Пневмококковые инфекции – это группа широко распространенных антропонозных болезней, вызываемых Streptococcus pneumoniae, представляющих актуальную проблему для практического здравоохранения во всех странах мира. По мнению экспертов ВОЗ, от пневмококковой инфекции ежегодно умирают около 1,6 млн. человек, из них от 700 тыс. до 1 млн. составляют дети в возрасте до 5 лет. Пневмококковая инфекция – одна из наиболее часто возникающих бактериальных инфекций у человека. Пневмококковые пневмонию, менингит и бактериемию расценивают как тяжелые, нередко жизнеугрожающие заболевания, представляющие серьезную проблему для здравоохранения и требующие интенсивного и дорогостоящего лечения.

Эта статистика главным образом отражает ситуацию в тех странах, где до настоящего времени не введена вакцинация детей от пневмококковой инфекции. Ежегодная частота инвазивных пневмококковых инфекций в этих регионах варьирует от 10 до 100 случаев на 100 тыс. населения. Так, пневмококк является главной причиной острых пневмоний у детей младше 2 лет, а каждая 200-я госпитализация детей до 5 лет связана с пневмококковой инфекцией или ее осложнениями.

Именно пневмококковая инфекция, по данным ВОЗ, является ведущей причиной смертности от управляемых с помощью вакцинопрофилактики инфекций.

Частота встречаемости, тяжесть клинических проявлений пневмококковой инфекции, высокая летальность, несмотря на проводимую антибактериальную терапию, а также увеличение распространенности штаммов пневмококков, устойчивых к антимикробным агентам, определяют необходимость постоянного мониторинга возбудителей и расширения исследований в области лечения и профилактики пневмококковой инфекции.

Определение и терминология

Пневмококк является частью комменсальной флоры верхних дыхательных путей. Наряду с Moraxella catarrhalis, Haemophilus inluenzae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus и различными гемолитическими стрептококками, пневмококки колонизируют носоглотку. Чаще всего колонизация протекает бессимптомно, однако в ряде случаев может развиться местная или системная инфекция.

С клинической точки зрения различают инвазивные инеинвазивные формы пневмококковой инфекции. К инвазивным относят заболевания, при которых пневмококк обнаруживается в стерильных в норме локусах – ликворе, крови, плевральной, перикардиальной, синовиальной жидкости. Наиболее частыми формами инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ) в детском возрасте являются пневмония, менингит и скрытая бактериемия. Реже пневмококки становятся причиной эндокардита, перитонита, остеомиелита, септического артрита. К неинвазивным формам пневмококковой инфекции относят локально-очаговые поражения, такие как острый средний отит и риносинусит.

 

Патофизиология

Пневмококки представляют собой инкапсулированные ланцетовидные грамположительные диплококки. Бактерии передаются от человека человеку воздушно-капельным путем. Пневмококки могут вызывать заболевания либо путем прямого распространения с колонизированной поверхности слизистых оболочек (например, отит), либо попадая в органы и ткани гематогенным путем (например, менингит вследствие бактериемии).

Пневмококки являются факультативными анаэробами, способны утилизировать широкий круг углеводов и замещенных соединений азота. Оптимальная температура размножения – 37°С, при температуре ниже 28°С и выше 42°С пневмококки не растут, оптимальная рН – 7,2–7,8. При первичном выделении клетки обычно окружены мощным типоспецифическим слоем полисахарида (капсулой), причисляемым к основным факторам вирулентности. Некапсулированные штаммы редко вызывают инфекцию. Кроме капсулы, выраженными биологическими свойствами обладает С-субстанция – холинсодержащая тейхоевая кислота, входящая в состав клеточной стенки пневмококков. Пневмококки синтезируют множество биополимеров, преодолевающих разнообразные системы защиты человека.

Пневмококк выявляется в носоглотке около 30% детей, проживающих в промышленно развитых странах, и до 80% детей из развивающихся стран. Любой пневмококковой инфекции предшествует колонизация носоглотки гомологичным штаммом. Кроме того, носительство пневмококка служит важным источником горизонтального распространения патогена в популяции. Скопление людей, например в больницах, детских учреждениях, казармах, способствует передаче пневмококков. С учетом того, что в детских сообществах наблюдается наиболее высокая частота носительства и теснота общения, именно эта возрастная группа является основным резервуаром и вектором горизонтальной диссеминации пневмококков. В связи с этим одна из стратегий, направленная на предотвращение пневмококковых инфекций, нацелена на профилактику носительства, особенно у детей.

Колонизация носоглотки пневмококками сопровождается умеренной воспалительной реакцией, которая купируется спонтанно.

Если пневмококк преодолевает защитные барьеры организма, то может вызвать локальные респираторные заболевания (ОСО, острый риносинусит, небактериемическая пневмония) или попасть в кровоток с возможным развитием бактериемии, сепсиса, менингита или очаговых инфекций (септический артрит, остеомиелит, эндокардит, инфекции мягких тканей, перитонит). Инфекция также может напрямую распространяться из носоглотки в ЦНС в случае наличия кохлеарных имплантов или ликвореи. Таким образом, факторами риска развития пневмококковых инфекций можно считать все ситуации, которые способствуют распространению пневмококков, колонизации ими слизистых оболочек и снижению эффективности местных и/или системных защитных механизмов макроорганизма.

