АНОВУЛЯТОРНА НЕПЛІДНІСТЬ. Діагностичні підходи та ведення пацієнток

Ановуляція – неспроможність яєчника продукувати яйцеклітину – є найбільш розповсюдженою причиною жіночої неплідності, досягаючи 30–40% випадків [2, 13].

У практиці лікаря-гінеколога на первинному рівні надання спеціалізованої допомоги безплідним парам слід мати чіткий план, що дозволить скоротити час встановлення діагнозу, зменшити необхідність додаткових тестів та маніпуляцій, а також  покращити ефективність лікувальних заходів до етапу застосування допоміжних репродуктивніх технологій (у разі необхідності)

При первинному обстеженні пацієнтки з ймовірною ановуляторною неплідністю важливо проводити повноцінний огляд, збір анамнезу, детальне загальноклінічне і спеціальне гінекологічне обстеження, і лише після цього призначати додаткові діагностичні тести та маніпуляції.

Слід зауважити, що навіть у жінок з нормальним (24–38 днів) менструальним циклом іноді можуть розвиватись тонкі розлади фолікулогенезу, овуляції та лютеїнової фази [12, 13]. У таких випадках про ановуляторний характер менструації можна судити за відсутністю проявів передменструального синдрому. Дані анамнезу про різку втрату чи збільшення маси тіла, надмірні фізичні навантаження, порушення харчування, припливи жару, наявність галактореї чи проявів гіпотироїдизму можуть вказувати на причину овуляторної диcфункції [2, 10, 12]. Пацієнтку обстежують на предмет гірсутизму, оцінюють стан щитоподібної залози, молочних залоз, сосків, пігментації ареоли, виявляють наявність галактореї [10, 19].

Оцінка гінекологічного статусу дозволяє відкинути можливі анатомічні дефекти (відсутність яєчників, матки, пухлина яєчників тощо). Нарешті, обстеження повинне бути спрямоване на оцінку естрогенної продукції та андрогенних проявів [2, 10, 19, 22].

Розвинені молочні залози підтверджують попередню естрогенну стимуляцію, тоді як рожева складчаста слизова оболонка піхви і прозорий цервікальний слиз вказують на поточну продукцію естрогенів [22]. Позитивний результат прогестерогенової проби свідчить про достатню естрогенну насиченість організму і відкриті шляхи для відтікання крові. У хворих з негативною прогеcтероновою пробою та проявами гіпоестрогенії слід дослідити рівень тиреотропного гормону (ТТГ), пролактину, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та естрадіолу (Е₂). Якщо за результатами гормональних аналізів гіпотироїдизм та гіперпролактинемія будуть виключені, зусилля слід спрямувати на виявлення можливого гіпогонадотропного гіпогонадизму чи яєчникової недостатності [22, 25].

Пацієнтки з гіпонадотропним гіпогонадизмом характеризуються низьким рівнем ФСГ і ЛГ та симптомами естрогенної недостатності. Результати прогестеронової проби у них негативні [22].

Хворі з вмістом ФСГ понад 50 мМО/мл мають яєчникову недостатність (гіпергонадотропний гіпогонадизм). Вони звичайно не реагують на жодну форму індукції овуляції [15, 27]. Виняток складають хворі з так званим синдромом рефрактерних (або резистентних) яєчників [17, 20, 27].

У них можна сподіватися на мізерні шанси відновлення фолікулогенезу після терапії кон'югованими естрогенами, які, як вважають [17], здатні сенсибілізувати рецептори фолікула до дії гонадотропінів. Деякі автори відмічають [21, 27], що синдром передчасного виснаження функції яєчників на ранніх стадіях захворювання іноді можна призупинити, застосовуючи стероїдну супресію з наступною терапією високими дозами гонадотропних препаратів [2, 21].

Типовими проявами гіперандрогенії є гірсутизм, кліторомегалія, облисіння. У хворих з такими симптомами слід оцінити гормональну функцію надниркових залоз та яєчників [2, 16, 18, 22]. Маркером гіперандрогенії яєчникового походження вважається тестостерон. Його помірне або, рідко, більш виражене підвищення (але таке, що не перевищує 1,5 нг/мл) характерне для хворих з ПКЯ [5, 14, 22].

