Основні порушення диференціації (частина 1)

 

До написання цієї статті нас підштовхнула участь в одному реаліті-шоу, присвяченому гендерним питанням. Там дуже поважний лікар, науковець, член комісії зі зміни статі, заявив на всю Україну, що, мовляв, виховуйте хлопчика як хлопчика, а дівчинку як дівчинку і жодних статевих девіацій не буде. Чим розписався у своїй повній непоінформованості щодо питань структури формування статі.

Щоб наші вельмишановні колеги не робили таких помилок, ми створили ці клінічні конспекти

 

Що ж таке стать?

  • Біологічна стать – це основні фізіологічні відмінності чоловіка і жінки, включаючи статеві органи, гормони, вторинні статеві ознаки (яскраво виражені видимі фізичні риси), хромосоми і гени, що визначають всі ці характеристики.
  • Стать – це сукупність генетичних і морфо-фізіологічних особливостей, що забезпечують статеве розмноження організмів.
  • Біологічна стать людини – це сукупність анатомічних, фізіологічних, біохімічних і генетичних характеристик, що відрізняють чоловічий організм від жіночого і здатних застосовуватися окремо або у комплексі для ідентифікації і розрізнення чоловіка і жінки.

 

Ембріологія

Онтогенез гонад поєднаний з онтогенезом органів сечовивідної системи і наднирників. У тритижневого ембріона в області нефрогенного тяжа формується зачаток канальців первинної нирки, або пронефрос. На 3–4-му тижні каудальніше цих канальців формується зачаток первинної нирки, або мезонефрос. До кінця 4-го тижня на вентральній стороні мезонефроса починають формуватися з мезотелію зачатки гонад. Пронефротичні канальці (протоки) об’єднуються з канальцями мезонефроса і називаються Вольфовими протоками. У свою чергу, парамезонефральні, або Мюллерові протоки формуються з ділянок проміжної мезодерми. На дистальному кінці кожного з обох Вольфових проток утворюються вирости у вигляді зачатків сечоводів, які проростають у проміжну мезодерму і формують канальці метанефроса – це вторинна, або остаточна (дефінітивна) нирка.

Онтогенез репродуктивної системи починається з появи первинних статевих клітин – гоноцитів, які з’являються в кишковій ектодермі на 14–15 день розвитку ембріона. Гоноцити мігрують з кишкової ектодерми через ентодерму жовткового мішка в область зачатків гонад, або статевих валиків. Аж до 32-го дня ембріогенезу вони діляться шляхом мітозу, формуючи пул майбутніх зародкових клітин.

На цьому етапі статеві клітини не приймають участь у детермінації статі. Подальше диференціювання гоноцитів залежить від статі організму, що розвивається.

 

Рівні диференціації статі

Стать – це комплексне поняття, яке має різні рівні диференціювання. Виділяють 8 рівнів, або типів, диференціації статі.

  • генетична стать (генна та хромосомна);
  • гаметна стать (морфогенетична структура чоловічих та жіночих гамет);
  • гонадна стать (морфогенетична структура сім'яників та яєчників);
  • гормональна стать (баланс чоловічих та жіночих статевих гормонів);
  • соматична чи морфологічна стать (антропометричні та морфологічні дані про статеві органи та вторинні статеві ознаки);
  • психічна стать (психічне та сексуальне самовизначення індивіда);
  • соціальна стать (визначення ролі індивіда в сім’ї та суспільстві);
  • громадянська стать чи стать виховання (реєструється при видачі паспорту).

Основні компоненти, що утворюють поняття статі, наведено  на рис. 1).

При нормалізації всіх рівнів диференціювання статі і всіх ланок репродуктивного процесу розвивається людина з нормальною чоловічою або жіночою статтю, статевими і генеративних потенціями, статевою самосвідомістю, психосексуальною орієнтацією та поведінкою.

