Затяжная (пролонгированная) желтуха — желтуха, которая сохраняется после 14 дня жизни у доношенного и после 21 дня жизни у недоношенного ребенка. Затяжная желтуха — патологический синдром, который может сопровождать около 50 заболеваний. Выяснение причин, вызвавших желтуху, позволяет выбрать оптимальную тактику ведения ребенка

При затяжных желтухах должен быть выполнен следующий диагностический алгоритм.

Клинический осмотр

Осмотр следует проводить, когда ребенок полностью раздет, при достаточном (оптимально дневном) освещении, хорошей тепловой защите. Оценка интенсивности желтухи проводится после легкого надавливания на кожу ребенка до уровня подкожно-жировой клетчатки. Локализацию (распространенность) следует оценить по шкале Крамера (I-V ст.), отметить оттенок желтухи («шафрановый», «лимонный», «оливковый, «серый»). При осмотре ребенка с затяжной желтухой необходимо оценить неврологический статус (активность ребенка, выраженность и устойчивость рефлексов), тургор тканей, влажность слизистых оболочек, размеры печени и селезенки, цвет мочи и кала, наличие кровоподтеков и кефалогематом. Важно отметить признаки возможных сопутствующих заболеваний (нестабильность температуры, сонливость, рвоту, значительное снижение массы тела, дыхательные расстройства, геморрагический синдром, другие).

 

Анамнез

Необходимо уточнить семейный анамнез (случаи затяжных желтух, анемии, спленэктомии, заболевания печени и желчного пузыря у родителей или родственников), группу крови и резус-фактор матери и ребенка, переливания крови. Важны сведения о здоровье женщины и течении беременности (сахарный диабет, инфекции), прием препаратов, влияющих на билирубиновый обмен (окситоцин, сульфаниламиды, нитрофураны, противомалярийные препараты). В анамнезе родов следует акцентировать внимание на сроки пережатия пуповины, вероятность фето-фетальных и фето-материнских трансфузий, наличие экстраваскулярных кровотечений, кровоизлияний. Важно уточнить время появления желтухи, определить гестационный возраст, выяснить характер вскармливания, динамику массы тела, регулярность опорожнения кишечника, перенесенные заболевания, парентеральное питание.

 

Клинические анализы

Первый уровень лабораторного обследования должен включать определение общего билирубина (ОБ) сыворотки крови и его фракций, гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов.

Клинико-лабораторное обследование новорожденного ребенка с затяжной желтухой позволяет врачу выделить основные группы причин: конъюгационные, гемолитические, паренхиматозные, обструктивные (холестатические, механические).

Если при затяжной желтухе кожа имеет шафрановый оттенок, цвет мочи и кала не изменены, печень и селезенка не увеличены (в некоторых случаях может отмечаться увеличение печени), в лабораторных тестах повышена непрямая фракция билирубина (более 80–85% от ОБ), а показатели гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов в пределах возрастной нормы, то причиной такой желтухи может быть нарушение конъюгации билирубина в печени.

Среди затяжных желтух конъюгационного генеза в первую очередь следует вспомнить желтуху «от материнского молока» (описана И. М. Ариасом в 1963 году) и желтуху грудного вскармливания. Желтуха от материнского молока встречается у 3–5% новорожденных и развивается в результате действия некоторых факторов грудного молока (прегнан-3-α, 20-β-диола, повышенной активности глюкуронидазы, высокой концентрации жирных кислот), которые влияют на метаболизм билирубина. Кроме того, дети на грудном вскармливании имеют усиленную энтерогепатическую циркуляцию, поскольку они получают β-глюкуронидазу, содержащуюся в грудном молоке, что блокирует превращение конъюгированного билирубина в уробилиноиды. Течение этой желтухи может иметь два пика повышения билирубина (между 4–5 и 14–15 днями) и медленное уменьшение интенсивности желтушного окрашивания кожи продолжительностью до 12 недели жизни ребенка. Следует отметить, что затяжному течению этой желтухи способствует и холестатический компонент. Диагноз желтухи от материнского молока может быть установлен доношенному ребенку, который получает исключительно грудное молоко, имеет хорошие прибавки в массе тела, его общее состояние не нарушено. При этой желтухе не следует прекращать грудное вскармливание и назначать лекарственные препараты. Доказано, что выпаивание водой или глюкозой не уменьшает уровень билирубина. Если у ребенка отмечалась желтуха от материнского молока, то при следующей беременности риск повторения составляет 70%.

