Социально-экономический прогресс человечества повлек за собой принципиальное изменение социального, а затем и репродуктивного поведения человека. В последние сто лет все реже встречаются многодетные семьи. Как правило, в течение репродуктивного периода в жизни женщины только одна или две беременности заканчиваются родами. При этом достаточно часто беременность наступает после 30 лет. В связи с этим возникает тенденция к сохранению часто единственной беременности любой ценой и любыми методами.

 

В настоящее время эта беременность нередко наступает после применения различных вспомогательных репродуктивных технологий (стимуляция овуляции, ЭКО и др.), что создает дополнительные условия для сохранения в популяции предрасположенности к наследственным и врожденным заболеваниям. В том числе это может быть результатом сохранения маложизнеспособных плодов (например при переводе беременных в режим «на сохранение»). При естественном процессе беременности часть возникших мутационных нарушений отсеиваются за счет выкидышей; а при искусственном поддержании такой беременности происходит также и сохранение отрицательного фактора (который и вызывает то самое естественное отторжение). Предполагается, что за счет этого в развитых странах растет так называемый генетический груз. Второй причиной роста генетического груза является развитие медицины, которое позволяет дойти до репродуктивного возраста и использовать репродуктивную функцию лицам, имеющим значительные врожденные генетические аномалии или заболевания. Эти заболевания ранее были препятствием к передаче дефектного генетического материала следующим поколениям, однако современная медицина во многих случаях способна преодолеть это препятствие.

В новых условиях проблема наследственной и врожденной патологии, прежде всего врожденных пороков развития и хромосомных болезней, является чрезвычайно актуальной. За последнее десятилетие она приобрела серьезную медицинскую и социально-экономическую значимость. Длительное и сложное лечение больных с врожденной патологией развития, необходимая медико-педагогическая коррекция дефектов, а также социальная адаптация и помощь детям-инвалидам требуют значительного времени, финансовых и материально-технических ресурсов.

Вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью невелика, однако она существует. От 40 до 70% выкидышей в первом триместре беременности происходит из-за хромосомной патологии плода. Однако изредка такие эмбрионы выживают, и рождаются дети, страдающие неизлечимой хромосомной болезнью, чаще всего синдромом Дауна или синдромом Эдвардса. Согласно данным ВОЗ, врожденные патологии новорожденных не имеют тенденции к снижению, а постоянно находятся на одном и том же уровне — приблизительно 5%. На 1000 новорожденных хромосомные болезни встречаются у 4–7 детей (синдром Дауна: 1 на 700 родов, синдром Эдвардса: 1 на 8 000 родов), врожденные пороки развития наблюдаются у 19–22 детей, часто — сочетанно с хромосомными нарушениями. По официальной статистике, с синдромом Дауна ежегодно рождается в Украине более 420 детей, в России — 2500 детей в год; 85% родителей отказываются от детей с синдромом Дауна в роддоме.

Причины врожденных аномалий плода разнообразны: генетически унаследованные от родителей; дефекты развития плода, возникающие вследствие неблагоприятных воздействий окружающей среды или из-за случайных ошибок при делении клеток. Например, причина возникновения синдрома Дауна — случайное нерасхождение 21-й пары хромосом. Именно по причине случайных ошибок иногда у совершенно здоровых родителей рождаются дети с врожденной патологией. Лечение большинства таких пациентов пока малоэффективно, а прогноз неблагоприятен.

В связи с этим, в отсутствие специфических мер профилактики врожденных хромосомных аномалий из-за их спорадического характера, пренатальная диагностика в сочетании с молекулярно-цитогенетическими методами является наиболее действенной мерой эффективного выявления хромосомной и генной патологии на всех стадиях антенатального развития, снижения количества врожденных пороков развития плода, детской смертности и инвалидности.

Пренатальная (дородовая) диагностика проводится с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития и позволяет обнаружить более 90% плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); c трисомией 18 (синдром Эдвардса) — около 97%. При наличии у плода болезни родители при помощи врача-консультанта имеют возможность соотнести возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о продолжении вынашивания или прерывании беременности.

