ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ: В чем опасность для беременных?

В последние годы наблюдается увеличение частоты железодефицитных состояний (ЖДС) среди беременных без тенденции к снижению. По данным ВОЗ, частота железодефицитных анемий (ЖДА) у беременных в различных странах колеблется от 21 до 80%, если судить по уровню гемоглобина, и от 49 до 99% – по уровню сывороточного железа. Существует зависимость между частотой выявления ЖДА у беременных женщин и уровнем социально-экономического развития региона.

ЖДА у беременных женщин – это состояние, обусловленное снижением уровня сывороточного железа в крови, костном мозге и депо в связи с увеличением объема циркулирующей крови и потребности в микроэлементе, снижением его депонирования, а также высокими темпами роста плода.

В абсолютном большинстве случаев (98–99%) анемия у беременных является следствием железодефицитных состояний. Различают следующие стадии дефицита железа (ДЖ): предлатентный ДЖ, при котором истощаются запасы железа в депо, но поступление его для гемопоэза не снижается; латентный ДЖ, характеризующийся полным истощением запасов железа в депо, снижением уровня ферритина в сыворотке крови, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и уровня трансферрина и, наконец, явный ДЖ – снижение уровня гемоглобина (Нв).

Экспертами ВОЗ принята следующая классификация анемии у беременных:

анемия легкой степени тяжести – концентрация Hb в крови от 90 до 110 г/л; умеренно выраженная анемия – концентрация Hb в крови от 89 до 70 г/л, и тяжелая анемия – концентрация Hb в крови менее 70 г/л.

Различают анемии, наблюдающиеся до беременности, и анемии, диагностируемые во время гестации. Догестационная ЖДА негативно влияет на беременность, способствуя угрозе выкидыша, невынашиванию, слабости родовой деятельности, послеродовым кровотечениям и инфекционным осложнениям. Наиболее часто наблюдаются анемии, возникшие во время беременности. У большинства женщин к 28–30-недельному сроку физиологически протекающей беременности развивается анемия, связанная с неравномерным увеличением объема циркулирующей плазмы крови и объема эритроцитов. В результате показатель гематокрита снижается с 0,4 до 0,32, количество эритроцитов уменьшается с 4 до 3,5 х 10¹²/л, концентрация гемоглобина – со 140 до 110 г/л (от I до III триместра беременности). Подобные изменения картины красной крови, как правило, не отражаются на состоянии и самочувствии беременной. Истинная анемия беременных сопровождается типичной клинической картиной и оказывает влияние на течение беременности и родов. По сравнению с анемией, развившейся до беременности, анемия беременных протекает тяжелее, поскольку представляет собой осложнение, подобное гестозу. При наличии у женщины анемии, возникшей до наступления беременности, организм, как правило, успевает адаптироваться.

Во время беременности расходы железа резко возрастают вследствие высокой потребности в нем плода и плаценты, кровопотери в родах, лактации. Баланс железа в этот период находится на грани дефицита, и различные факторы, уменьшающие поступление или увеличивающие расход железа, могут приводить к развитию ЖДА. Каковы же эти факторы?

ЖДА при беременности развивается, прежде всего, в результате перестройки гормонального фона – эстрогены ухудшают всасывание железа.

В то же время увеличивается потребность организма в этом микроэлементе, так как железо участвует не только в процессах тканевого дыхания организма матери, но и ее будущего ребенка. Кроме того, в третьем триместре беременности железо начинает усиленно депонироваться в плаценте, печени и селезенке, тем самым подготавливая организмы женщины и ребенка к предстоящим родам. Именно поэтому на последних неделях беременности от так называемой латентной анемии страдает практически каждая вторая женщина. Впрочем, недостаток железа в этот период можно компенсировать при помощи правильного питания и железосодержащих препаратов.

Однако ЖДА может возникнуть не только на фоне гормональных изменений, но и в результате воздействия ряда других факторов.