 

Генетична стать

Розвиток фенотипово здорового індивіда чоловічої або жіночої статі — динамічний процес, у який залучено каскад молекулярних і морфологічних подій у ході онтогенетичного розвитку. Генетичну стать індивіда можна розглядати як перший етап статевого диференціювання, який визначається при заплідненні, під час якого відбувається злиття двох гамет – ооцита і сперматозоїда, хромосомний набір яких – 23, X і 23, X або 23, Y, відповідно. Як тільки відбулося злиття двох батьківських гамет, генетична стать індивіда встановлена: наявність чоловічого або жіночого каріотипу визначає подальший розвиток жіночого або чоловічого організму. Закладка і розвиток сечостатевої системи ембріона ґрунтується на двох послідовних подіях – детермінації статі та статевого диференціювання. Детермінація статі визначається генетичною статтю організму.

Ідентифікація генів статевого диференціювання призвела до створення концепції, що статевий розвиток є наслідком онтогенетичної та функціональної інтеграції безлічі генів (генної мережі), що беруть участь у детермінації статі та реалізації статевої поведінки. Основні гени, що задіяні у детермінації статі у людини, належать до двох різних груп: до першої групи належать транскрипційні регулятори, що приймають участь в утворенні біпотенціальної гонади з її подальшою детермінацією у яєчка (WT 1, SF 1, LIM 1, EMX 2), друга група включає гени SRY, SOX 9, DAX 1, які беруть участь у детермінації розвитку яєчка. Першими, до утворення індиферентної гонади, ініціюють експресію гени WT 1, SF 1, LIM 1, EMX 2, потім активуються гени SRY, SOX 9. Ці гени розташовані як на аутосомах, так і на хромосомі Х та Y. Ген SRY відіграє критичну роль у диференціації статті за чоловічим типом.

Загалом до генів загальної генної мережі системи репродукції вже віднесені 4139 генів, включаючи по 1200 генів, що беруть участь в розвитку і функціонуванні матки, яєчок і простати, і 500 генів яєчників. При цьому загальна кількість генів репродуктивних органів у жінок досягло 1739, у чоловіків – 2439. І хоча жінки і чоловіки мають по 39 однакових генів, від яких залежить диференціювання статті в ранньому ембріогенезі, чоловіча і жіноча стать по-різному впливає на швидкість синтезу закодованих ними білків. Саме тому у жінок і чоловіків по-різному перебігають одні і ті ж захворювання і різна ефективність лікування одними і тими ж ліками.

Основоположним моментом у формуванні статі є гоносомальний комплекс, що формується у момент запліднення. Каріотип з двома ХХ-хромосомами визначають закладку яєчників, а Х і Y – яєчок. У людини вирішальну роль у визначенні статі відіграє Y-хромосома. Якщо яйцеклітина запліднюється сперматозоїдом, що несе Х-хромосому, розвивається жіночий організм. Отже, жінки мають одну Х-хромосому від матері і одну Х-хромосому від батька. Якщо яйцеклітина запліднюється сперматозоїдом, що несе Y-хромосому, розвивається чоловічий організм. Чоловік (XY) отримує Х-хромосому лише від матері.

Таким чином, генетичний контроль детермінації статті ембріона визначається набором статевих хромосом, гени яких, шляхом багатьох молекулярних взаємодій, обумовлюють розвиток гонад з подальшим статевим диференціюванням. Отже, генетична стать обумовлює гонадну.

 

Гонадна стать

Статева система чоловіка та жінки на початковому етапі онтогенезу проходить за єдиним планом, це так звана індиферентна стадія. Диференціація гонадної статі передбачає утворення в організмі морфогенетичної структури: сім’яників або яєчників.

Основними порушеннями гонадної статі є агенезія чи дисгенезія гонад (включаючи змішаний тип) та істинний гермафродитизм.

 

Гаметна стать

Відмінною особливістю репродуктивної функції людини від інших фізіологічних функцій організму є те, що її належне функціонування призводить до злиття статевих клітин чоловічого і жіночого організмів у процесі репродукції. Зрілі ооцити і сперматозоїди містять гаплоїдну кількість хромосом, тобто половину від нормальної кількості хромосом. Гаплоїдна кількість хромосом у гаметах формується у процесі сперматогенезу і оогенезу.

Первинні сперматоцити утворюються шляхом мітозу з сперматогоній і містять диплоїдну кількість хромосом. У результаті першого мейотичного поділу утворюються сперматоцити, які містять гаплоїдну кількість двохроматидних хромосом (22 одиничні соматичні хромосоми і одна статева – X або Y). Після другого мейотичного поділу утворюються сперматиди, що містять гаплоїдний набір монохроматидних хромосом.

