Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS – autoimmune lymphoproliferative syndrome) – редкое заболевание, относящееся к первичным иммунодефицитам, в основе которого лежит генетический деффект апоптоза (запрограмированной смерти лимфоцитов). В клиническом аспекте данное заболевание характеризуется лимфопролиферативным синдромом и аутоиммунными цитопениями с высоким риском развития лимфомы. В мире описано около 500 случаев ALPS
Этиология и патогенез
Основным этиологическим фактором служит герминогенная или соматическая мутация в генах, кодирующих FAS-рецептор, FAS-лиганд (FASLG) каспазы-10. Примерно у 1\3 пациентов с ALPS генетический деффект остается неизвестным (см табл. 1). Указанный дефект FAS-опосредованного апоптоза приводит к потере контроля над пролиферацией лимфоцитов, вследствие чего происходит накопление активированных лимфоцитов в лимфоидных органах, что выражается развитием лимфаденопатии и спленомегалии, а также формированием аутоиммунного ответа.
Клинические проявления
Клиническая картина ALPS разнообразна и включает в себя синдромы лимфоидной пролиферации и аутоиммунных нарушений (см. табл. 2).
Наиболее ранним и самым распространенным клиническим проявлением ALPS является хроническая лимфаденопатия и\или спленомегалия, которые часто являются бессимптомными и выявляются случайно во время рутинного обследования. Пациенты с ALPS также могут иметь мультилинейную цитопению, которая является хронической и может быть рефрактерной к терапии.
ALPS может манифестироваться эпизодами выраженной слабости, бледности, иктеричности вследствие гемолитической анемии, геморрагическим синдромом из-за тромбоцитопении, а также бактериальными инфекциями как следствие нейтропении.
Критерии диагностики ALPS
Перечень диагностических критериев включает в себя 2 обязательных и 6 дополнительных клинических и лабораторных признаков. Среди дополнительных выделяют первичные и вторичные (см. табл. 3).
Окончательный (достоверный) диагноз ALPS должен включать оба основных критерия и один дополнительный первичный; вероятный диагноз – оба основных критерия и один дополнительный вторичный критерий.
Дифференциальная диагностика
Необходимо, прежде всего, провести дифференциальную диагностику с аутоиммунными, ревматологическими, инфекционными и онкологическими заболеваниями.
Всем пациентам в начале диагностики должна быть проведена биопсия лимфатического узла для исключения в первую очередь лимфомы (неходжкинской или ходжкинской).
Далее диагностический поиск предлагает исключить более редкие заболевания, такие как:
- Болезнь Каслмана (Castleman disease) – ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов;
- Болезнь Дункана – Х-сцепленное Т- и NK-клеточное лимфопролиферативное заболевание;
- DALD-синдром (Dianzani autoimmune lymphoproliferative disease)– связан с аномалией гена в хромосомном участке 4q21-q25);
- Гипер-IgM-синдром;
- Синдром Вискотта–Олдрича;
- Синдром Эванса;
- Болезнь Розаи–Дорфмана – синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией;
- Болезнь Кучи–Фудзимото — гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит.
Также необходимо помнить о ALPS-подобных заболеваниях: с аномалиями генов каспазы-8, NRAS, KRAS и других.
Лечение
Основной части пациентов, получившей диагноз на этапе лимфоидной пролиферации, специфическое лечение не показано. Терапия ALPS в большинстве случаев начинается при развитии аутоиммунных цитопений. Для этого используют глюкокортикостероиды и химиотерапевтические препараты.
Спленэктомия дает лишь временное гематологическое улучшение, не предотвращает возможности последующего развития иммунных цитопений, повышает риск тяжелых инфекционных осложнений.
Роль трансплантации стволовых гемопоэтических клеток при ALPS в данный момент находится на этапе изучения.
Прогноз
Прогноз неблагоприятный. У пациентов с врожденными формами ALPS риск возникновения неходжкинской лимфомы в 17 раз выше, чем в популяции, а лимфомы Ходжкина – в 51 раз. Также возможна трансформация в аутоиммунную патологию, прежде всего, системную красную волчанку.
Клинический случай
Мальчик, 4 года 7 месяцев. Жалобы на прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, селезенки в течении двух лет, частые отиты, пневмонии.
Анамнез жизни: до двух лет – без особенностей, после двухлетнего возраста – 5 отитов, 6 эпизодов бронхита с бронхообструктивным синдромом, 2 пневмонии.
Вакцинальный анамнез – привит не в полном объеме (имеет БЦЖ, 2 аКДС, 2 полио, 2 хиб, 1 гепатит В). Далее вакцинация не проводилась в связи с появлением описанных выше жалоб.
Ранее пациент был госпитализирован в детский гематологический стационар по месту жительства для обследования. Развернутый анализ крови, биохимические показатели, вирусологический скрининг в норме. Компьютерная томография (КТ) – признаки лимфопролиферативного процесса во всех группах лимфатических узлов. Выполнена костно-мозговая пункция – вариант нормы. Проведена биопсия пахового лимфатического узла с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата – смешанная (кортикальная и паракортикальная) гиперплазия лимфатического узла. Пациент выписан из отделения с диагнозом «Лимфаденопатия неуточненная» под амбулаторное наблюдение педиатра, детского хирурга, детского гематолога.