Рівень дегідроепіандростендіолу сульфату (ДГЕА-С) може бути нормальним чи підвищеним залежно від присутності надниркового компонента захворювання [18,  22]. Рівень ЛГ у сироватці крові та співвідношення ЛГ/ФСГ звичайно підвищені, але не завжди. На гірсутизм страждають приблизно 70% хворих з ПКЯ. Вірилізації при ПКЯ звичайно не спостерігається, оскільки для її виникнення потрібні високі рівні тестостерону. Наявність вірилізації свідчить про більш серйозні захворювання, ніж ПКЯ [5, 14, 16, 18, 22].

Рідкісною формою яєчникової гіперандрогенії є стромальний гіпертекоз (СГТ). Він характеризується повільно прогресуючою вірилізацією, яка проявляється облисінням, зменшенням розмірів молочних залоз, збільшенням клітора, підвищенням маси тіла і зростанням м’язової сили. В основі вірильних змін лежить гіперпродукція тестостерону у яєчниках. Рівень ДГЕА-С у хворих з СГТ завжди нормальний [22, 30].

Серед андрогенпродукуючих пухлин яєчників найчастіше зустрічаються аренобластома та хілюсноклітинна пухлина. Перша найчастіше виникає у віці 20–40 років, друга — в основному, в період менопаузи [9, 22]. Крім того, аренобластоми в 85% випадків мають великі розміри, що дозволяє виявляти їх бімануально чи за допомогою УЗД, тоді як хілюсноклітинні пухлини невеликі. Швидкі темпи прогресування симптомів гіперандрогенії характерні як для яєчникових, так і для надниркових андрогенпродукуючих пухлин [9, 22]. Прогресування йде від симптомів дефемінізації (втрата обрисів жіночого тіла, зменшення розмірів молочних залоз) до андрогенних проявів, а з ростом пухлин, зі збільшенням продукції андрогенів прогресують гірсутизм та вірилізація. Якщо рівень загального тестостерону в сироватці крові більший, ніж 2,0 нг/мл, то слід гадати про андрогенпродукуючу пухлину яєчника [9, 22]. Відсутність значного підвищення рівня ДГЕА-С відрізняє яєчникові андрогенпродукуючі пухлини від надниркових. Ведення хворих з будь-якими гормонопродукуючими пухлинами яєчника передбачає хірургічне видалення пухлини чи ураженого яєчника [9].

Надниркові андрогенпродукуючі пухлини можна розділити на аденоми та карциноми [6, 29]. Вони надзвичайно рідко продукують тестостерон. Про наявність цих пухлин свідчать високі рівні ДГЕА-С, ДГЕА та андростендіолу [22, 29]. Якщо рівень ДГЕА-С у сироватці крові перевищує 8 мг/мл, то це вказує на наявність андрогенпродукуючої пухлини надниркових залоз. У таких випадках з метою топічної діагностики слід застосовувати комп’ютерну томографію чи ядерно-магнітний резонанс [6, 22, 23]. При малих розмірах пухлини комп’ютерну томографію проводять на фоні селективної венозної катетеризації чи звертаються до сканування після призначення міченого йодметилнорхолестеролу, який «висвічує» активні стероїд-продукуючі пухлини [23]. Оптимальним вважається хірургічне втручання [2, 6, 9].

Нормальний базальний рівень 17-гідроксипрогестерону (17-ГОП) у хворих з гірсутизмом дозволяє відкинути можливість запізнілого початку природженої гіперплазії надниркових залоз [6]. При пограничному рівні 17-ГОП (>2 нг/мл) для підтвердження діагнозу потрібно провести тест з адрено-кортикотропним гормоном. Хворі з адреногенітальним синдромом підлягають спеціальному лікуванню [16, 22].

Лікування гіперпролактинемії звичайно дає добрі результати, причому навіть у випадках її пухлинного походження [1, 8, 24].