Причинами ЖДА у беременных являются:

• депонирование железа в фетоплацентарном комплексе;
• повышенный расход железа в связи с началом костномозгового кроветворения плода (16–20 нед.);
• неравномерное увеличение объема циркулирующей плазмы крови и объема эритроцитов (с 28–30-й нед.);
• недостаточное поступление железа с пищей; нарушение процессов всасывания железа;
• наследственный дефицит железа; недостаток необходимых для усвоения железа витаминов (аскорбиновая кислота и др.);
• частые роды с короткими промежутками между беременностями;
• юный возраст беременной (младше 17 лет), первородящие старше 30 лет; ранние токсикозы и гестоз;
• многоплодная беременность; осложненное течение настоящей беременности: обострение хронических инфекционных заболеваний; предлежание плаценты; преждевременная отслойка плаценты и др.;
• скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, геморрой и др.); гематологическая патология (тромбоцитопатии, ИТП);
• гинекологические заболевания, сопровождающиеся обильными менструациями или маточными кровотечениями, эндометриоз, миома матки.

Биологическая значимость железа определяется, прежде всего, его участием в тканевом дыхании. В результате дефицита железа у беременных развиваются тканевая гипоксия и связанные с этим осложнения (снижается содержание железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, что приводит к нарушению синтеза гемоглобина, обеспечивающего связывание, транспорт и передачу кислорода). При ДЖ у беременных возникает прогрессирующая гемическая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств. Поскольку при беременности потребление кислорода увеличивается на 15–33%, это усугубляет развитие гипоксии. У беременных с тяжелой ЖДА развивается не только тканевая и гемическая гипоксия, но и циркуляторная, обусловленная развитием дистрофических изменений в миокарде, нарушением его сократительной способности, развитием гипокинетического типа кровообращения.

Изменения при ЖДА, приводящие к обменным, волемическим, гормональным, иммунным нарушениям у беременных, способствуют развитию акушерских осложнений, частота которых находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии.

Потери железа при каждой беременности, родах и за время лактации составляют 700–900 мг (до 1 г). Организм способен восстановить запасы железа в течение 4–5 лет. Если женщина повторно рожает раньше этого срока, у нее неизбежно развивается анемия.

Во время гестации железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ: в I триместре потребность в нем не превышает потребность до беременности и составляет 0,6–0,8 мг/сут.; во II триместре увеличивается до 2–4 мг; в III триместре возрастает до 10–12 мг/сут.

За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода — 280–290 мг, плаценты — 25–100 мг.

К концу беременности неизбежно наступает обеднение железом организма матери в связи с депонированием его в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объема циркулирующей крови (около 500 мг) и в послеродовом периоде в связи с физиологической кровопотерей в III периоде родов (150 мг), а также лактацией (400 мг).

Суммарная потеря железа к окончанию беременности и лактации составляет 1200–1400 мг.

Процесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается, однако это не компенсирует повышенный расход элемента, особенно в период, когда начинается костномозговое кроветворение плода и увеличивается масса крови в материнском организме.

Более того, уровень депонированного железа у 100% беременных к концу гестационного периода снижается. У 20–25% женщин выявляется латентный дефицит железа. В III триместре беременности он обнаруживается почти у 90% женщин и сохраняется после родов и лактации у 55% из них. Во второй половине беременности анемия диагностируется почти в 40 раз чаще, чем в первые недели, что, несомненно, связано с нарушением гемопоэза в результате изменений, вызванных гестацией.

Неадекватно низкая продукция ЭПО является одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии беременных. В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего – TNF-a, которая может иметь несколько причин, важнейшая из которых – латентно текущие инфекции (прежде всего, урогенитальные). Было установлено, что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цитокинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.), что может приводить к анемии хронических заболеваний.

При беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный интенсивной ее утилизацией с одной стороны, на процессы клеточной пролиферации, а с другой – на процессы роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины.

Мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты, составляет 1% от всех анемий беременных, чаще развивается в III триместре беременности, перед родами и в раннем послеродовом периоде.

NB! Во второй половине беременности анемия диагностируется почти в 40 раз чаще, чем в первые недели, что связано с нарушениемгемопоэза в результате изменений, вызванных гестацией

Фолиевая кислота – это группа витаминов, главным представителем которых является птероилглутаминовая кислота (син. фолацин), участвующая в синтезе ряда аминокислот, в частности, серина, глицина, гистидина, метионина и, что особенно важно, метидина – компонента ДНК. Фолиевая кислота играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высоким пролиферативным потенциалом, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте, участие которой в пуриновом обмене определяет значение ее для нормального роста, развития и пролиферации тканей, в частности, для процессов кроветворения и эмбриогенеза. В связи с этим, при беременности наблюдается прогрессивное снижение уровня фолиевой кислоты не только в плазме, но, прежде всего, в эритроцитах.

Плод поглощает, в основном, активную форму фолиевой кислоты, необходимую для его развития, и тем самым обедняет кровь матери – возникает повышенная потребность в фолиевой кислоте, особенно у многорожавших беременных, при беременности двойней, отслойке плаценты, гестозе. Именно недостаточное снабжение фолиевой кислотой вызывает нарушения в децидуальных и хориальных клетках.

Кроме того, с потерей организмом столь мощного депонирующего органа как плацента, в крови родильниц резко снижается концентрация фолиевой кислоты; лактация также сопровождается усиленной ее утилизацией. Суточная потребность организма беременной в фолиевой кислоте возрастает до 400 мкг, а к сроку родов – до 800 мкг, потребность в период лактации составляет 300 мкг.

Дефицит фолиевой кислоты неблагоприятно влияет на течение беременности и развитие плода, выявляется во II триместре у 67% беременных и в III – у 87% беременных. Скрытый дефицит фолиевой кислоты отмечается до 1/3 от общего числа беременных, ее достаточный уровень необходим, прежде всего, для нормального развития плода. Полноценное формирование нервной системы плода невозможно при дефиците фолиевой кислоты в организме женщины до беременности и на ранних ее сроках. Нервная трубка закладывается уже на 18-й день после зачатия, а ее закрытие происходит на 4-й неделе эмбриогенеза. Влияние различных вредных факторов, в т. ч. и дефицита фолатов, может привести к развитию дефектов нервной трубки, что реализуется в анэнцефалию, энцефалоцеле или spina bifida.

Другим важным фактом, подтверждающим роль фолиевой кислоты во время беременности, является наличие тесной взаимосвязи между ее уровнем в организме матери и массой ребенка при рождении. За несколько недель до рождения плод расходует фолиевую кислоту матери для увеличения собственной массы и пополнения своих запасов фолатов. В результате у женщин, имеющих дефицит фолиевой кислоты, вероятность рождения ребенка со сниженным ее запасом и гипотрофией существенно возрастает.

Клиника

Клиническая симптоматика ЖДА проявляется обычно при средней степени тяжести анемии. При легком течении беременная женщина, как правило, жалоб не предъявляет, а объективными признаками анемии служат только лабораторные показатели. Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов, обусловленных гемической гипоксией (анемический синдром) и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром). Анемический синдром проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, слабостью, повышенной утомляемостью, головокружением, головными болями (чаще в вечернее время), одышкой при физической нагрузке, ощущением сердцебиения, обмороками, мельканием «мушек» перед глазами. Нередко у беременных отмечаются раздражительность, нервозность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита, сонливость в дневные часы и плохое засыпание ночью.

Сидеропенический синдром включает изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность); волосы становятся тусклыми, ломкими, легко секутся, усиленно выпадают. У 20–25% женщин отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда койлонихия, а также изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит) и поражение желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия).

Характерными являются пристрастие к необычным запахам (бензин, керосин, ацетон), а также извращение вкусовых и обонятельных ощущений.