На момент осмотра: общее состояние ребенка не нарушено. Лимфопролиферативный синдром представлен гиперплазией лимфатических узлов (подчелюстные, передне- и заднешейные, над- и подключичные, подмышечные, паховые размерами от 1*2 см до 3*3 см; лимфатические узлы всех доступных пальпации групп подвижны, безболезненны), гепатомегалией (+1,5 см из-под края реберной дуги) и спленомегалией (+4 см из-под края реберной дуги).
Ребенок дообследован.
Развернутый анализ крови – нормохромная нормоцитарная норморегенераторная анемия легкой степени (гемоглобин 106 г\л).
Биохимический анализ крови – незначительное повышение уровня альфа-амилазы, умеренное повышение уровня ЛДГ.
УЗИ ОБП – увеличение печени, спленомегалия с лимфаденопатией.
КТ с в\в усилением – признаки шейной, аксиллярной, внутригрудной, внутрибрюшной и тазовой лимфаденопатии (лимфатические узлы шеи образуют конгломераты общими условными размерами 34*22 мм, над- и подключичные лимфоузлы билатерально до 1 см, подмышечные – до 20*10 мм, внутригрудные – до 12 мм, внутрибрюшные и тазовые – до 20 мм). Гепато-, спленомегалия (краниокаудальный размер правой доли печени до 120 мм, селезенка увеличена до 134*57 мм).
На основании наличия у пациента хронической незлокачественной неинфекционной генерализованной лимфаденопатии, а также гепато-, спленомегалии заподозрен аутоиммунный лимфопролиферативный синдром. Пациент направлен на дообследование и консультацию детского иммунолога.
Выполнено:
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови – выявлено повышение двойных негативных лимфоцитов (CD4-CD8-) до 31,5%.
Уровень витамина В12 – значительно повышен – 1920 пг\мл (норма 191–663 пг\мл).
Определение сывороточных иммуноглобулинов G, M, A – гипергаммаглобулинемия.
Генетическое обследование – выявлена гетерозиготная мутация в гене FAS.
Пациенту был выставлен окончательный диагноз – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, обусловленный гетерозиготной мутацией в гене FAS.
На данный момент специфическая терапия не показана.
Ребенок продолжает находиться под наблюдением детского иммунолога и гематолога. К моменту написания данной статьи пациент вакцинирован в полном объеме согласно Календаря прививок, а также дополнительно против гепатита А, пневмококковой инфекции, менингококковой инфекции (серогруппы А, С, Y, W-135), гриппа. В ближайшее время планируется проведение вакцинации против менингококковой инфекции группы В за границей.
Менингит – острое инфекционное воспалительное заболевание, характеризующееся поражением преимущественно мягких мозговых оболочек головного и спинного мозга. Кроме защитных тканей, воспалению может подвергаться и головной мозг. В зависимости от типа воспаления мозговых оболочек менингиты делятся на гнойные и серозные (асептические). Согласно статистическим данным, в мире бактериальный менингит диагностируется у 3–10 человек на 100 тысяч населения [1, 2].
Классификация менингитов
1) А. Первичный (если менингит развивается без предшествующего очага инфекции – чаще энтеровирусный, менингококковый, паротитный, герпетический, лимфоцитарный хориоменингит).
Б. Вторичный (на фоне другого инфекционного заболевания или травмы головы, чаще – пневмококковый, стафилококковый, сальмонелезный, энтерококковый, туберкулезный).
2) По локализации:
– панменингиты, при которых происходит поражение всех мозговых оболочек,
– пахименингиты, при которых поражается непосредственно твердая мозговая оболочка,
– лептоменингиты, при которых поражаются паутинная и мягкая мозговые оболочки,
– арахноидит, преимущественное поражение паутинной оболочки.
3) По этиологии:
– бактериальные (менингококк, пневмококк, гемофильная палочка тип В, стафилококк, стрептококк группы В, сальмонелла, листерия, энтерококк, иерсиния и др.),
– вирусные (энтеровирусы, герпесвирусы, эпидемического паротита, краснухи, ВИЧ),
– вызванные другими возбудителями: грибами рода Кандида, токсоплазмой, малярийным плазмодием, простейшими, гельминтами,
– асептические менингиты (нейролейкоз, канцероматоз, метастазирование злокачественной опухоли), саркоидоз (воспаление легких), болезни соединительной ткани и др.
4) По характеру воспалительного процесса и изменениям в ликворе:
– гнойный;
– серозный.
5) Пути инфицирования:
– плацентарный,
– лимфогенный,
– периневральный,
– гематогенный,
– контактный (вследствие распространения возбудителей при гнойных инфекциях околоносовых пазух, среднего уха или же сосцевидного отростка, при патологиях зубов верхней челюсти, при патологиях глазного яблока).
6) По распространенности процесса:
– генерализованные,
– ограниченные менингиты (базальные – воспалительные процессы на основании головного мозга, конвекситальные – на выпуклой части больших полушарий).