Перед початком лікування потрібно відкинути так звані транзиторні гіперпролактинемії, провівши додаткове дослідження рівня пролактину [30]. Також слід вивчити рівень ТТГ для виявлення гіпотироїдизму як однієї з можливих причин гіперпролактинемії [17]. Пацієнтки зі стабільно високою гіперпролактинемією підлягають обстеженню на предмет аденоми гіпофізу. Для цього застосовують комп’ютерну томографію чи ядерно-магнітний резонанс [23]. Останній є більш прийнятним, оскільки дає кращу візуалізацію і не пов’язаний з радіаційним опроміненням. При інтраселярній пролактиномі як первинне лікування застосовують агоністи D₂ рецепторів [1, 8].

Пацієнтки з пролактиномою з проявами супраселярної експансії потребують терапії парлоделом (або достінексом) ще навіть до спроби запліднення, щоб уникнути можливих ускладнень під час вагітності. Деякі автори у таких випадках рекомендують застосовувати також хірургічне та променеве лікування [1, 8].

Хворим з нормальним вмістом пролактину, нормальним чи злегка зниженим рівнем ФСГ і гіпоестрогенією слід провести комп’ютерну томографію чи ядерно-магнітний резонанс для виключення супраселярних пухлин, зокрема, краніофарінгеоми. При останній спостерігається зниження рівня гормону росту і гонадотропних гормонів поєднано з нормальним чи незначно підвищеним рівнем пролактину залежно від ступеня ураження гіпоталамуса чи ніжки гіпофізу [17, 20, 24].

Такі системні захворювання як гіпотироїдизм, синдром Кушинга, діабет, системний червоний вовчак також можуть призводити до овуляторної дисфункції. Хворі з такою патологією краще реагують на відповідне спеціальне лікування [2, 10, 25, 26].

Після того, як вибраний оптимальний метод індукції овуляції, лікар інформує пацієнтку про заходи, що застосовуватимуться для документації овуляції. Також даються рекомендації щодо вибору оптимального часу для статевого життя [2, 3, 4, 7]. В парах, де ановуляція є єдиною причиною неплідності, 75% жінок можуть очікувати зачаття упродовж 3–6 місяців лікування. Якщо після 3–6 овуляторних циклів пацієнтка не завагітніла, то вдаються до додаткових діагностичних процедур — посткоїтального тесту, гістеросальпінгографії, біопсії ендометрію, гістероскопії чи лапароскопії [2, 3, 7].

Після відкриття у 1967 році кломіфен цитрат (КЦ) став базовим засобом для первинного лікування неплідних жінок з ановуляторною неплідністю [6, 23]. Кломіфен цитрат застосовують у неплідних жінок з аменореєю та олігоменореею, які мають достатній рівень естрогенної насиченості організму. Це, в основному, хворі на полікістоз яєчників, в тому числі, з синдромом Штейна–Левенталя, гіпоталамо-гіпофізарну дисфункцію [5]. Лікування розпочинають з 3–5-го дня від початку спонтанної чи індукованої гестагенами кровотечі.

Стандартна початкова доза складає 50 мг на добу упродовж 5 днів. Більшість пацієнток реагує на цю дозу препарату позитивно. Збільшення дози КЦ підвищує частоту відновлення овуляції, проте пов’язане з більшим ризиком розвитку побічних ефектів [6]. Застосування та ефект (відновлення овуляції) КЦ контролюється ультрасонографічно – вагінальним УЗД. Максимальна місячна доза КЦ не повинна перевищувати 1000 мг. Якщо при застосуванні препарату добовою дозою 100 мг упродовж 5 днів пацієнтка не реагує овуляцією, слід дослідити рівень дигідроепіандростендіолу сульфату (ДГЕА- С) [14]. При підвищеному рівні ДГЕА-С (понад 2,8 мг/мл) для покращення кінцевих результатів лікування перед прийманням КЦ упродовж 10–14 днів призначають дексаметазон по 0,25–0,5 мг. Хоча відновлення овуляції настає у 80–90% випадків, частота запліднення при застосуванні КЦ не перевищує 40% [2, 6, 10, 12, 13, 14]. Однією з причин низької частоти запліднення є антиестрогенний ефект КЦ, який проявляється зменшенням кількості шийкового слизу, дефектом лютеїнової фази [18]. Якщо після трьох овуляторних циклів у пацієнтки, яка приймала КЦ, не настала вагітність, то слід оцінити фолікулогенез, функцію жовтого тіла, шийковий та ендометріальний фактори, застосувавши ендовагінальну ультрасонографію, дослідження рівня прогестерону у II фазі циклу, посткоїтальний тест, біопсію ендометрія наприкінці лютеїнової фази [2, 6, 10, 12, 13, 14]. У пацієнток, які мають мізерний слиз, на фоні лікування КЦ можна застосовувати препарати фолікулостимулюючого гормону чи обмежитись призначенням естрогенів (естрадіол по 1–2 мг/добу упродовж 5–7 днів чи вагінальний естрогенний крем), які здатні покращити якість слизу та нормалізувати товщину ендометрія [11]. Дефект лютеїнової фази, підтверджений біопсією ендометрія і дослідженням рівня прогестерону, у кломіфен-стимульованих пацієнток можна відкорегувати за допомогою лютеїнізуючого гормону чи прогестеронових свічок [11, 26].