К таким факторам относят:

1) возраст младше 2 лет (возрастные особенности продукции антител);

2) искусственное вскармливание;

3) скученность/посещение детских коллективов (повышенная частота вирусных инфекций, недостаток гигиены, потенциально повышенная передача пневмококков от человека к человеку);

4) холодное время года (с сентября/октября до апреля/мая с пиком в декабре-феврале), когда отмечается повышение частоты вирусных инфекций, играющих важную роль в колонизации слизистых оболочек дыхательных путей пневмококками и последующем развитии инфекции, а также пребывание детей в ДДУ и школах;

5) состояния с иммунной недостаточностью:

  • анатомическая или функциональная аспления (включая гемоглобинопатии);
  • дефекты продукции антител (врожденные иммунодефицитные заболевания, сопровождающиеся недостаточностью Т- и В-лимфоцитов, дефекты системы комплемента (в частности, дефицит С1, С2, С3 и С4-фракций), приобретенный общий вариабельный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, нефротический синдром и состояния с хронической почечной недостаточностью, состояния с необходимостью проведения лучевой и/или иммуносупрессивной и цитостатической терапии);
  • нейтропении и дисфункции нейтрофилов;
  • генетические вариации маннозо-связывающего лектина.

6) Сопутствующие заболевания без иммунной недостаточности:

  • хронические болезни легких (в т. ч. бронхиальная астма);
  • хронические заболевания сердца (пороки «синего» типа и заболевания с застойной сердечной недостаточностью);
  • сахарный диабет;
  • наличие кохлеарных имплантов;
  • ликворея.

Кроме того, в последнее время появились данные, что риск пневмококковых инфекций повышен у детей с неврологическими нарушениями, включая эпилепсии и мышечные дистрофии. 

Серотипы пневмококков

В настоящее время на основании химических различий в строении капсульных полисахаридов и способности иммунной системы кроликов распознавать эти различия путем выработки специфических антител выделены и описаны 93 серотипа пневмококка, имеющих различную степень патогенности. В то же время, большинство случаев пневмококковых инфекций обусловлено ограниченным количеством серотипов, но при этом их спектр имеет определенные отличия в разных странах. Так, в Северной Америке до введения вакцинации 7-валентной пневмококковой конъюгированой вакциной (ПКВ7) 80% ИПИ были связаны с серотипами 4, 6В, 9В, 14, 18С, 19F и 23F (2000 г.). Мировая статистика свидетельствует, что в большинстве случаев ИПИ вызваны серотипами 14, 6В, 1, 23F, 5, 19F,6А, 19А, 9V, 18С, 4, 3(2010 г.).

Кроме того, есть данные, что различные клинические формы пневмококковых инфекций связаны с определенными серотипами. Так, у детей младше 36 мес. ИПИ ассоциированы с серотипами 1, 5 и 12F, острый средний отит – с 1, 3, 5, 12F, 19А и 19F, конъюнктивит – с серотипом 3 и нетипируемыми штаммами. С другой стороны носительство серотипов 6А, 6В, 15А и нетипируемых пневмококков не сопровождается развитием отита.

Однако следует учесть, что изучение серотипового пейзажа пневмококков в разных странах мира носит неравномерный характер. Большинство исследований такого рода приходится на долю экономически развитых стран. В России, Украине и других странах постсоветского пространства современные публикации по этой теме остаются редкостью. Так, в России в последние годы было реализовано несколько проектов, направленных на уточнение современного серотипового пейзажа пневмококков. В целом, результаты этих исследований демонстрируют преобладание в актуальном спектре серогрупп 6, 14, 19, 23. К особенностям пейзажа пневмококков в России следует отнести сравнительно высокую долю серотипа 3 (до 10%).Число полученых и типированных в подобных исследованиях инвазивных изолятов пневмококка невелико и исчисляется несколькими десятками.

В 2014 году Л. И.Чернышова и соавт. опубликовали результаты изучения уровня назофарингеального носительства пневмококков у детей в Украине и распределения серотипов S. pneumoniae. Среди выделенных штаммов пневмококка 88,9% относились к капсульным, из которых идентифицировано 14 различных серотипов: 3, 4, 5, 6А, 6В, 6С, 7F,9V, 14, 18C, 19A, 19F, 20, 23F. Доминировали серотипы 19F (26,1%), 6A/B (18,2%), 14 (11,4%) и 23F (5,7%).

С внедрением в 2000 г. в ряде стран массовой вакцинации ПКВ7 наблюдалось достоверное снижение частоты ИПИ, вызванных серотипами, включенными в вакцину (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F).