7) По течению:
– молниеносное;
– острое;
– затяжное;
– хроническое.
8) По характеру:
– гладкое;
– осложненное (наслоение вторичной инфекции, развитие гипертензионно-гидроцефального синдрома, эписиндрома и др.)
9) По тяжести:
– легкая,
– среднетяжелая,
– тяжелая, крайне тяжелая формы менингита.
Патогенез
В большинстве случаев входные ворота – слизистые оболочки верхних дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта. Адгезия и репликация агента в месте входных ворот приводит к развитию местного воспалительного процесса, после чего возбудитель гематогенным путем проникает через гематоэнцефалический барьер в мозговые оболочки, приводя к воспалению серозного и/или гнойного характера. Раздражение сосудистых сплетений желудочков головного мозга возбудителем и продуктами его жизнедеятельности приводит к избыточному накоплению цереброспинальной жидкости с нарушением ее обратной реабсорбции, что формирует гипертензионно-гидроцефальный синдром и обусловливает основные клинические симптомы. В разгар заболевания ухудшается перфузия тканей мозга, возникает гипоксия, что может приводить к развитию отека головного мозга. При бактериальных менингитах с развитием гнойно-фибринозного воспаления возможно нарушение ликвородинамики и формирование гидроцефалии (наружной или внутренней) [4].
Клинические критерии менингита
В клинике менингита характерна триада симптомов – внезапное повышение температуры тела до высоких цифр, сильная головная боль и повторная рвота. Выделяют общеинфекционный, общемозговой, менингеальный синдром и синдром воспалительных изменений в цереброспинальной жидкости.
Общеинфекционный синдром характеризуется повышением температуры тела до фебрильных цифр, часто с ознобом, вялостью или, напротив, беспокойством ребенка, отказом от еды и питья, бледностью кожных покровов.
Общемозговой синдром проявляется интенсивной головной болью, которая носит диффузный характер или может быть локализована в лобно-височной области. Головная боль, как правило, усиливается при движении глазных яблок, ярком свете, громких звуках. Рвота повторная, не приносящая облегчения, не связана с приемом пищи, и, как правило, не сопровождается тошнотой. Отмечается нарушение сознания – первоначальное психомоторное возбуждение быстро сменяется сопором, а в тяжелых случаях развивается кома. Часто развиваются клонико-тонические судороги. Мышечный тонус снижен, но повышены сухожильные рефлексы, может быть анизорефлексия, в тяжелых случаях рефлексы угнетены.
Менингеальный синдром характеризуется вынужденным положением ребенка в кровати с запрокинутой головой, согнутыми в коленных и тазобедренных суставах ногами (т. н. «поза курка»), общей гиперестезией, гиперакузией, светобоязнью, гипералгезией и положительными менингеальными симптомами. Наиболее часто определяют ригидность затылочных мышц, тоническое напряжение мышц спины, позитивны симптомы Кернига, верхний, средний и нижний симптомы Брудзинского. Положительными также являются симптомы Мондонези – возникновение болезненности при надавливании на глазные яблоки через закрытые веки, Бехтерева – локальная болезненность при поколачивании по скуловой дуге. При локализации патологического процесса в области основания мозга могут наблюдаться поражения черепно-мозговых нервов, сопровождающиеся следующей симптоматикой: снижением зрения, ухудшением слуха, нистагмом, двоением в глазах, птозом век, косоглазием.
Клиническая диагностика у детей раннего возраста имеет ряд особенностей. Возможно более постепенное начало заболевания, в ряде случаев отсутствует фебрильная лихорадка, возможна гипотермия. У детей младшего возраста часто отмечается беспричинное беспокойство, сменяющееся угнетением, монотонный пронзительный «мозговой» крик, отказ от еды, частые срыгивания, рвота, запрокидывание головы, тремор ручек, гиперкинезы, нистагм, анизокория, фиксация взгляда, гиперестезия. У этого контингента детей возможно развитие желудочно-кишечных расстройств, быстро нарастает потеря массы тела. Определение менингеальных симптомов имеет малое диагностическое значение, а типичными являются симптомы выбухания и пульсации большого родничка, положительные симптомы «подвешивания» Лессажа, симптом Мацевена – «звук треснувшего горшка» при перкуссии черепа, положительный симптом «посадки» Мейтуса (при фиксированных коленных суставах ребенок не может сесть в постели, так как спина и ноги образуют тупой угол). У детей раннего возраста возможно быстрое развитие гидроцефалии [5].