Оогенез починається зі стадії первинного ооцита, що містить диплоїдну кількість хромосом. Первинний ооцит шляхом першого мейотичного поділу перетворюється у вторинний ооцит, який містить гаплоїдну кількість двохроматидних хромосом (22 одиничні соматичні хромосоми і одну статеву Х-хромосому).

У результаті запліднення ооцита сперматозоїдом утворюється зигота, яка містить 22 пари соматичних хромосом і одну пару статевих (XX або XY). Таким чином, у зиготі відновлюється диплоїдний набір хромосом.

Порушення гаметної статі пов'язані з утворенням гамет. Це або результат втрати генетичного контролю за міграцією первинних статевих клітин у закладки гонад, що призводить до зниження кількості або навіть повної відсутності клітин Сертолі (синдром клітин Сертолі), або результат мутацій в мейозі, що обумовлює порушення кон’югації гомологічних хромосом на стадії зиготени.

 

Гормональна стать

Гормональна стать – це підтримка в організмі балансу між чоловічими і жіночими статевими гормонами. Після детермінації гонад починається процес статевого диференціювання, яке визначається стать-специфічною чутливістю периферичних тканин до гормонів чоловічих чи жіночих гонад.

При наявності хромосоми Y індиферентні біпотенціальні гонади розвиваються у яєчка. Формування чоловічої статті індуковано первинним сигналом, який зумовлений фактором детермінації чоловічої статі TDF (testis-determining factor). Першою ознакою детермінації яєчок є скупчення клітин, попередників Сертолі, навколо гоноцитів для формування первинних статевих тяжів, що відбувається приблизно на 6–7-му тижні ембріогенезу. Клітини Сертолі, починаючи з 8-го тижні розвитку плода чоловічої статі, також секретують Антимюллерів гормон (АМГ), що пригнічує утворення жіночих статевих органів, і стимулює інтерстиціальні клітини, які починають продукувати тестостерон, необхідний для диференціювання Вольфових протоків та формування чоловічих статевих органів.

До кінця 9-го тижня мезенхіма, що розділяє зачатки сім'явиносних протоків, дає початок інтерстиціальним клітинам, які диференціюються у клітини Лейдига, що секретують стероїдні гормони.

За відсутності хромосоми Y первинні статеві тяжі розвиваються у префолікулярні клітини яєчника, які розташовуються навколо статевих клітин, що вступають у мейоз, і заключаються потім у примордіальні фолікули. За відсутності АМГ з Мюллерової протоки формується матка, фаллопієві труби і верхнє склепіння піхви. АМГ поряд з тестостероном є ключовим гормоном у диференціюванні статі за чоловічим типом, а розвиток статі за жіночим типом відбувається під дією «автономної тенденції до фемінізації» за відсутності АМГ і андрогенів. При цьому необхідний не тільки нормальний рівень андрогенів, а й нормально функціонуючі їх рецептори, оскільки в іншому випадку розвивається синдром нечутливості до андрогенів (ATS).

Порушення гормональної статі відбуваються внаслідок дефектів біосинтезу і метаболізму андрогенів та естрогенів, які приймають участь в регуляції будови і функціонування органів репродуктивної системи, що обумовлює розвиток таких спадкових захворювань як адреногенітальний синдром, гіпергонадотропний гіпогонадизм та ін. При дефіциті або повній відсутності андрогенів (наприклад, АМГ) зовнішні статеві органи у чоловіків формуються за жіночим типом, незалежно від наявності або відсутності естрогенів.

 

Соматична стать

Соматичну стать прийнято ще називати фенотипом. Етап формування соматичної статті полягає у розвитку статевих органів і вторинних статевих ознак, характерних для даної біологічної статі. Після утворення статті і остаточного розвитку структури статевих залоз вони починають продукувати гормони. Під впливом статевих гормонів статеві органи індивіда отримують свій повний розвиток, з'являються і розвиваються вторинні статеві ознаки, індивід дозріває у статевому відношенні і набуває всіх тілесних рис, що характеризують чоловіка або жінку.