 

Современная пренатальная диагностика состоит как минимум из трех этапов:

I этап — медико-генетическое консультирование;

II этап — скрининговый — предусматривает обследование практически всех беременных с помощью неинвазивных методов: ультразвукового сканирования, анализа уровня маркерных биохимических показателей в наиболее информативные сроки;

III этап — инвазивная пренатальная диагностика с применением цитогенетических методов для точного определения хромосомных заболеваний плода.

В настоящей статье мы приводим обзор собственно второго этапа пренатальной диагностики — комплекса неинвазивных исследований, которые выполняются для скринингового обследования беременных женщин с целью оценки риска хромосомных аномалий плода: трисомии 21 (синдром Дауна), трисомии 18 (синдром Эдвардса), наличия дефекта нервной трубки (ДНТ).

В Украине проведение пренатального скрининга с целью оценки риска хромосомных аномалий плода рекомендовано приказом МОЗ Украины № 417 от 15.07.2011 г. «Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні».

Пренатальный скрининг трисомий включает два основных исследования: ультразвуковой скрининг и биохимический скрининг. Пренатальный скрининг трисомий с использованием программы PRISCA также дополнительно рассчитывает индивидуальный риск с учетом с возраста, веса, расы, курения, срока беременности, количества плодов, диабета, наличия ЭКО. PRISCA (Prenatal Risk Calculation — расчёт риска врожденных аномалий) — это компьютерная программа, которая на основании показателей биохимических маркеров и других данных о беременной оценивает индивидуальную вероятность хромосомных болезней или других врожденных аномалий плода. В некоторых странах исследование с использованием программы PRISCA проводится всем беременным женщинам, в других, например Литве, это исследование рекомендуется, но не является обязательным.

Исследование PRISCA рекомендуется проводить всем беременным  вне зависимости от возраста, так как: 1) риск рождения детей с синдромом Дауна не зависит от состояния здоровья родителей, их образа жизни, наличия здоровых детей; 2) несмотря на то что риск рождения детей с генетической патологией увеличивается с возрастом матери, все же, по данным статистики, 80% детей с синдромом Дауна рождаются у женщин до 30 лет, поскольку молодые женщины в целом рожают гораздо больше. Также ВОЗ, описывая показания для пренатальной диагностики, отмечает главное показание с точки зрения здравого смысла — заинтересованность супругов в рождении здорового ребенка.

Пренатальный скрининг трисомий проводится в I триместре (PRISCA-1) и во II триместре (PRISCA-2). В лаборатории Синэво количественная оценка результатов исследований производится с использованием автоматизированной программы PRISCA 5,0 (Германия).

В I триместре (PRISCA-1) — рекомендовано проводить всем беременным. Исследование проводится с 10-й по 13-ю неделю + 6 дней беременности, оптимальные сроки — с 11-й по 13-ю неделю беременности, во втором триместре (PRISCA-2) проводится беременным, которые по результатам расчета риска в I триместре отнесены к группе среднего риска или если по каким-либо причинам пропущен срок скрининга в первом триместре. Исследование проводится с 14-й по 21-ю неделю беременности (оптимальные сроки — с 16-й по 18-ю неделю беременности). Преимуществами скрининга в I триместре являются ранние сроки проведения при высоком уровне выявления патологии: чувствительность определения до 90%, ложноположительные результаты составляют 5%.

Диагностика в ранние сроки беременности оставляет больше времени для углубленного обследования. При этом снижается количество ненужных инвазивных процедур, а следовательно, снижается риск прерывания беременности вследствие инвазивного исследования.