Синдром воспалительных изменений в ликворе. У здоровых людей за сутки продуцируется около 500–600 мл ликвора (в среднем 0,35 мл/мин.). Нормальное давление ликвора составляет 100–150 мм вод. ст., что обуславливает истечение ликвора при проведении люмбальной пункции со скоростью 40–60 капель в минуту. В норме цереброспинальная жидкость прозрачная, бесцветная, в ликворе определяются лимфоциты и моноциты, количество которых зависит от возраста и составляет у новорожденных 20–25 кл/мкл, у детей до 6 месяцев 12–15 кл/мкл, в возрасте 1 года 3–8 кл/мкл. Содержание белка в ликворе составляет в норме до 0,33 г/л, сахара 0,45–0,65 г/л, хлоридов 7,0–7,5 г/л. Допустимо наличие в ликворе здоровых людей 1–3 лейкоцита, за счет преобладания лимфоцитов. При развитии менингита характер ликвора изменяется: отмечается повышение давления – ликвор вытекает струей или частыми каплями (при блоке подоболочечного пространства воспалительным экссудатом возможно редкое истечение ликвора). Ликвор становится мутным или опалесцирующим, развивается плеоцитоз, клеточный состав определяется типом воспалительного процесса – для серозного характерно преобладание лимфоцитов, для гнойного – нейтрофилов. В ликворе повышается содержание белка, в тяжелых случаях снижается уровень сахара [6].
Противопоказания для проведения экстренной люмбальной пункции:
наличие признаков прогрессирующего повышения внутричерепного давления – нарушение сознания (оценка менее 8 баллов по шкале Глазго), прогрессирующая очаговая неврологическая симптоматика, длительные эпизоды тонических судорог;
симптомы шока с тяжелыми кардиореспираторными нарушениями, требующие проведения реанимационных мероприятий;
отек сосочка зрительного нерва при осмотре глазного дна;
декомпенсированная гидроцефалия;
коагулопатия, выраженная тромбоцитопения;
наличие признаков локальной инфекции в месте проведения люмбальной пункции (флегмона, пиодермия и др.);
люмбальная пункция должна проводиться не ранее, чем через 30 минут после окончания судорог.
Лабораторная диагностика менингитов основана на результатах бактериологического исследования слизи из носоглотки, крови, ликвора на селективных питательных средах с последующим определением чувствительности к антибиотикам, микроскопии крови и ликвора, экспресс-диагностике для выявления антигена в крови и ликворе, ПЦР, ИФА – обнаружение антител к специфическим антигенам класса IgM и/или IgG [7].
МРТ и КТ головного и спинного мозга проводятся по показаниям.
У детей раннего возраста менингит необходимо дифференцировать с синдромом менингизма, развитие которого возможно в остром периоде различных инфекционных заболеваний. Для синдрома менингизма характерно развитие клинической картины, схожей с менингитом, но без воспалительных изменений в цереброспинальной жидкости. В основе этого состояния лежит рефлекторная дисфункция сосудистых сплетений и повышение продукции ликвора. Наиболее часто данный синдром возникает у детей с неблагоприятным преморбидным фоном – гипертензионно-гидроцефальным синдромом, минимальной мозговой дисфункцией, органическими поражениями головного мозга иного генеза. Синдром менингизма, как правило, развивается на фоне гипертермического синдрома, характерна головная боль, повторная рвота, отмечается диссоциация менингеальных симптомов. Проведение дифференциального диагноза основано на выполнении люмбальной пункции и исследовании цереброспинальной жидкости. У подавляющего большинства больных ликворное давление повышено, жидкость прозрачная, бесцветная, количество клеток в норме (5–8 в 1 мкл, преимущественно – лимфоциты), концентрация белка не изменена (0,16–0,33 г/л). Характерным является быстрое обратное развитие общемозговых и менингеальных симптомов (в течение 1–2 дней) на фоне проведения инфузионной терапии.
В структуре нейроинфекций гнойные менингиты у детей составляют 20–30%. До 90% всех случаев обусловлены менингококком, гемофильной палочкой и пневмококком; реже возбудителями являются стафилококки, синегнойная палочка, сальмонеллы, эшерихии, грибы рода Кандида, клебсиеллы, листерии и др.
Менингококковый менингит. Возбудитель – Neisseria meningitidis, грамотрицательный диплококк. Источником инфекции является больной любой формой менингококковой инфекции или носитель менингококка. Путь передачи воздушно-капельный. Преимущественно болеют дети до 5 лет. Характерна зимне-весенняя сезонность. Заболевание начинается остро с повышения температуры тела до 39–40°С и выше, озноба, резко выраженных симптомов интоксикации – вялость, адинамия, отказ от еды и питья, головная боль. В дальнейшем дети становятся беспокойными, головная боль нарастает, усиливается при звуковых и световых раздражителях, поворотах головы, резко выражены явления гиперестезии. Отмечается повторная рвота, не связанная с приемом пищи и не приносящая облегчения. Ребенок бледен, отмечаются признаки нарушения капиллярного кровотока, тахикардия, приглушение сердечных тонов, склеры инъецированы. Со 2–3-х суток от начала заболевания выявляются менингеальные симптомы – ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского. У детей первого года жизни отмечается монотонный крик, большой родничок выбухает, напряжен, выражена венозная сеть на голове и веках, положителен симптом Лессажа. В тяжелых случаях появляется сонливость, переходящая в сопор, возможны судороги и нестойкие очаговые симптомы. В 30–40% случаев менингит сочетается с менингококцемией (геморрагическая сыпь на коже петехиального и/или звездчатого характера). Типичны изменения со стороны цереброспинальной жидкости – ликвор мутный, молочно-белого цвета, вытекает под давлением, определяется нейтрофильный плеоцитоз, незначительное повышение содержания белка. При бактериологическом исследовании крови, ликвора и носоглоточной слизи выявляется менингококк. В мазках цереброспинальной жидкости, слизи из носоглотки, а также в «толстой» капле крови обнаруживаются диплококки, расположенные внутриклеточно, при проведении экспресс-диагностики возможно быстро выявить в крови и ликворе антиген менингококка и провести его серотипирование [8].