Після 3–6 місяців лікування у пацієнток, які проявляють резистентність до КЦ, план подальшого ведення переглядають у бік хірургічного лікування, спрямованого на часткову деструкцію тканини яєчників лапароскопічним шляхом, чи застосування гонадотропних препаратів [2, 3, 11].

Гонадотропіни (ГТ) є ефективними у пацієнток з гіпоталамічною аменореєю [3]. Вони також можуть бути застосовані у кломіфенрезистентних пацієнток з ПКЯ, у неплідних сім’ях з ендометріозом, чоловічим фактором (олігоспермія) та при неясній причині неплідності, коли терапія гонадотропінами поєднується з внутрішньоматковою інсемінацією [17, 20, 21]. У пацієнток, які підлягають програмі запліднення у пробірці та перенесенню ембріона, також застосовують ГТ [3].

В останні роки ГТ призначають поєднано з агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (ГРГ), щоб запобігти передчасному підвищенню рівня ЛГ [3]. Існує багато правил застосування ГТ. Для пацієнток з ановуляторною неплідністю, які проявляють стійкість до індукції овуляції КЦ, головним завданням терапії є овуляція від 1 до 3 фолікулів при нормальних І та II фазах циклу. При трубній неплідності чи ендометріозі в рамках запліднення іn vitro намагаються стимулювати так звану суперовуляцію, коли одночасно дозрівають більше 5–10 фолікулів. У будь-якому випадку індукція овуляції гонадотропінами вимагає моніторингу, який, крім іншого, повинен включати естрогенний та ультрасонографічний контроль [3, 10, 22]. Це сприяє покращанню результатів і зменшенню ризику ускладнень. Лікування розпочинають з призначення 1–2 ампул менопаузального гонадотропіну (150 ОД ФСГ і 150 ОД ЛГ) або чистого ФСГ (150 ОД) щоденно. Після 3–4 днів лікування, за даними естрогенного та ультрасонографічного моніторингу, оцінюють реакцію на початкові дози препарату. Якщо спостерігається зростання рівня естрогенів, то контроль їх рівня та УЗД проводяться кожні 1–2 дні. Досягнення фолікулом діаметру 16–18 мм та рівень естрадіолу 250–300 пг/мл свідчать про зрілість фолікула. При таких параметрах приблизно через 24 год. після останньої ін’єкції ГТ призначають овуляторну дозу препарату ЛГ (5000–10000 ОД). При природному зачатті статеве життя рекомендується активізувати у день призначення препарату ЛГ та наступного дня [3, 12]. Внутрішньоматкова інсемінація звичайно проводиться через 36 годин після призначення овуляторної дози ЛГ. Оскільки повторні спроби інсемінації не покращують результатів, то слід орієнтуватися на одноразове проведення процедури [26]. При програмі запліднення в пробірці забір ооцитів здійснюють через 24–36 годин. Серед можливих ускладнень терапії ГТ найбільш серйозним є синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) [28]. Найчастіше має місце слабо виражений СГСЯ, який іноді спостерігається і при застосуванні КЦ. Частота цього ускладнення не перевищує одного відсотка.