Основой грамотного пренатального скрининга является УЗИ высокого уровня на сроке 10–13 недель, точное определение биохимических маркеров, полная информация о пациентке и профессиональный анализ данных скрининга. Точное определение срока беременности — ключевой момент пренатального скрининга, идеальным является определение срока по данным УЗИ. Срок беременности при ультразвуковом исследовании в первом триместре определяют по копчико-теменному размеру (КТР) плода. Ультразвуковым маркером хромосомной патологии является толщина воротникового пространства (ТВП) (англ. nuсhal transluсеnсy — NT) — скопление подкожной жидкости на задней поверхности шеи плода в первом триместре беременности, при этом минимальная величина копчико-теменного размера составляет 45 мм, а максимальная не превышает 84 мм. Дополнительно к измерению ТВП для диагностики хромосомных болезней в конце первого триместра могут быть использованы следующие ультразвуковые признаки: определение носовой кости (у 60–70% плодов с синдромом Дауна носовая кость не визуализируется), уменьшение размеров верхнечелюстной кости и оценка кровотока в аранциевом (венозном) протоке (нарушения обнаруживаются у 80% плодов с синдромом Дауна).

Во втором триместре срок беременности определяют по бипариетальному размеру плода, который при сроке 14–21 неделя должен быть в пределах 26–52 мм.

Для расчета риска программой PRISCA во втором триместре могут быть использованы данные УЗИ, полученные в первом триместре (КТР и ТВП).

Биохимический скрининг в лаборатории Синэво проводится на оборудовании компании SIEMENS — автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 XPi.

Биохимический скрининг I триместра беременности (или «двойной тест» первого триместра ) включает в себя определение следующих биохимических показателей, которые признаны оптимальными маркерами в первом триместре: свободный β-ХГЧ (свободная β-субъединица хорионического гонадотропина человека) и PAPP-A (pregnancy associated protein A, белок А плазмы, ассоциированный с беременностью). Комплексная оценка этих показателей — наилучший критерий (из найденных к настоящему времени) диагностики синдрома Дауна между 9–14-й неделями.

Использование комбинированного теста, включающего определение концентраций РАРР-А, свободного β-ХГЧ, а также ультразвуковое измерение толщины воротниковой зоны (nuchal translucency), позволяет выявить до 90% случаев синдрома Дауна уже в первом триместре беременности (при этом число ложноположительных результатов составляет 5%).

Биохимический скрининг II триместра беременности (или «тройной тест» второго триместра) состоит из определения следующих маркеров: хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), α-фетопротеин (АФП) и свободный эстриол (неконъюгированный эстриол). Также во II триместре возможно проведение «четверного теста», при котором кроме хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), альфа-фетопротеина (АФП), свободного эстриола определяется ингибин А — пептид, образуемый плацентой во время беременности. Диагностическое значение четверного теста по сравнению с тройным тестом особенно повышается в сложных случаях, например, при пограничных значениях двойного теста первого триместра.

Программа PRISCA 5,0 в лаборатории Синэво позволяет проводить расчеты «четверного теста».

Необходимо отметить, что для всех биохимических показателей и показателя ТВП важно не абсолютное значение, а скорректированное MoM. МоМ (кратное медианы) — это степень отклонения индивидуального показателя от медианы (среднего значения в популяции для данного срока беременности). Рассчитывается MoM следующим образом: [Значение показателя в сыворотке крови пациентки] / [Значение медианы показателя для соответствующего срока беременности].

Пренатальная диагностика в сочетании с молекулярно-цитогенетическими методами – наиболее действенная мера эффективного выявления хромосомной и генной патологии на всех стадиях антенатального развития

Дополнительно несколько слов о биохимических маркерах хромосомных аномалий.

Ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (Pregnancy-associated plasma protein-A — PAPP-A) — гликопротеин, который синтезируется трофобластом на протяжении всей беременности. Его уровень постепенно нарастает пропорционально сроку беременности. Однако PAPP-A может обнаруживаться как у мужчин, так и у небеременных женщин, правда, в более низких величинах. Биологическая функция предположительно протеазная (расщепляет инсулиноподобный фактор роста 4). Проведенные исследования показали, что уровни PAPP-А в конце первого триместра гестации (8–14 недель) при наличии у плода трисомии 21 (синдроме Дауна) достоверно ниже (в 2,5 раза — около 0,4 МоМ), чем в норме. Уникальность этого показателя в том, что значимость его как маркера синдрома Дауна исчезает после 14 недель беременности. Во втором триместре уровни его в материнской крови при наличии у плода трисомии 21 не отличаются от таковых у беременных со здоровым плодом. Если рассматривать РАРР-А в качестве изолированного маркера риска синдрома Дауна в первом триместре беременности, то наиболее значимым было бы его определение в сроки 8–9 недель. Однако свободная β-субъединица ХГЧ является стабильным маркером риска синдрома Дауна в сроки 10–18 недель, то есть позже РАРР-А. Поэтому оптимальным сроком сдачи крови для теста первого триместра беременности является 10–12 недель.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — гликопротеин, продуцируемый трофобластом с момента имплантации оплодотворенной яйцеклетки, является основным гормоном ранней беременности. Белок определяется в крови с 10–12 дня беременности и быстро возрастает, удваиваясь каждые 2–3 дня, и достигает максимума на 8–10 неделе гестации, после чего несколько снижается и остается постоянным в течение второй половины беременности. Состоит из двух субъединиц — α и β. α-субъединица идентична соответствующей в лютеинизирующем, фолликулостимулирующем и тиреотропном гормонах. Как правило, в сыворотке определяется β-субъединица (β-ХГЧ). Концентрация свободной β-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови беременных очень низка, около 10-й недели беременности она максимальна, составляет 1–3% от всех производных ХГЧ, а к девятому месяцу понижается до 0,5%. Содержание в крови свободной β-субъединицы значительно увеличивается при синдроме Дауна. Данный маркер является наиболее информативным: уровень β-ХГЧ выше уже в 1-м триместре беременности, осложненный трисомией 21. При синдроме Эдвардса уровень ХГЧ понижен.

Высокочувствительные методики (например иммунохемилюминисцентный метод) позволяют определять очень низкие концентрации ХГЧ при отсутствии перекрестных реакций с вышеназванными гормонами. Также повышение ХГЧ характерно для хромосомных аномалий, многоплодия, резус-конфликта; снижение ХГЧ — для внематочной беременности, угрозы выкидыша, неразвивающейся беременности.

α-фетопротеин (АФП) — белок, синтезируемый эмбриональной печенью и желточным мешком со второго триместра. АФП выделяется в амниотическую жидкость с мочой, затем всасывается через плодные оболочки в кровь беременной. После рождения АФП быстро снижается в течение 1-го года и остается на низких уровнях на протяжении всей жизни. В течение физиологической беременности современные методы определения концентрации АФП позволяют регистрировать достоверные изменения уровня АФП в крови матери начиная лишь с 14–15-й недели беременности, то есть с момента завершения плацентации. При наличии у плода таких пороков, как дефект нервной трубки, гастрошизис, крестцово-копчиковая тератома, эмбриональная грыжа, отмечается резкое повышение концентрации АФП в крови матери. Концентрация АФП повышается также при угрозе прерывания беременности и гибели плода.

При синдроме Дауна концентрация АФП в крови матери значительно снижена. Таким образом, повышение АФП характерно для открытых дефектов плода, внутриутробной гибели плода, тератом, угрозе прерывания беременности; понижение АФП характерно для синдрома Дауна.

Неконьюгированный эстриол (НЭ) — основной эстроген, продуцируемый зародышем. Предшественник стероида синтезируется в надпочечниках плода в виде дегидроэпиандростерона сульфата, затем преобразуется в печени до 16-α-гидроксидегидроэпиандростерона сульфата и в плаценте, в результате ряда конвертаций, превращается в эстриол. Производство эстриола плодом приводит к повышению материнского уровня гормона. В печени матери гормон подвергается конъюгации с образованием сульфатов и глюкуронидов. Неконъюгированный эстриол составляет только 9% от всех форм эстриола в материнской сыворотке и наиболее близко отражает фетоплацентарное производство. Повышение неконъюгированного эстриола характерно для многоплодной беременности, крупного плода, приближающихся родов; снижение показателя наблюдается при хромосомных аномалиях, тяжелых пороках развития плода, задержке развития плода.