Пневмококковый менингит вызывается Streptococcus pneumonie. Источником инфекции являются больные различными формами пневмококковой инфекции и носители пневмококка. Основной путь передачи воздушно-капельный. Заболевание характерно для детей до года и старше 10 лет. Типичным является острое начало, резкое повышение температуры тела до 39–40°С, быстрое нарастание интоксикации: общая слабость, бледность кожи, периорбитальный цианоз, отказ от еды и питья. Появляются беспокойство, выраженная головная боль, многократная рвота. Отличительной особенностью пневмококкового менингита у детей раннего возраста является очень тяжелое состояние больного, заболевание протекает как менингоэнцефалит с быстрым развитием угнетения сознания, эпизодов повторных судорог, появления очаговой симптоматики, возможно расхождение швов черепа с увеличением окружности головы. К 3-4-му дню болезни развивается судорожно-коматозный статус с нарастанием симптомов дислокации и вклинения ствола мозга вследствие отека головного мозга. Возможно развитие сепсиса с поражением внутренних органов. При люмбальной пункции давление ликвора повышено умеренно (часто развивается блок ликворных путей), жидкость мутная, зеленовато-серого цвета, характерен высокий нейтрофильный плеоцитоз, увеличение содержания белка (до 3–6 г/л), концентрация сахара и хлоридов в тяжелых случаях снижена. Часто отмечается затяжное или рецидивирующее течение заболевания. Пневмококковый менингит характеризуется высокой летальностью (28–50%), а также высокой частотой остаточных явлений – развитием грубого неврологического дефицита, нарушением психофизического развития и др.
Гемофильный менингит вызывается грамотрицательной палочкой Haemophilus influenzae тип В. Источником инфекции является больной человек или бактерионоситель. Путь передачи воздушно-капельный, характерна осеннее-зимняя сезонность. Наиболее часто гемофильный менингит развивается у детей в возрасте от 6 месяцев до 1,5 лет, реже у детей до 4 лет. Характерно острое начало заболевания с повышения температуры тела до 40°С, озноба, выраженных симптомов интоксикации, головной боли, рвоты. В некоторых случаях заболевание развивается на фоне острой респираторной инфекции, отита, синусита, конъюнктивита. Лихорадка стойкая, плохо поддается терапии антипиретическими препаратами. Для гемофильного менингита характерно быстрое развитие и прогрессирование нарушения сознания, возможно развитие судорожного синдрома. Характерно развитие очаговой симптоматики на 5–12-й день заболевания.
При проведении спинномозговой пункции ликвор вытекает под давлением, мутный, белого цвета с зеленоватым оттенком, отмечается высокий плеоцитоз до 2000 клеток в 1 мкл и больше, преимущественно за счет нейтрофилов, повышается содержание белка до 1–2 г/л. Летальность составляет 5–30% [9].
Стафилококковый менингит вызывается Staphyliococcus aureus, чаще развивается у новорожденных и детей первых 3 месяцев жизни. Группу риска составляют дети с иммунодефицитными состояниями. Характерно острое начало заболевания, гектический характер температурной кривой, менингеальный синдром слабо выражен, отмечается прогрессирующее нарушение сознания вплоть до развития комы, часто отмечается очаговая симптоматика. При стафилококковом менингите на 7–10-е сутки от начала заболевания возможно развитие абсцессов головного мозга, часто развивается блокирование ликворных путей с последующим формированием гипертензионно-гидроцефального синдрома. Возможно развитие затяжного и рецидивирующего течения заболевания. Летальность до 60%.
Эшерихиозный менингит вызывается энтеропатогенными эшерихиями. Встречается редко, чаще у новорожденных и детей раннего возраста. Заболевание характеризуется постепенным нарастанием интоксикации, с повышением температуры тела, анорексией, рвотой на фоне частого жидкого стула. Появляются приступы тонико-клонических судорог. Возможно формирование гнойных очагов в других органах (почки, легкие). Часто развивается синдром ликворной гипотензии. Прогноз серьезен. После выздоровления нередко встречаются тяжелые органические поражения ЦНС.
Сальмонеллезный менингит чаще развивается как септический очаг при инфицировании внутрибольничными штаммами сальмонелл. Встречается редко, преимущественно у новорожденных и детей первых 6 месяцев жизни. На фоне септической формы сальмонеллеза с появлением гектической лихорадки, выраженных симптомов интоксикации, частого жидкого стула, гепатоспленомегалии, развиваются клинические симптомы менингита. Часто возникает синдром ликворной гипотензии. Течение затяжное, рецидивирующее, с последующим развитием резидуальных явлений. Прогноз серьезный.