Желтуха грудного вскармливания наблюдается с частотой 12–13% и возникает вследствие недостатка поступления грудного молока (задержка первого прикладывания, редкие прикладывания, раздельное пребывание матери и ребенка, стрессовые роды). Может сочетаться с поздним отхождением мекония, редким стулом, редкими мочеиспусканиями, выраженной первоначальной убылью массы тела. Диагноз желтух от материнского молока и при грудном вскармливании может быть установлен только после исключения других причин конъюгационных желтух. Прогноз благоприятный.

Неонатальная желтуха при синдроме Криглера-Найяра обусловлена врожденным отсутствием глюкуронилтранферазы в печени (І тип) или низкой ее активностью (ІІ тип).

При синдроме Криглера-Найяра I типа исход неблагоприятный — высокая летальность, развитие ядерной желтухи.

Затяжная желтуха при синдроме Криглера-Найяра ІІ типа характеризуется волнообразным течением, увеличением печени, высоким уровнем непрямого билирубина. В постановке диагноза помогает анамнез (заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу). При своевременном лечении (фототерапия, ЗПК) можно рассчитывать на благоприятный прогноз. При подозрении на синдром Криглера-Найяра ребенок должен быть проконсультирован гастроэнтерологом и обследован в консультативно-диагностическом центре.

Затяжные желтухи у новорожденных зачастую являются симптоматическими и могут быть ранним проявлением таких заболеваний, как врожденный гипотиреоз, диабетическая фетопатия, галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, полицитемический синдром, пилоростеноз, синдром кишечной непроходимости.

Затяжная желтуха при гипотиреозе сочетается с симптомами основного заболевания — переношенность или недоношенность, крупная масса к сроку гестации, выраженный отечный синдром, сухость кожи, макроглоссия, сонливость, низкий тембр голоса, вздутие живота, ранние и упорные запоры. Длительная желтуха (от 3 до 12 недель и более) при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. В биохимическом анализе крови наряду с непрямой гипербилирубинемией отмечается повышение уровня холестерина, снижение щелочной фосфатазы. При подозрении на врожденный гипотиреоз необходимо повторить скрининг-тест и провести обследование на гипотиреоз (уровень ТТГ повышен, уровень Т3 и Т4 снижен). Необходима консультация эндокринолога с последующим диспансерным наблюдением. Своевременная постановка диагноза и назначение заместительной терапии приводят к нормализации и билирубинового обмена.

Затяжная желтуха при диабетической фетопатии обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени. Новорожденный с диабетической фетопатией имеет характерный вид — макросомия, одутловатое полнокровное лицо, относительно малые размеры мозгового черепа, висцеромегалия, пастозность тканей, признаки функциональной незрелости, высокая частота врожденных пороков развития (мозга, сердца, кишечника, почек). Диагноз устанавливается на основании анамнеза (сахарный диабет у матери, транзиторная гипергликемия во время беременности), характерного внешнего вида, признаков функциональной незрелости и лабораторных тестов (гипогликемия, гипокальцемия, гипоальбуминемия, полицитемия). Коррекция метаболических нарушений приводит к улучшению билирубинового обмена. Симптоматическая терапия затяжной желтухи при диабетической фетопатии — фототерапия. Эти дети впоследствии должны наблюдаться эндокринологом.

Затяжная желтуха может быть одним из первых симптомов наследственно обусловленных нарушений обмена веществ — галактоземии, фруктоземии, тирозинемии и других. Врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, неврологическая симптоматика в виде летаргии, судорог, мышечной гипотонии, задержки психомоторного развития, приступов гипогликемии. Могут отмечаться признаки кровоточивости: петехии, экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия. Особенностями нарушения билирубинового обмена является первоначальное повышение непрямой фракции с последующим нарастанием прямого билирубина. Цвет мочи и кала не изменены. Диагноз подтверждается специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае. Показана консультация в медико-генетическом центре. При своевременной диагностике и лечении прогноз может быть благоприятным. Эффективным лечением при нарушениях обмена веществ является диетотерапия (при галактоземии — лечебные смеси, не содержащие галактозу и лактозу; при тирозинемии — смеси, не содержащие тирозин, метионин и фенилаланин).