 

Психічна стать

Статеве диференціювання мозку також є гормон-залежним процесом, що контролюється статевими стероїдами. Статеве диференціювання мозку включає у себе детермінацію типу секреції гіпоталамічних нейрогормонів (гонадоліберину), постійну у чоловічого і циклічну у жіночого плода, а також служить основою для формування статевої поведінки. У постнатальному періоді функціонування гіпоталамуса визначає стан статевих залоз, в антенатальному періоді секреторна активність гонад є провідним фактором статевої диференціації гіпоталамуса.

Дефіцит андрогенів у критичний період (другий триместр вагітності) у плода чоловічої статі призводить до формування статевого диференціювання мозку за жіночим, а надлишок андрогенів і естрогенів у жіночого плода – за чоловічим типом.

Описані зміни слугують однією з причин розвитку таких форм патології як імпотенція, ановуляторне безпліддя, порушення статевої поведінки (гомосексуалізм, транссексуалізм). Одним із прикладів порушень психічної статі є транссексуалізм або патологічне прагнення індивіда до зміни своєї статі. Нерідко цей синдром називають сексуально-естетичною інверсією (еолізмом), або психічним гермафродитизмом.

Провідними симптомами транссексуалізму є: інверсія статевої ідентичності та соціалізації особистості, що проявляється відторгненням своєї статі, психосоціальною дизадаптацією та аутодеструктивною поведінкою. Чоловічий транссексуалізм зустрічається значно частіше від жіночого (3:1). Природа хвороби не визначена. Психіатрична позиція у цілому не підтверджується. Деякою мірою поясненням може бути гормонально-залежна диференціація структур мозку, яка відбувається паралельно з розвитком статевих органів. Доведено зв'язок рівня статевих гормонів і нейротрансмітерів зі статевою ідентифікацією та психосоціальною орієнтацією під час критичних періодів розвитку дитини.

Генетичною передумовою жіночого транссексуалізму може стати недостатність 21-гідроксилази у матері і плода, викликана пренатальним стресом, частота якого значно вища у хворих в порівнянні із звичайною популяцією. Отже, причини транссексуалізму можна розглядати з двох позицій. Перша – це порушення диференціювання психічної статі як невідповідність між диференціюванням зовнішніх статевих органів і диференціюванням статевого центру мозку (випередження диференціювання першого і відставання другого). Друга – це порушення диференціювання біологічної статі і формування подальшої статевої поведінки внаслідок дефекту рецепторів статевих гормонів. Не виключено, що ці рецептори можуть бути розташовані у структурах мозку, необхідних для формування статевої поведінки.

Таким чином, до моменту народження дитини визначається її гонадна, генітальна, генетична стать і закладені основи формування статевої поведінки.

 

Соціальна стать

Соціальна стать – це визначення ролі індивіда у сім'ї та суспільстві.

Статева самосвідомість формується головним чином у дитинстві, під впливом батьків та їх моделі статевої ролі. Дитина спостерігає поведінку батьків, і в її свідомості певні види діяльності та характеристики починають асоціюватися з жіночою чи чоловічою статтю. Дитина прагне наслідувати батьків або вихователя однієї з ним статті. Вихователі часто самі беруть активну участь у рольовій грі, визначаючи розвиток лінії поведінки дівчинки і хлопчика.

Чималу роль при цьому відіграють суспільні стереотипи статевої ролі дорослих. З часом дитина починає усвідомлювати норми поведінки людей за межами сімейного кола. Вона спостерігає різні прояви статевої самосвідомості і, зокрема, переймає уявлення про «чоловічність» та «жіночність», про характерні ознаки кожної статі. Сформований у дитинстві стереотип статевої приналежності згодом буде відбиватися на всьому, починаючи від ставлення до протилежної статі і до стилю одягу.

 

Громадянська стать

Громадянська стать присвоюється новонародженому у відповідності до його генітальної статі, яка, як правило, збігається з «акушерською статтю» – це стать, яка визначається у дитини після народження і є юридичною основою для оформлення громадянської статі немовляти. Однак стать, визначена акушером, не завжди збігається з дійсною біологічною статтю дитини. У випадках інтерсексуальності визначити справжню біологічну стать дитини буває важко, а часом і зовсім неможливо.

Продовження у наступному номері.