Менингит, обусловленный синегнойной палочкой, также клинически проявляется септическим процессом. Встречается во всех возрастных группах. Заболевание часто протекает в виде тяжелого менингоэнцефалита со склонностью к образованию пиоцефалии. Ликвор мутный, гнойный с сине-зелеными хлопьями, высоким нейтрофильным плеоцитозом и значительным содержанием белка. Характерно длительное волнообразное течение с высокой летальностью.
Листериозный менингит – редкая форма инфекции. До 10% всех случаев листериоза осложняется развитием менингита или менингоэнцефалита. Наряду с интоксикацией, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией появляются положительные менингеальные знаки в сочетании и гиперрефлексией, гиперестезией, возможно формирование очаговой неврологической симптоматики в виде птоза, анизокории, страбизма, парезов и параличей черепно-мозговых нервов. Ликвор может быть прозрачным или мутным, вытекает под повышенным давлением, отмечается повышение уровня белка, цитоз смешанного нейтрофильно-лимфоцитарного характера.
Антибактериальная терапия
При подозрении на бактериальный менингит необходимо немедленно начать антибактериальную терапию. В случае, если в первые сутки госпитализации этиологический фактор установить не удалось, например, при наличии противопоказаний для проведения люмбальной пункции, необходимо начать эмпирическую терапию не откладывая ее до проведения люмбальной пункции или других диагностических методов исследования, например компьютерной томографии. Эмпирическая терапия гнойных менингитов проводится в зависимости от возраста, наличия сопутствующих заболеваний, предрасполагающих факторов и вероятного возбудителя. Наиболее частыми возбудителями бактериального менингита у новорожденных являются стрептококки группы В, кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli), K. pneumoniae, St. aureus, Listeria monocytogenes.
Эмпирическая терапия бактериального менингита включает сочетанное назначение ампициллина и цефотаксима или аминогликозидов. Основными возбудителями бактериальных менингитов у детей старше месяца являются Haemophilus influenzae тип В, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides. До верификации возбудителя эмпирическую терапию следует проводить с использованием цефалоспоринов третьего поколения (цефтриаксона/цефотаксима) или бензилпенициллина. Не рекомендуется применять цефуроксим, т.к. увеличивается срок стерилизации спинномозговой жидкости и чаще отмечается нарушение слуха. У пациентов с вторичными бактериальными менингитами (травма головы, нейрохирургические операции, цереброспинальное шунтирование, отогенные и нозокомиальные менингиты) основными возбудителями являются Staphylococcus aureus, Streptococcus рneumoniae, Enterococcus, Pseudomonas aeruginosa, поэтому эмпирическую терапию проводят с использованием комбинации цефтазидима и ванкомицина. При инфицировании вентрикулоперитонеального шунта назначаются препараты, эффективные в отношении коагулазонегативных стафилококков и Staphylococcus aureus – ванкомицин и рифампицин. Возможно интравентрикулярное или внутришунтовое введение ванкомицина для ограничения инфекции.
У пациентов с иммунодефицитными состояниями возбудителями менингита могут быть различные бактерии. Так, при нейтропении наиболее частыми возбудителями являются Listeria monocytogenes, стафилококки и E. coli, а при дефиците гуморального звена иммунной защиты, например при асплении, наиболее вероятными возбудителями будут инкапсулированные формы бактерий – Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus influenzae тип В, реже Neisseria meningitides.
После исследования культуры, выделенной из ликвора, антибактериальная терапия назначается с учетом специфичности возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам.
Так, при применении ампициллина или пенициллина выделенные пневмококки и менингококки должны быть исследованы на чувствительность к пенициллину. Следует учитывать, что цефотаксим и цефтриаксон достаточно эффективны в отношении промежуточно устойчивых штаммов пневмококков, т. к. минимальная ингибирующая концентрация пенициллина составляет 0,1–1,0 мкг/мл. При высокой устойчивости пневмококков к пенициллину (минимальная ингибирующая концентрация пенициллина 2,0 мкг/мл и выше) необходимо проводить комбинированную терапию ванкомицином и цефалоспорином третьего поколения [10].
Алгоритм выбора антибактериальной терапии при установленном возбудителе представлен в табл. 1.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивается по результатам контрольной люмбальной пункции, которая проводится через 24–48 часов от начала введения антибиотика. Антибактериальная терапия считается эффективной при снижении уровня плеоцитоза не менее, чем на 1/3 от исходных данных. При верификации возбудителя возможна смена стартового антибиотика на препарат с соответствующей выявленной чувствительностью. Антибактериальные препараты резерва применяются в случае отсутствия эффекта от стартовой терапии в течение 48–72 часов и при наличии резистентности выявленных штаммов возбудителей менингита к антибиотику стартовой терапии. Длительность терапии зависит от вида возбудителя и составляет при менингите, вызванном Str. pneumoniae, 10–14 дней, N. meningitides – 7 дней, H. іnfluenzae – 10 дней, L. monocytogenes и Enterobacteriaceae – 21 день, St. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus – 28 дней. Критерием отмены антибактериального препарата является санация ликвора, спинномозговую пункцию проводят после купирования менингеального синдрома, нормализации температуры тела, клинического анализа крови. При рецидиве бактериального менингита антибактериальную терапию проводят препаратом группы резерва [11].