Желтуха при пилоростенозе, частичной кишечной непроходимости, синдроме вялого кишечника обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени, так и повышенной энтерогепатической циркуляцией билирубина. При подозрении на вышеперечисленную патологию необходима консультация хирурга, показано УЗ и рентгенологическое обследование кишечника, ФЭГДС. Устранение обструкции кишечника, восстановление моторно-эвакуаторной функции приводят к нормализации метаболизма билирубина.

Затяжные желтухи могут развиться в результате применения лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени, как во время беременности, так и новорожденному (окситоцин, сульфаниламиды, парацетамол, фенацетин, стероидные гормоны, викасол, некоторые виды антибиотиков и другие). В каждом конкретном случае необходим анализ назначенных медикаментов, знание их метаболических особенностей. Отмена препарата ведет к исчезновению желтухи.

Одна из важнейших диагностических задач при затяжной желтухе у новорожденных детей – выявить симптомы «опасной» желтухи: распространение желтухи на стопы и ладони, признаки поражения ЦНС (вялость, сонливость, отказ от еды, судороги), уровень непрямой фракции билирубина сыворотки крови более 250 мкмоль/л. Вышеперечисленные признаки являются показаниями к немедленной госпитализации, обследованию и лечению в условиях стационара.

На современном этапе самый эффективный метод лечения непрямой гипербилирубинемии — фототерапия. В настоящее время отсутствует научно-доказательная база рутинного использования лекарственных препаратов при конъюгационных желтухах.

Для затяжных желтух гемолитического генеза характерно сочетание желтухи с бледным фоном кожи (лимонный оттенок), спленомегалией, неизмененным цветом мочи и кала, повышением в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, анемией разной степени тяжести, ретикулоцитозом.

Причинами затяжных желтух, обусловленных гемолизом, чаще всего бывают наследственные гемолитические анемии — мембранопатии (микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского-Шоффара, пикноцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз), энзимопатии (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы, гексокиназы и других ферментов), гемоглобинопатии (талассемии). В диагностике помогает семейный анамнез, сведения об историческом месте рождения членов семьи (Средняя Азия, Азербайджан, Армения и другие). Наследственные гемолитические анемии характеризуются волнообразным течением желтушного синдрома, гемолитическими кризами. Лабораторная диагностика должна включать эритроцитометрические исследования, мазок крови, осмотическую резистентность эритроцитов, оценку кривой Прайса-Джонса, определение активности Г-6-ФД в эритроцитах. При подозрении на наследственные гемолитические анемии обследование следует проводить в консультативно-диагностическом центре. Необходима консультация гематолога. Показано медико-генетического консультирование.

Причиной затяжной желтухи в сочетании с анемией могут быть гематомы. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождаются характерной клинической картиной. Лечение симптоматическое.

Если затяжная желтуха сопровождается изменением цвета кала (слабоокрашенный или обесцвеченный) и мочи (интенсивная окраска), гепатомегалией, оливковым или серым оттенком кожи, а при биохимическом исследовании повышен уровень прямого билирубина (более 20% ОБ или более 25 мкмоль/л), то следует проводить дифференциальную диагностику обструктивных (холестатические, механические) и паренхиматозных желтух.

Холестаз может осложнять течение любой желтухи с гиперпродукцией билирубина. Новорожденные предрасположены к холестазу из-за незрелости экскреторной функции печени: сниженного транспорта желчных кислот, недостаточного их синтеза, доминирования холестатических фракций. Синдром «чрезмерной билирубиновой нагрузки» приводит к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, уменьшению образования желчи, ее стазу. При этом снижается секреция органических ионов и липидов желчи, развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов. Характерный признак холестаза — появление обесцвеченного кала и насыщенной мочи у ребенка с неконъюгированной гипербилирубинемией, повышение прямого билирубина (более 25 мкмоль/л), увеличение печени. Такой холестаз редко бывает полным, однако может сохраняться в течение нескольких недель.

Затяжная желтуха обструктивного типа может быть одним из наиболее ранних клинических проявлений муковисцидоза. Гипербилирубинемия смешанного типа обусловлена закупоркой желчных путей густой, вязкой желчью. Течение холестаза при муковисцидозе характеризуется спонтанной ремиссией. При подозрении на муковисцидоз (анамнез, плохие прибавки в массе тела, срыгивания, рвота, обильные «жирные» испражнения, рецидивирующие заболевания органов дыхания) обследование ребенка должно включать определение концентрации хлоридов в поте, активности ферментов поджелудочной железы, УЗИ поджелудочной железы. Показана консультация генетика.

