про ефективність використання з метою стимуляції яєчників ІА у хворих на СПКЯ з ановуляторними менструальними циклами.

У перших проведених дослідженнях порівнювали ефективність нестероїдного ІА летрозолу та кломіфену цитрату у хворих з СПКЯ з метою індукції овуляції [27-31].

У результаті проведених досліджень однозначно було встановлено, що летрозол має аналогічну до кломіфену цитрату ефективність у стимуляції овуляції у жінок з СПКЯ та у настанні вагітностей на фоні застосованої терапії [29]. Щодо впливу ІА на плід, то гіпотетично, базуючись на даних про тривалість періоду напіввиведення ІА з організму, можна припустити, що препарати, застосовані у період до 7–9 дня менструального циклу, будуть повністю еліміновані до моменту імплантації ембріона. Крім того, слід зазначити, що період напіввиведення летрозолу становить 30–60 годин, що суттєво менше, ніж період напіввиведення кломіфену (5–7 діб).

Casper RF [29] встановив, що якщо використовувати летрозол для стимуляції яєчників у першій фазі менструального циклу, то у разі настання вагітності препарат буде повністю виведений з організму ще до імплантації ембріону.

У 2005 році Mitwally MF et al. [32] провели дослідження з вивчення можливих відхилень від норми у дітей, які народились у жінок з застосуванням різних методів стимуляції яєчників та зачатих без застосування будь-яких методів. Встановлено, що діти, які народились у жінок, яким з метою індукції овуляції призначали ІА, відхилень від норми не мали. Були проведені інші дослідження, у процесі яких було обстежено понад 1000 дітей, які народились у жінок, яким для індукції овуляції призначали ІА, – відхилень від норми, спричинених ІА, виявлено не було (Biljan MM, Hemmings R, Brassard N., [33]; Tulandi T, Martin J, Al-Fadhi et al., 2006 [34]).

У більшості клінічних досліджень з вивчення ефективності ІА у хворих на СПКЯ з метою стимуляції овуляції використовували летрозол. Згодом були проведені дослідження з вивчення ефективності використання анастрозолу у цієї групи хворих (Badawy A, Abdel Aal I, Abulatta M., 2009 [35]; Tredway DR, Buraglio M, Hemsey G, Denton G. A., 2004 [36];  Tredway D, Schertz JC, Bock D, 2011 [37]).

У результаті цих досліджень було встановлено, що рівень овуляцій у пацієнток, які застосовували анастрозол, незначно перевищував рівень овуляцій у пацієнток, які використовували кломіфену цитрат, але частота настання вагітностей та пологів була вищою у хворих, які приймали цей нестероїдний ІА.

Переваги використання ІА у порівнянні з антиестрогенами доведені щодо незначного рівня настання багатоплодових вагітностей, мінімального підвищення рівня естрогенів під час стимуляції яєчників, відсутності побічної дії у вигляді стимуляторного впливу на ендометрій та змін концентрації шийкового слизу (ACOG Committee Opinion No. 412., 2008 [38]; Mitwally M, Casper R., 2001 [39]).

Крім цього, не зважаючи на те, що ефективність ІА у частоті розвитку фолікулів під час індукції овуляції несуттєво перевищує ефективність кломіфену цитрату, ці препарати можуть використовуватись при встановленій резистентності яєчників до антиестрогенів (Mitwally MF, Casper RF., 2002 [40]; Al-Omari WR, Sulaiman WR, Al-Hadithi N., 2004 [41]). Застосування ІА продемонструвало свою ефективність у частини пацієнток, які не відповідали на попередню терапію кломіфеном – при призначенні таким хворим ІА було досягнуто дозрівання фолікулів та настання вагітностей (Mohamed F.M Mitwally, Robert F Casper, 2001 [42]).

Доцільно використовувати ІА з 3-го по 7-й або з 5-го по 9-й дні менструального циклу. Летрозол використовують по 2,5 мг щодня, анастрозол по 1 мг на добу. Підвищення дози або пролонгація терапії недоцільні (Mitwally MF, Casper RF, 2005 [43]; Al-Fadhli R, Sylvestre C, Buckett W et al., 2006 [44]).

Обидва препарати (летрозол та анастрозол) продемонстрували однакову ефективність у хворих на СПКЯ як при первинній терапії, так і у хворих зі встановленою резистентністю до кломіфену цитрату. Також встановлено, що концентрація ферменту ароматази в осередках ендометріозу вища, ніж у нормальному ендометрії, тому ІА можуть бути ефективними у хворих на резистентний до стандартної терапії ендометріоз (Ailwadi RK, Jobanputras S, Kataria M et al., 2004 [45]; Attar E., Bulum SE., 2006 [46]).

З розвитком застосування допоміжних репродуктивних технологій у пацієнток з безпліддям було встановлено ефективність застосування цих препаратів у циклах in vitro fertilization (IVF) (Evangelos G Papanikolaou, Nikolaos P Polyzos, Peter Humaidan at al., 2011 [47]; Vivian Chi Yan Lee; William Ledger,  2011 [48]).

Комбінація летрозолу з гонадотропіном дає можливість отримати ооцити у жінок, резистентних до стандартної терапії в циклах IVF [47]. Встановлення факту, що під час застосування ІА з метою стимуляції яєчників немає суттєвого підвищення рівня естрогенів [28, 48], дало змогу застосовувати препарати цієї групи у хворих на злоякісні новоутворення загалом та рак молочної залози зокрема, у циклах ДРТ, проведених з метою збереження репродуктивної функції у онкологічних хворих (Murat Sonmezer, Kutluk Oktay, 2006 [49]).

Висновки

Результати, отримані у проведених численних дослідженнях, дають підставу вважати ІА ефективною терапевтичною опцією у хворих на СПКЯ, яку доцільно використовувати з метою індукції овуляції. Безпечність використання, мінімальний вплив на ендометрій та незначний рівень підвищення естрогенів, зручність застосування дає можливість широко використовувати ІА у клінічній практиці у хворих на СПКЯ, особливо резистентний до терапії антиестрогенами варіант, а також у хворих з підвищеним ризиком розвитку гормонзалежних злоякісних пухлин.

Рекомендації

1. Використання ІА (летрозолу або анастразолу) у першій фазі менструального циклу у хворих на СПКЯ з яєчниковим безпліддям з метою стимуляції фолікулогенезу є ефективною та безпечною терапевтичною опцією;
2. Доцільно використовувати ІА у хворих на резистентний до терапії антиестрогенами СПКЯ з метою індукції овуляції;
3. Підвищення дози ІА у циклах стимуляції яєчників у хворих на СПКЯ не призводить до покращення результатів лікування;
4. У хворих на СПКЯ, у яких застосовують ІА з метою стимуляції овуляції, не спостерігається суттєвого підвищення естрогенів у крові;
5. Використання ІА у хворих на СПКЯ призводить до підвищення рівня овуляцій та не призводить до збільшення частоти багатоплодових вагітностей.
6. Використання ІА у хворих на СПКЯ не асоціюється зі змінами консистенції шийкового слизу та товщини ендометрію;
7. Діти, народжені від матерів, яким застосовували ІА з метою індукції овуляції, не відрізняються від дітей, які народились від матерів, яким не проводили будь яку стимуляцію яєчників.

Повний перелік літератури знаходиться у редакції.