При проведении пренатального скрининга следует помнить, что получение достоверного результата напрямую зависит от точности определения срока гестации и проведения тестирования в «идеальном» сроке (первый триместр — 10–12-я неделя, второй триместр — 16–18-я неделя гестации). Кроме того, клиническая оценка абсолютных значений биохимических маркеров может играть важную роль не только в пренатальной диагностике врожденных аномалий развития, но и в своевременном, зачастую доклиническом, определении других угроз для матери и плода (угрозы прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности и т. д.), что в свою очередь позволяет выбрать оптимальную тактику в каждом конкретном случае.

Обязательным условием расчета риска программой PRISCA является заполнение анкеты/направления с информацией о пациентке: возраст, срок беременности, масса тела, этническая принадлежность, курение, заболевание диабетом, количество плодов, наличие ЭКО.

Исследование PRISCA рекомендуется проводить всем беременным и вне зависимости от возраста

Почему врачи выбирают программу PRISCA и лабораторию Синэво? Преимущества программы очевидны:

  • использование референтных значений, полученных на статистически значимой группе;
  • использование анализаторов серии IMMULITE® для получения точных и достоверных результатов биохимических маркеров, вводимых в программу;
  • программа полностью русифицирована;
  • возможность получения индивидуального результата в виде бланка-ответа, в который включены все данные для анализа каждого конкретного результата;
  • минимальные затраты на адаптацию программы;
  • накопление результатов в базе данных с возможностью статистической обработки;
  • постоянная и своевременная техническая поддержка.

При этом лаборатория Синэво обеспечивает доступность пренатальной диагностики с использованием программы PRISCA (ценовую, территориальную, информационную), предоставляет услугу по доступным ценам в более чем 100 лабораторных центрах по Украине.

Интерпретировать результат исследования с использованием программы PRISCA не сложно. По данным исследования биохимических маркеров, УЗИ, данных о пациентке программа PRISCA рассчитывает вероятность возникновения во время беременности пороков развития и предоставляет результаты. Например, соотношение 1:400 показывает, что, согласно статистическим данным, у одной из 400 беременных женщин с аналогичными значениями показателей рождается ребенок с соответствующим пороком развития. Результат можно сравнить с предоставляемым программой средним риском для женщин данной возрастной группы. Врач должен знать и информировать пациентку, что положительный результат пренатального скрининга не свидетельствует о наличии у ребенка какого-либо отклонения.

Тест является скрининговым, а не диагностическим: исследование с использованием программы PRISCA только помогает выявить беременных с высокой степенью риска развития хромосомных аномалий плода. В том случае когда результаты исследования PRISCA указывают на увеличенный риск хромосомного заболевания плода, пациентка направляется на медико-генетическую консультацию и ей рекомендуется провести дополнительное инвазивное исследование (амниоцентез, биопсию ворсин хориона, исследование околоплодных вод методом FISH) с последующим определением кариотипа плода и установлением диагноза.

Подводя итоги, следует отметить преимущества пренатального скрининга трисомий. Это, в первую очередь, неинвазивная методика, что гарантирует отсутствие осложнений как для будущей мамы, так и для плода. Пренатальный скрининг трисомий благодаря простоте применения, неинвазивности и ценовой доступности пригоден для массового использования. Высокая точность скрининга (чувствительность до 90%) позволяет достоверно выявить беременных с риском развития патологии плода, которым необходима последующая инвазивная диагностика.

Родители, ожидающие появления малыша, представляют его только здоровым. К сожалению, предвидеть рождение больного ребенка до беременности в большинстве случаев невозможно, так как это не всегда зависит от состояния здоровья его родителей. В большинстве случаев генетические проблемы являются новыми и неожиданными для семьи, а риск рождения ребенка, например, с синдромом Дауна (дополнительной хромосомой 21), существует для каждой женщины в любом возрасте. Правильные действия, произведенные в наиболее информативные сроки беременности, позволяют уменьшить тревогу за состояние здоровья малыша, определить проблему при ее наличии и сделать все возможное для появления на свет здорового ребенка.

Услуга PRISCA вводится в лаборатории «Синэво» в мае 2012 года по самой доступной цене в Украине