Одна из распространенных причин холестаза — парентеральное питание, особенно у недоношенных детей. До 10% детей, получающих парентеральное питание более 3 недель, имеют затяжную желтуху с прямой гипербилирубинемией. Клинико-биохимические изменения могут персистировать несколько недель после отмены парентерального питания.

В периоде новорожденности могут проявляться семейные формы холестаза. При синдроме Мак-Элфреша отмечается наличие обесцвеченного стула в течение длительного периода времени (несколько месяцев). В дальнейшем отклонений в состоянии ребенка не наблюдается. При синдроме Байлера, напротив, после эпизода холестаза в первые месяцы жизни развивается билиарный цирроз печени. Дети с неясными причинами затяжных холестатических желтух должны быть обследованы в консультативно-диагностических центрах. Биохимическим маркером холестаза является щелочная фосфатаза — ее уровень значительно повышается. При холестатической желтухе (после исключения атрезии внепеченочных желчных протоков и нарушения синтеза желчных кислот) показано использование холеретиков и холекинетиков. В настоящее время предпочтение отдается препаратам урсодезоксихолевой кислоты, которые выпускаются в виде суспензии, что облегчает дозирование для новорожденных, дают быстрый и отчетливый терапевтический эффект.

Холестатические желтухи у новорожденных детей необходимо дифференцировать с механическими.

Упорно нарастающая затяжная желтуха может быть вызвана механическими причинами. При механической желтухе кал в первые дни жизни (до 2-х недель) может быть нормально или слабо окрашенным, ахоличным он становится на 3–4-й неделе жизни. Моча интенсивно окрашена. Желтуха имеет оливковый оттенок различной интенсивности. Печень увеличивается и становится очень плотной. Появляются признаки портальной гипертензии, увеличивается селезенка, ухудшается общее состояние. Если в первый месяц жизни ребенок не выглядит больным, то на втором месяце он плохо прибавляет массу тела, становится малоактивным. Через 7–10 дней после появления обесцвеченного кала может дебютировать геморрагический синдром, развиваются признаки дефицита жирорастворимых витаминов (А, Е, D), нервно-мышечные расстройства, с 4–5-го месяца появляется зуд, ксантомы на коже.

Причины механических желтух — пороки развития желчевыводящих путей: внутри- и внепеченочная атрезии желчных ходов, поликистоз, перекруты и перегибы желчного пузыря, артериопеченочная дисплазия, синдром Аладжилля (канальцевая гипоплазия желчных путей), синдромальное уменьшение количества междольковых желчных протоков. Механические желтухи могут быть обусловлены сдавлением желчных протоков извне опухолью, инфильтратами и другими образованиями брюшной полости, обтурацией при врожденной желчнокаменной болезни.

При биохимическом исследовании в сыворотке крови отмечается значительное повышение уровня прямого билирубина и щелочной фосфатазы, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, изменения коагулограммы. В кале отсутствует или снижен стеркобилин, в моче — уробилин, типична стеаторея. При обструктивных желтухах обязательными являются инструментальные методы исследования — УЗИ печени, желчных ходов, в некоторых случаях показаны холангиография, радиоизотопное сканирование, чрескожная биопсия печени. Необходима консультация хирурга.

При затяжной желтухе паренхиматозного генеза отмечается серый оттенок кожи, гепатоспленомегалия, моча насыщенного цвета, кал обычного цвета или слабо окрашен (редко ахоличен), ранний геморрагический синдром. Дети вялые или раздражительные, аппетит снижен, плохие прибавки в массе тела, отмечаются признаки поражения нескольких органов и систем (ЦНС, легких, почек). Желтушный синдром появляется рано (может быть при рождении), дети часто рождаются недоношенными или незрелыми, с задержкой внутриутробного развития. Причиной инфекционного поражения печени могут быть вирусы (гепатита В и С, ЦМВ, краснухи, Эпштейн-Барра, простого герпеса и другие), бактерии (бледная трепонема, листерии и другие), простейшие (токсоплазма). Инфицирование происходит как внутриутробно, так и после рождения. Диагностика паренхиматозных желтух включает идентификацию возбудителя (ПЦР, ИФА, авидность и аффинность антител, посев крови, реакцию Вассерма и другие). Биохимический анализ крови (ОБ и его фракции, уровень трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины и креатинина, холестерина и триглицеридов, С-реактивного белка, тимоловая проба, коагулограмма) позволяет не только диагностировать характер желтухи, но и установить поражение других органов и систем. В общем анализе крови часто выявляется анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз или лейкопения. При подозрении на гепатит необходима консультация врача-инфекциониста.