Однако с 2005 года постепенно частота ИПИ стала возрастать, при этом ведущими патогенами оказались серотипы, не включенные в вакцину и ранее редко встречавшиеся. Особую тревогу во многих странах вызвал рост частоты встречаемости изолятов серотипа 19А, которые отличаются множественной устойчивостью к антибиотикам.  В период с 1999–2000 (период до вакцинации) по 2008–2009 г. (пост-ПКВ7 период) в США его доля выросла с 2 до 22%. С началом применения тринадцативалентной ПКВ в 2010 г., имеющей в своем составе, помимо включенных в ПКВ7, серотипы 1, 3, 5, 6А, 7F и 19А, этот рост прекратился.

Мониторинг серотипов пневмококка, вызывающих ИПИ, важен для разработки стратегий вакцинопрофилактики и оценки воздействия вакцин. Тем не менее, следует подчеркнуть, что имеющиеся данные о распределении серотипов пневмококка в странах постсоветского пространства касаются, в основном, носоглоточного носительства, поэтому не отражает в полной мере спектр серотипов, вызывающих инвазивные формы инфекций (относительный риск прогрессирования от носительства к инвазивным инфекциям сильно отличается у пневмококков разных серотипов). Сложности верификации инвазивных пневмококковых инфекций у нас можно объяснить отсутствием рутинной практики взятия крови на посев у детей с подозрением на бактериемию и менингит, а также тем, что даже если посев крови назначают, то забор материала чаще всего осуществляется уже после начала антибактериальной терапии. 

Резистентность к b-лактамным антибиотикам

С начала 90-х годов повсеместно отмечается рост резистентности пневмококков к пенициллину. Резистентность к пенициллину у пневмококков имеет хромосомное происхождение и в основном обусловлена качественными и количественными модификациями пенициллин-связывающих белков (ПСБ) -1а, -2а, -2b и 2х. Эти изменения возникают вследствие мутаций с трансформацией и рекомбинацией ДНК пневмококков и ДНК комменсальных стрептококков носоглотки.

Пневмококки считаются чувствительными к пенициллину, если минимальная ингибирующая концентрация (МИК) препарата для них составляет 0,06 мкг/мл и менее, умеренно резистентными – при МИК 0,1–1 мкг/мл и резистентными при МИК 2 мкг/мл и более.

Снижение чувствительности пневмококков к пенициллину сопровождается также и резистентностью  другим b-лактамам, но выраженной в различной степени. Так, пенициллин-резистентные пневмококки будут нечувствительны и к оксациллину, цефуроксиму, цефиксиму, цефаклору, цефотетану, цефоперазону и пиперациллину.

Но в то же время, умеренно резистентные к пенициллину пневмококки сохраняют чувствительность к амоксициллину, цефотаксиму, цефтриаксону и пенемам.

Такая разница объясняется различиями в структуре молекул b-лактамных антибиотиков.

Во многих случаях резистентные к b-лактамам пневмококки оказываются мультирезистентными, т. е. нечувствительными и к антибиотикам других классов, включая макролиды, тетрациклин, хлорамфеникол или триметоприм/сульфаметоксазол. При этом перекрестная резистентность пневмококков к антибиотикам других групп возрастает по мере увеличение МИК пенициллина. Мультирезистентными чаще всего оказываются пневмококки серотипа 14 и серогрупп 6, 9, 19 и 23.

Для определения чувствительности пневмококков к пенициллину в качестве скринингового теста используется определение чувствительности к оксациллину дисковым методом (1 мг). Если диаметр зоны подавления роста пневмококка оказывается 19 мм и более, изолят считается пенициллин-чувствительным, если же зона подавления роста меньше 19 мм, то для данного изолята следует определить МИК пенициллина, амоксициллина, цефтриаксона или любого другого b-лактамного антибиотика, предназначенного для лечения. Для лечения пневмококкового менингита чувствительность к цефтриаксону и цефотаксиму документируется по МИК 0,5 мкг/мл и менее, умеренная резистентность – если МИК равна 1 мкг/мл, высокая резистентность – при МИК 2 мкг/мл и более. Для лечения пневмококковых инфекций без менингита аналогичные контрольные точки составляют £1/2/³4 мкг/мл. 

Эпидемиология

Как уже указывалось, пневмококковые инфекции – самые распространенные бактериальные инфекции в мире. Заболеваемость ими наиболее высока у детей младше 2 лет и взрослых старше 65 лет и существенно различается в разных странах, а также в зависимости от индивидуального уровня здоровья и сезона (см. Факторы риска). Так, среди детей младше 2 лет частота ИПИ может варьировать от 100 случаев на 100 000 населения в Финляндии до 1000/100 000 случаев среди австралийских аборигенов. После 5 лет частота пневмококковых инфекций значительно снижается. Несмотря на повышенный риск инфекций, Streptococcus pneumoniae у детей с определенными коморбидными состояниями, основную массу заболевших представляют в целом здоровые дети. Мальчики в 1,5 раза чаще переносят пневмококковые инфекции.

 

Продолжение в следующем номере.