Полный перечень литературы находится в редакции.
Актуальність проблеми
Згідно з визначенням Клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям «Жовтяниця новонароджених» (наказ МОЗ N 255 від 27.04.2006) пролонгована (затяжна) жовтяниця визначається після 14 дня життя у доношеного новонародженого та після 21 дня життя у недоношеної дитини. 20–30% новонароджених дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, до віку 1 місяця можуть мати жовтяничне забарвлення шкіри. Необхідно мати на увазі низку патологічних причин пролонгованої жовтяниці, включаючи гемоліз, сепсис, гіпотиреоз, муковісцидоз, метаболічні захворювання, захворювання печінки (вроджені гепатити або біліарну атрезію). Особливо важливою є своєчасна діагностика біліарної атрезії, оскільки при цій патології своєчасно проведене оперативне втручання (протягом 6–8 тижнів життя) має вирішальне значення для прогнозу. Але початок цього захворювання часто маскується проявами фізіологічної жовтяниці. Аномалії жовчних шляхів викликають холестатичну жовтяницю з кон'югованою (прямою) гіпербілірубінемією, на відміну від фізіологічної жовтяниці та інших патологічних причин, які призводять до переважно некон'югованной гіпербілірубінемії [1–5].
Холестатична жовтяниця у дітей першого року життя є потенційно серйозною проблемою, яка вказує на гепатобіліарну дисфункцію. Стійкий холестаз у немовляти повинен вважатись патологічним і є необхідною ідентифікація його причин, особливо виключення біліарної атрезії [6].
У 2017 році було опубліковано керівництво з виявлення холестатичної жовтяниці у немовлят (спільні рекомендації Північноамериканського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології і нутриціології (NASPGHN) і Європейського товариства педіатричної гастроентерології, гепатології і нутриціології (ESPGHN) [6].
Частота та етіологія холестазу
Частота холестатичної жовтяниці становить приблизно 1 на 2500 немовлят. Причини неонатального холестазу можуть бути різноманітними і включають [6]:
мультисистемні порушення: синдром Алажилля, ARC-синдром (артрогрипоз, ренальна дисфункція, холестаз), вроджені порушення глікозування, кістозний фіброз, мітохондріальні розлади, синдром неонатального іхтіозу – склерозуючого холангіту, пангіпопітутаризм, трисомія 21;
позапечінкові аномалії біліарного тракту: біліарна атрезія, цисти холедоха, холедохолітіаз, вроджена перфорація загального жовчного протоку, неонатальний склерозуючий холангіт;
гепатоцелюлярну патологію: дефіцит альфа-1-антитрипсину, дефекти синтезу жовчних кислот, порушення кон’югації жовчних кислот, прогресуючий сімейний інтрагепатичний холестаз (тип 1, тип 2, тип 3), мутації білка щільних контактів, транзиторний неонатальний холестаз (неонатальний гепатит);
вроджені порушення метаболізму: дефекти циклу сечовини (недостатність цитрину, дефіцит омітін-транс-карбамілази), порушення метаболізму ліпідів (хвороба Німана-Піка тип С, дефіцит лізосомальної кислої ліпази), галактоземія, тирозинемія 1 типу.
Недоношеність та парентеральне харчування також є чинниками ризику розвитку холестазу. Холестаз частіше зустрічається у недоношених дітей. Холестаз, асоційований з парентеральним харчуванням (інфузією ліпідів), діагностується приблизно у 1/5 новонароджених, які знаходились на парентеральному харчуванні протягом більше 2 тижнів.
Частота розвитку холестазу при більш тривалому парентеральному харчуванні і синдромі кишкової недостатності є ще вищою (ця проблема стала причиною розгляду питання про безпеку використання препаратів ліпідів на основі соєвої олії). Але незважаючи на вищевказане, захворюваність на біліарну атрезію чи генетичні формы холестазу одинакова як у недоношених, так і у доношених немовлят; тож, як вважають, недоношені діти потребують такого ж діагностичного підходу до холестазу, як і доношені [6–8].
Згідно статистичних даних, найбільш частими причинами саме холестатичної жовтяниці в перші місяці життя є атрезія жовчовивідних шляхів (25–40%), різноманітні моногенні захворювання (25%), багатофакторні причини (наприклад, холестаз, асоційований з парентеральним харчуванням).
Частота діагнозу «ідіопатичний гепатит новонароджених» як причина неонатального холестазу протягом останніх років знижується (одночасно з досягненнями сучасної діагностики та використанням технологій вивчення спадкових холестатичних захворювань і асоційованих з ними дефектних білків та відповідних за їх синтез генів) [6–7].
Визначення холестазу
Холестаз – порушення утворення жовчі або її відтоку, що призводить до затримки в печінці речовин, які звичайно виводяться з жовчю та елімінуються в кишечнику.