Тяжкий СГСЯ звичайно розвивається у тих пацієнток, котрі після призначення ГТ завагітніли на фоні високого рівня естрадіолу. Запорукою запобігання цьому ускладненню є правильне проведення терапії з обов’язковим естрогенним та ультразвуковим моніторингом. Інше можливе ускладнення — це багатоплідна вагітність, частота якої складає 5–20%, що призводить до зростання ризику ускладнень як з боку матері, так і плода [4]. Відновлення овуляції при застосуванні ГТ можна досягти в 99% випадків. Частота настання вагітності при природному зачатті досягає 70% [14, 22].

Парлодел (bromocriptine) продовжує залишатися базовим препаратом для індукції овуляції у хворих з гіперпролактинемією [1, 8].

Лікування розпочинають з мінімальної дози препарату (2,5 мг/добу). Здійснюють моніторинг за овуляцією, функцією жовтого тіла та рівнем пролактину. При відсутності ефекту дозу парлоделу збільшують на 2,5 мг кожні два тижні. Максимальна доза препарату іноді може досягати 20–30 мг/добу, що звичайно відмічається лише при пролактиномах. В останні роки для зменшення побічних ефектів, які спостерігаються при прийманні парлоделу всередину, застосовують його піхвове введення [8]. В останні роки на ринку з’явився новий інгібітор пролактину – достинекс (cabergoline), який інгібує секрецію пролактину шляхом прямої стимуляції D₂-допамінових рецепторів лактотрофних клітин гіпофіза. Достинекс призначають для лікування гіперпролактинемії, включаючи такі види дисфункції як аменорея, олігоменорея, ановуляція та галакторея. Початкова доза достинексу становить 0,5 мг 1 або 2 (1/2 таблетки 0,5 мг) рази на тиждень (наприклад, понеділок та четвер). Підвищення тижневої дози повинно проводитися поступово – на 0,5 мг з місячним інтервалом до досягнення оптимальної терапевтичної відповіді. Як правило, терапевтична доза становить 1 мг на тиждень і може коливатися від 0,25 мг до 2 мг на тиждень. Для лікування хворих на гіперпролактинемію застосовувалися дози до 4,5 мг на тиждень. Тривалість лікування парлоделом (достинексом), як і у випадку застосування КЦ, звичайно обмежується трьома овуляторними циклами, після чого в разі відсутності ефекту план ведення хворої змінюють у бік дообстеження чи додаткового введення ГТ. Результати відновлення овуляції при застосуванні парлоделу перевищують 90%, вагітність настає у кожної другої пацієнтки. При відсутності інших факторів неплідності настання вагітності можна очікувати у 80% хворих [1, 2, 8].

Агоністи ГРГ застосовують у комбінації з ГТ або перед призначенням ГРТ [3, 7]. Агоністи ГРГ знижують рівень ендогенного ЛГ та рівні андрогенів, запобігають передчасній лютеїнізації фолікула і роблять можливою овуляцію у пацієнток, які не реагують на ізольоване застосування кломіфену чи гонадотропних гормонів [7, 11].

Пульсова терапія гонадотропін-рилізинг-гормонами з допомогою цикломату застосовується у пацієнток з гіпогонадотропним гіпогонадизмом та у пацієнток з ПКЯ, резистентних до ГТ. Цей вид терапії зменшує ризик багатопліддя та СГСЯ, оскільки дозволяє більш ефективно регулювати рівень ФСГ в рамках фізіологічного. Крім того, немає необхідності в естрогенному та ультрасонографічному моніторингу. Натомість, існує потреба стежити за голкою. Іноді з’являються інші технічні проблеми, пов’язані з роботою цикломату [3, 22].

Таким чином, завдяки детальному клінічному обстеженню, верифікації причин ановуляції та послідовному застосуванню діагностично-лікувального алгоритму та моніторингу хворих на першому етапі спеціалізованої гінекологічної допомоги є можливість зберегти необхідний час, зменшити економічні витрати та покращити ефективність лікування ановуляторної неплідності до етапу застосування допоміжних репродуктивних технологій.