Если у ребенка затяжная желтуха сопровождается нарушением общего состояния, неустойчивой температурой тела, вялостью, сниженным аппетитом, рвотой, низкими прибавками в массе тела, увеличением печени и селезенки, изменением цвета мочи и кала, то он должен быть госпитализирован для проведения обследования, установления причины затяжной желтухи, назначения своевременного и обоснованного лечения.

 

Литература 

  1. Варвашеня С.М. Особенности течения желтух у новорожденных детей при некоторых патологических состояниях / С. М. Варвашеня // Актуальные проблемы педиатрии: Юбилейный сборник научных трудов. Запорожье, 1995. – С. 14–15.
  2. Вельтищев Ю.Е. Обмен веществ у детей / Ю.Е. Вельтищев, М.В. Ермолаев, А.А. Ананенко. М.: Медицина, 1983. – С.49–52.
  3. Володин H. H., Дегтярева A. B., Дегтярев Д. Н. Основные причины желтух у новорожденных и принципы дифференциальной диагностики // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. №5. – С. 18–23.
  4. Дегтярев Д.Н. Желтуха новорожденных: принципы диагностики, профилактики и лечения гипербилирубинемии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003.– № З.– С. 9–13.
  5. Дворяковский И.В., Аширова A.A. Затяжные и отсроченные желтухи у новорожденных // Педиатрия. — 1998. №6. — С. 59–61.
  6. Кузнецов A.C., Фомина И.Г., Тарзиманова А.И: Дифференциальная диагностика доброкачественных гипербилирубинемий // Клиническая медицина.– 2004.– №3. С.8–13.
  7. Лейшнер У. Новые аспекты терапии с использованием уросодезоксихолевой кислоты // Сучасна гастроентерологія. – № 3 (17). – 2004. – С. 60–61.
  8. Неонатология / Пер. с англ.; Под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннигам. М.: Медицина, 1995.–636 с.
  9. Нисевич Л. Л., Яцык Г. В., Аширова А. А., Дворяковский И. В. Затяжные желтухи у недоношенных новорожденных // Педиатрия. 1998; – №6.– С. 59–63.
  10. Педиатрия. Руководство: В 8 кн. Болезни плода и новорожденного, врожденные нарушения обмена веществ / Пер. с англ.; Под ред. Р.Е. Бермана. М.: Медицина, 1991. – Кн.2. – 527 с.
  11. Приказ МЗ Украины № 255 от 27.04.2006 года «Клінічний протокол «Жовтяниця новонароджених».
  12. Робертон Н.К. Практическое руководство по неонатологии: перевод с английского. – М.: Медицина, 1998. – 520 с.
  13. Скрипченко Н.В., Иванова Г.П., Трофимова Т.Н., Морацкий Н.В. Синдром желтухи как один из ранних проявлений инфекционного процесса у новорожденных // Инфекционные болезни. 2004. – Т2. – №3. – С.5–14.
  14. Таболин В.А. Билирубиновый обмен и желтухи новорожденных. – М. Медицина, 1967.–227 с.
  15. Фетисова Т.Г., Шакирова Л.З., Сафина Л.З. Неинвазивные подходы к диагностике и лечению отсроченных неонатальных желтух // Вопросы современной педиатрии. 2005. – т.4, №3. – С.71–74.
  16. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие, в 2-х томах. 3 издание исправл. и допол. М.: МЕДпресс-информ, 2004.– 640 с.
  17. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Практическое руководство // Пер. с англ. под ред. З.Г. Апросиной и Н.А. Мухина. – М.: ГЭО-ТАР. – Медицина, 1999. – 864 с.
  18. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Внутрипеченочный холестаз – от патогенеза к лечению // Практикующий врач. – 1998. – № 13. – С. 20–23.
  19. Agrawal V.K., Shukla R., Misra P.K., Kapoor R.K., Malik G.K. Brainstem auditory evoked response.in newborns with hyperbilirubinemia // Indian. Pediatr 1998; - Vol. 35. -P.513-518
  20. American Academy of Pediatrics. Practice Parameter: management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn // Pediatrics.- 1994. Vol. 94.-P.558-562.
  21. American Academy of Pediatrics. Hyperbilirubinemia. In Guidelines for perinatal care // Pediatrics. – 1997. N.8. – P.83-86.