Имеют место функциональная недостаточность печени (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипогликемия), сидеропеническая миокардиодистрофия, отмечается склонность к тахикардии, гипотонии, одышке.

Характерны нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, Т- и В-лимфоцитов, В-лизинов, комплемента, некоторых классов иммуноглобулинов), что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА.

NB! Для диагностики латентного ДЖ и назначения препаратов железа необходимо, помимо гематологических показателей, определять параметры, характеризующие обмен железа

Диагностика

Диагностика ЖДА, представляющей собой манифестную форму ЖДС, обычно не вызывает затруднений и основывается на оценке гематологических показателей периферической крови и характеристике морфологии эритроцитов (гипохромия, микроцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз).

В то же время, диагностика у беременных женщин стадий ЖДС, предшествующих ЖДА (прелатентного и латентного ДЖ), на основании только определения гематологических показателей периферической крови затруднена.

Для диагностики латентного ДЖ у беременных и решения вопросов, связанных с назначением препаратов железа, с целью коррекции ЖДС и профилактики ЖДА, необходимо, помимо гематологических показателей, определять параметры, характеризующие обмен железа (феррокинетические показатели). К таковым относятся: сывороточный ферритин (СФ), сывороточное железо (СЖ), трансферрин (ТФ), коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ) (отношение сывороточного железа к ОЖСС).

Для диагностики ЖДА используются следующие гематологические показатели:

• HGB (Hb) — содержание гемоглобина;
• RBC — количество эритроцитов;
• Ht (HCT) — гематокрит — доля эритроцитов в общем объеме крови;
• ЦП — цветной показатель — отражает относительное содержание Нb в эритроците (при ЖДА ЦП <0,85);
• MCV (mean corpuscular volume) — средний объем эритроцитов (норма: 80–95 фл), снижается при ЖДА;
• MCH (mean cell hemoglobin) — среднее содержание Нb в эритроците (норма: 27–31 пг), при ЖДА <24 пг;
• MCHC (mean cell Hb concentration) — средняя концентрация Нb в эритроците (норма: 30–38 г/дл), при ЖДА <33 г/дл;
• RDW (red cell distribution width) — показатель анизоцитоза эритроцитов (норма 11,5–14,5%), при ЖДА повышен.

Критериями ЖДА у беременных являются:

• концентрация гемоглобина в крови менее 110 г/л;
• цветовой показатель менее 0,8–0,85;
• гематокрит менее 0,30–0,33,
  микро– и анизоцитоз;
• средний диаметр эритроцитов менее 6,5 мкм;
• снижение уровня сывороточного железа (ниже 10 мкмоль/л);
• повышение ОЖСС
  (более 64,4 мкмоль/л);
• снижение концентрации
  ферритина в сыворотке крови
  (ниже 15 мкг/л);
• снижение коэффициента насыщения трансферрина железом (ниже 16%).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ЖДА у беременных женщин, в первую очередь, проводится с физиологическим разведением крови, связанным с увеличением объема циркулирующей крови. В настоящее время существование физиологической гидремии беременных не вызывает сомнения. При физиологической беременности общее количество плазмы возрастает на 30–50%, а количество эритроцитов и гемоглобина – только на 12–18%.

Поскольку объем плазмы увеличивается примерно на 1000 мл, а объем эритроцитов только на 300 мл, возникает относительная «анемия», которая достигает максимума в III триместре (hyperplasmia gravidarum).

При многоплодной беременности увеличение объема циркулирующей крови носит более выраженный характер — 2000–3000 мл, что приводит к снижению уровня Hb до 110 г/л и гематокрита до 0,30.

Некоторые авторы считают нижней границей физиологической гемодилюции 100 г/л гемоглобина и 3,0 млн. эритроцитов.

