КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Согласно статистике, свыше 80% женщин принимают во время беременности один или несколько лекарственных препаратов как по назначению врача, так и самостоятельно. Реальные показатели свидетельствуют, что практически каждая женщина в период беременности в среднем принимает от 3 до 8 ЛС. Иногда эмбриону (плоду) за период своего развития приходится контактировать более чем с десятком различных препаратов, что, естественно, не может быть для него безразличным.

Особенности распределения ЛС у беременных

Изменения объема циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. Также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводит к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печеночных ферментов. Снижение активности изофермента цитохрома Р450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I трим. беременности он равен 5,3 ч., во II –12 ч. и в III – 18 ч.). Проницаемость плаценты возрастает к 32–35 нед. беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут ее повышать.

При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление ЛС к плоду, с другой – снижает их содержание в оттекающей крови.

Обмен ксенобиотиками (лекарствами в том числе) между матерью и плодом происходит, главным образом, через плаценту.

Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости.

Конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.

Есть 3 ведущих фактора, которыми каждый из нас должен руководствоваться, назначая тот или иной препарат: эффективность, безопасность и стоимость назначаемой терапии. Но когда речь идет о здоровье матери и плода, безопасность ЛС для плода должна быть ведущим критерием выбора.

Сегодня хотелось бы остановиться на критериях выбора препаратов, которые назначаются достаточно часто в акушерской практике, особенно на ранних сроках беременности – речь идет о препаратах, назначаемых при невынашивании беременности, в частности, о наиболее распространенной группе препаратов – гестагенах.

1. Безопасность

Международная практика допускает назначение одного и того же препарата или молекулы для различных показаний в зависимости от регуляторных требований различных стран. В нашей стране, согласно приказу 624, допускается назначение как препаратов прогестерона, так и гестагенов для сохранения беременности в ранних строках.

Безусловно, врач может выбрать любой препарат, указанный в приказе, однако мое мнение как клинического фармаколога, – гестагеном выбора во время беременности должна быть молекула, которая синтезируется во время беременности в организме будущей матери, – молекула прогестерона. Все ее эффекты будут более предсказуемы и идентичны эффектам естественного прогестерона, что более физиологично для матери и будущего плода.

Второй важный момент, который влияет на безопасность – путь введения ЛС. Безусловно, пероральный путь применения более удобен для пациентки, он привычен и более комфортен для нее. Однако необходимо понимать, что при различных путях введения будет различный спектр побочных эффектов, связанных как непосредственно с пероральным путем введения (первичное прохождение через печень, нестабильный гормональный фон) так и с физиологическими особенностями организма во время беременности: замедленная моторика желудочно-кишечного тракта, более высокая вероятность тошноты и рвоты, что отражается на сложности дозирования препарата, а следовательно, и прогнозе его эффективности.

Хочу также рассмотреть с фармакологической точки зрения сублингвальную форму прогестерона, которая недавно появилась в Украине. При сублингвальном введении часть препарата попадает непосредственно в кровь (минуя печень), а часть попадает со слюной в ЖКТ. Этот путь введения, безусловно, также удобен для пациентки, но, если концентрация прогестерона даже при инъекционном пути введении в 8 раз ниже в матке, чем при его вагинальном использовании, то о какой концентрации в матке можно говорить при его сублингвальном введении? Безусловно, если нам необходимо создать высокую концентрацию прогестерона в системном кровотоке, то эта форма может быть использована. Однако, пока очень мало работ по этой форме выпуска.

Из табл. 1 мы видим, что различные пути введения обладают неодинаковым спектром побочных эффектов, но микронизированный прогестерон – более современная форма ЛС по сравнению с молекулой дидрогестерона.

Необходимо отметить, что при примененении микронизированного прогестерона перорально так же могут отмечаться системные побочные эффекты, как и при применении дидрогестерона, однако при его вагинальном применении в основном все реакции будут местного характера.

Все вышеперечисленные факторы необходимо учитывать при выборе терапии во время беременности.

2. Эффективность  

Безусловно, второй важный ключевой момент при выборе терапии (при любых других состояниях вне беременности, как правило, является ведущим фактором выбора врача). Какими данными мы можем руководствоваться при выборе гестагена для применения на ранних сроках?