Холестаз за походженням можна розділити на патологію жовчних протоків (обструкція позапечінкових або внутрішньопечінкових жовчних проток) або гепатоцелюліарні порушення (дефект мембранного транспорту, ембріогенезу чи метаболічні дисфункції). Холестаз діагностується шляхом визначення у сироватці крові підвищеної концентрації кон'югованого (прямого) білірубіну та жовчних кислот, як ознаки гепатобіліарної дисфункції.
Існують різні дані щодо порогового рівня прямого білірубіну (табл. 1).
Первинна оцінка дитини
Жовтяниця клінічно виявляється при рівні загального білірубіну сироватки крові вище 2,5–3,0 мг/дл (42–51 ммоль/л). Візуальне визначення рівнів білірубіну є проблематичним. Кілька досліджень підтверджують нездатність навіть досвідчених лікарів точно при клінічному огляді оцінити рівень загального вмісту білірубіну чи співвідношення його фракцій у сироватці крові у дитини [6, 10, 11].
Тож, найважливіший початковий діагностичний крок – вимірювання загального білірубіну сироватки та прямого (або кон'югованого) білірубіну. Початкова оцінка стану дитини при підозрі на холестаз, згідно рекомендацій NASPGHN, ESPGHN [6], показана у табл. 2.
Оцінка анамнезу
Обов’язковим є отримання детального пре- та постнатального анамнезу, відомостей про неонатальний скринінг та призначення ліків (в тому числі вітаміну К), особливості годування, інформацію про терміни відходження меконію, про початок жовтяниці, зміни кольору калу та сечі (згідно з проведеними дослідженнями, наявність ахолічного калу правильно розпізнавали тільки 63% медичних працівників [12]. Детальний аналіз анамнезу наведений в табл. 3.
Клінічний огляд дитини
Клінічний огляд дитини повинен враховувати стан всіх органів і систем (табл. 3). Особливої уваги потребує той факт, що не існує специфічних симптомів, анамнестичних чи клінічних, унікальних для пацієнтів з біліарною атрезією.
Згідно рекомендацій NASPGHN, ESPGHN [6]:
Ретельний клінічний огляд має вирішальне значення для належної оцінки жовтяниці немовляти. Виявлення гепатомегалії, спленомегалії і «поганого вигляду» дитини вимагають особливої уваги (рівень доказовості 1А).
Пряма візуалізація пігментації калу (використання карт – стандартів кольору калу) є ключовим аспектом повної оцінки жовтяниці (рівень доказовості 1А).
Додаткова діагностика
Своєчасна додаткова діагностична оцінка (лабораторна, інструментальна, огляд суміжних спеціалістів) є вкрай важливою, адже користь від оперативного втручання при біліарній атрезії є набагато менш вірогідною, якщо вони виконуються після тримісячного віку (табл. 4).
Згідно рекомендацій NASPGHN, ESPGHN [6]:
Ультразвукове дослідження черевної порожнини є корисним для виключення цисти холедоха або жовчнокам'яної хвороби, які викликають обструкцію позапечінкових жовчних протоків (рівень доказовості 1А). Ультразвукові ознаки (відсутність жовчного міхура, маленькі розміри жовчного міхура, ультразвукові симптоми «гіперехогенного тяжа» в проекції жовчного міхура, симптом «трикутного рубця» зони біфуркації воротної вени, відсутність скорочення жовчного міхура після перорального годування, відсутність візуалізації загального жовчного протоку) в сукупності зі стійкою ахолією калу свідчать про обструкцію жовчних протоків, але не є абсолютно специфічними для біліарної атрезії.
Гепатобіліарна сцинтіграфія має обмежену специфічність для постановки остаточного діагнозу біліарної атрезії (рівень доказовості 1В), хоча демонстрація наявності відтоку жовчі може бути цінною для виключення цього діагнозу (рівень доказовості 1B).
Гістопатологічне виявлення проліферації жовчних протоків, жовчних пробок, портальний або перилобулярний фіброз при біопсії печінки є достовірними діагностичними тестами для дитини з тривалим періодом прямої гіпербілірубінемії як ознаки біліарної обструкції (рівень доказовості 1В). Хоча біопсія, яка виконується надто рано, може призвести до хибнонегативного результату.
Оцінка за допомогою інтраопераційної холангіографії та гістологічної оцінки залишкових протоків вважається золотим стандартом діагностики біліарної атрезії (рівень доказовості 1А).
Висновок
Холестататична жовтяниця у немовлят часто маскується проявами пролонгованої (затяжної) жовтяниці.
Високий індекс підозріння є ключем до ранньої діагностики, вважаючи на тяжкість наслідків несвоєчасного лікування біліарної атрезії.
Автори керівництва рекомендують, щоб будь-яка дитина, яка має жовтяницю після двотижневого віку, оцінювалася з точки холестазу з визначенням фракцій білірубіну у сироватці крові, а підвищений рівень прямого білірубіну в сироватці (>17 мкмоль/л) вимагав проведення подальшого обстеження.
Повний перелік літератури знаходиться у редакції.