Характерными признаками гемодилюции являются:

• параллельное снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, вследствие чего цветовой показатель сохраняется в пределах 1,0 или, по крайней мере, не снижается ниже 0,85;
• отсутствуют изменения морфологии эритроцитов, обусловленные ЖДС (анизоцитоз, пойкилоцитоз, микроцитоз, гипохромия);
• периферическая кровь характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом, лимфопенией, умеренным снижением уровня тромбоцитов (до 150 000);
• клинически это состояние протекает бессимптомно.

Лечение

Основными принципами лечения ЖДА при беременности являются:

1. Подтверждение железодефицитного генеза анемии путем определения гематологических (Hb, Ht, RBC, MCV, MCH, MCHC) и феррокинетических показателей (СФ, СЖ, ТФ, КНТ).
2. Обязательным является назначение препаратов железа. По рекомендациям ВОЗ, следует назначать пероральные лекарственные препараты (удобство применения, лучшая переносимость); преимущественно препараты двухвалентного железа (лучшая абсорбция, высокая биодоступность и эффективность).

    В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ «Ежедневное применение препарата железа и фолиевой кислоты у беременных женщин» (2012 г.), эксперты ВОЗ рекомендуют использовать на протяжении всей беременности, начиная как можно раньше от начала гестации, ежедневно однократно 30–60 мг элементарного железа и 400 мкг фолиевой кислоты.

    При ЖДА: 120 мг элементарного железа и 400 мкг фолиевой кислоты до нормализации Нв, далее перейти на стандартные дозы для предупреждения рецидива анемии: 30 мг элементарного железа соответствует 150 мг сульфата железа, 90 мг фумарата железа, 250 мг глюконата железа. Поступающее в организм железо из лекарственных препаратов депонируется в виде ферритина и гемосидерина, а затем мобилизуется для образования Hb.

    Следовательно, лечение следует проводить в 2 этапа.

    На I этапе, целью которого является восстановление нормального уровня Hb, происходит купирование анемии. Длительность терапии составляет 1,5–2 месяца. Средние суточные дозы элементарного железа на I этапе — 100–120 мг.

    На II этапе, получившем название «терапия насыщения», происходит восстановление запасов железа. Терапия на этом этапе длительна и продолжается 2–3 мес. Средняя суточная доза элементарного железа на II этапе — 50–60 мг.

    Следует помнить, что диета помогает восстановить запасы железа, но не является методом лечения анемии.

3. При ЖДА тяжелой степени следует назначать рекомбинантный эритропоэтин в сроке после 20 недель беременности, в сочетании с препаратами железа.
4. При ЖДА не следует прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний: слишком велика опасность инфицирования вирусным гепатитом и иммунизации чужеродными антигенами. При последующих беременностях это может привести к выкидышам, мертворождениям, гемолитической болезни новорожденных. Железо из перелитых эритроцитов плохо утилизируется.

    Критерием жизненных показаний для гемотрансфузии является не уровень гемоглобина, а общее состояние больной, состояние гемодинамики.

  Показания для гемотрансфузии могут возникнуть за 1–2 дня до родоразрешения при уровне гемоглобина 40–50 г/л.

Парентерально препараты железа назначают только по специальным показаниям:

• непереносимость пероральных форм;
• наличие патологии кишечника с нарушением всасывания (тяжелые энтериты, синдром мальабсорбции, состояние после резекции тонкой кишки, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, и др.);
• лечение пациента методом гемодиализа;
• необходимость быстрого насыщения организма железом перед оперативным вмешательством;
• лечение пациентов ЭПО, при котором лимитирующим фактором эффективности является недостаточное количество запасов и циркулирующего железа.

К побочным эффектам назначения парентеральных препаратов железа относятся: тошнота, рвота, диарея; лихорадка; кожный зуд, гиперемия кожи; миалгии, артралгии; лимфоденопатия; аритмии, стенокардия, гипотония; гемосидероз; гематурия; алллергический дерматит; анафилактический шок; абсцесс в месте введения препарата; токсическое воздействие на печень, поджелудочную железу, гонады. Препараты для парентерального введения могут вызывать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока в связи со значительным количеством быстро ионизируемого железа в отсутствие необходимого содержания трансферрина, способного его связывать.