Безусловно, мы видим и слышим много разных точек зрения в отношении различных молекул и препаратов при выборе терапии. Я предлагаю выйти за рамки нашей страны и многих стран постсоветского пространства и рассмотреть незаангажированные международные данные в этом вопросе.

В табл. 2 приведены данные опроса репродуктологов – врачей, которые максимально заинтересованы в успешном течениии беременности и использующие самые передовые методы и протоколы в своей практике. Из таблицы четко видно, что пероральный путь введения гестагенов используется всего лишь в 0,5% случаев, и, если бы данный способ введения был более эффективен, несомненно, именно репродуктологи использовали его в своей практике наиболее широко.

Метаанализ Р. Ромеро, опубликованный в 2012 году, доказал, что назначение только вагинальной формы прогестерона снижает риск наступления ПР и неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки (ШМ) (доказательная база самого высокого уровня – I-A). Интересен также факт, что применение того же прогестерона, но в инъекционной форме, не снижает риск ПР. В своих докладах исследователи ссылаются на то, что только вагинальная форма прогестерона оказывает влияние непосредственно на шейку матки.

Перед началом клинических испытаний исследователи опирались на основные механизмы прогестерона, играющие роль в расслаблении
и сокращении миометрия:

• Прогестерон активирует время- и концентрация-зависимую стимуляцию синтеза оксида азота (Khorram O. et al. Fertil Steril 2009;
• Прогестерон тормозит образование щелевых контактов (Garfield RE et al. Am J Physiol 1980);
• Прогестерон и его метаболиты вызывают расслабление матки, взаимодействуя с мембранными и ядерными рецепторами (Perusqua M et al. Life Sci 2001; Karteris E et al. Mol Endocrinol 2006);
• Прогестерон поддерживает низкие уровни простагландинов (через систему циклооксигеназы), окситоцина и внутриклеточного кальция (Merlino A A et al. J Clin Endocrinol Metab 2007).

3. Фармакоэкономическая целесообразность

Мы выбрали европейский путь, а значит, рано или поздно мы столкнемся с правилами, по которым работает большинство цивилизованных стран – наличие страховой медицины, где одним из критериев выбора того или иного препарата будет его стоимость. Но не стоимость упаковки, которую чаще всего врачи или пациентки принимают во внимание, а стоимость суточной дозы и курса терапии биоэквивалентных дозировок.

В табл. 3 представлены все формы вагинального прогестерона, представленные в Украине и пероральная форма дидрогестерона. При таком расчете четко видна стоимость биоэквивалентной дозы каждого препарата, что затруднено изначально из-за различных дозировок и различного количества таблеток или капсул в упаковке.

Хочу отметить, что 50 мг прогестерона одной формы не может соотвествовать 100 мг другой формы выпуска или 100 мг несопоставимы с 200 мг иного производителя. Это было бы указано в инструкции или же имелись бы ссылки на проведенные исследования.

Согласитесь, что разница в цене даже не 10–20%, а в 2 раза, что означает, что пациентке придется потратить в 2 раза больше за курс терапии другими препаратами, чем за оригинальный прогестерон производства Франции, который, помимо этого, представлен в двух формах выпуска (100 и 200 мг) с возможностью применения любой капсулы как вагинально, так и перорально.

Подводя заключительную черту, хочу отметить, что выбор терапии в любом случае проводится индивидуально и каждый врач вправе самостоятельно принимать решение. Моя задача донести все преимущества и недостатки различных молекул и лекарственных форм. Вот краткий перечень основных факторов, о которых шла речь, которыми необходимо руководствоваться, с моей точки зрения:

• безопасность для плода (идентичность молекуле естественного прогестрона);
• путь введения;
• перечень побочных эффектов;
• доказательная база и уровень доказательной медицины;
• международный опыт передовых наиболее прогрессивных специальностей;
• фармакоэкономическая целесообразность.

Но позволю себе выразить и свою позицию: «Имеем ли мы право решать, ошиблась ли природа, создав прогестерон? Тактику использования синтетических прогестинов во время беременности необходимо оставить в ХХ веке».