Критериями эффективности лечения ЖДА являются:

• развитие ретикулоцитарного криза на 5–8 сутки терапии;
• нормализация уровня гемоглобина, гематокрита, количества эритроцитов и прирост гемоглобина 1 г/л в сутки на 3–4 неделе лечения;
• нормализация уровня ферритина, его прирост на 10 мкг/л в месяц, начиная с 10 недели лечения.

NB! Критерием жизненных показаний для гемотрансфузии является не уровень гемоглобина, а общее состояние больной, состояние гемодинамики

Профилактика

Профилактика ЖДА, прежде всего, должна осуществляться беременным женщинам с высоким риском развития анемии.

К ним могут быть отнесены:

• женщины, прежде болевшие анемией;
• женщины, имеющие хронические инфекционные болезни или хронические заболевания внутренних органов;
• многорожавшие женщины; беременные с уровнем гемоглобина в I триместре меньше 120 г/л;
• беременные с многоплодием;
• беременные с явлениями токсикоза;
• женщины, у которых в течение многих лет менструации продолжались более 5 дней.

Таким образом, ЖДА беременных является важной проблемой в акушерской практике: может значительно осложнить течение беременности и родов, а также замедлить или нарушить развитие плода.

Для верификации диагноза необходимо комплексно оценивать изменения в гематологических и феррокинетических показателях периферической крови. 

КАК ЛЕЧИТЬ РИНИТ У РЕБЕНКА?

На сегодняшний день частота распространения заболеваний носа и околоносовых пазух у детей составляет 28–30% среди всех заболеваний верхнего отдела дыхательных путей.  Известно, что общее число вирусов, вызывающих ОРВИ, достигает 180 и на их долю приходится примерно 95% всех случаев поражения верхних дыхательных путей у детей. Основной причиной возникновения ОРВИ являются риновирусы (до 80%); наиболее тяжелые ОРВИ вызываются вирусами гриппа

ОРВИ является системным заболеванием, при котором воспаление слизистой оболочки носит генерализованный характер. Заболевание характеризуется отеком слизистой, который вызывает затруднение носового дыхания, и патологической секрецией. Кроме того, у детей до 1 года отмечается нарушение сна, проблемы с глотанием, отказ от грудного вскармливания, в некоторых случаях может даже развиться дыхательная недостаточность. У детей младшей возрастной группы на первый план выходят симптомы общей интоксикации: повышение температуры; беспокойство, плаксивость, отказ от еды; насморк, кашель; проблемы со стулом. Нарушение дыхания при ОРВИ может привести к повышению внутричерепного давления и раздражению мозговых оболочек.

Стандарты лечения ринита

В соответствии с рекомендациями EPOS (Европейские стандарты риносинуситов у взрослых и детей, составленные с позиций доказательной медицины), выделяют 3 основных терапевтических подхода в лечении ринита: первый – элиминационный – является основным в лечении и профилактике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и включает увлажнение, очищение полости носа от инородных агентов, разжижение и удаление вязкого секрета; второй подход связан с применением назальных деконгестантов, третий – с проведением противовоспалительной терапии.

Назальные деконгестанты – важный компонент комплексного лечения ринита. Они устраняют отек слизистой оболочки носа и снижают назальную секрецию. Прием антиконгестантов при заложенности носа избавляет от серьезной проблемы – нарушения дыхания.

Особо остро проблема возникает в младенческом возрасте, т. к. связана с процессом кормления. Однако некоторые специалисты стараются избегать назначения назальных деконгестантов, поскольку применение может быть неконтролируемым и привести к возникновению побочных эффектов. Очень частой причиной отказов является риск передозировок по причине сложного дозирования препаратов этой группы.