Глюкокортикоїди тепер отримують близько 7–10% від усіх вагітних жінок у розвинутих країнах. Не викликає сумнівів, що таке лікування суттєво знижує захворюваність і смертність немовлят, які народжуються у гестаційному віці менше 34 тижнів, однак який вплив чиниться на дітей, які народжуються своєчасно?

Функція наднирників у період вагітності має певні особливості. Рівень ендогенних кортикостероїдів у крові матері суттєво зростає, однак в організмі дитини він залишається стабільно низьким завдяки бар’єрній функції плаценти, де материнський кортизол перетворюється під впливом 11-b-гіроскистероїддегідрогенази (11-b-ГСД) у малоактивний кортизон. Це дуже важливо, оскільки надмір глюкокортикоїдів спричинює, зокрема, затримку росту плода. Активність 11-b-ГСД у плаценті знижується також під впливом стресових чинників, які діють на матір (зокрема, білкового голодування).

Дексаметазон і бетаметазон мають високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів і водночас легко проникають через плаценту, оскільки не зазнають дії 11-b-ГСД. Преклінічні дослідження засвідчили, що експозиція плода до дексаметазону спричинює довготривалі ефекти, зокрема, кардіометаболічні та неврологічні, а також змінену активність системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники», що дає змогу припустити можливість довготривалого плодового програмування. У невеликих клінічних дослідженнях виявили, що у народжених передчасно немовлят, які отримували синтетичні глюкокортикоїди пренатально, рівні власних глюкокортикоїдів були нижчі протягом першого тижня після народження, а підвищення рівня кортизолу у відповідь на біль пригнічена у перші 8 тижнів після пологів (Waffarn, 2012). Як звичайно, такі дані пояснювали незрілістю регуляції функції кори наднирників, зумовленою недоношеністю, однак вплив синтетичних глюкокортикоїдів на подальший розвиток дитини донедавна не вивчали.

У 2012 році Alexander et al. із Дрезденського університету опублікували першу працю щодо ефекту синтетичних глюкокортикоїдів, отриманих пренатально, у доношених дітей віком від 6 до 10 років. Під час вагітності матері цих дітей отримували одноразово курс дексаметазону або бетаметазону з метою профілактики синдрому дихальних розладів у терміні до 34 тижнів. Контрольну групу становили діти, які народилися своєчасно від неускладненої вагітності. Крім того, автори сформували ще одну контрольну групу, у яку входили своєчасно народжені діти, матері яких під час вагітності були госпіталізовані, проте не отримували глюкокортикоїдів, що давало змогу виключити можливість впливу стресу матері (госпіталізації) як самостійного чинника. Усіх дітей піддавали стандартизованому лабораторному стресу (Trier Social Stress Test for Children (TSST-C), який полягав у тому, що дитині пропонували початок оповідання, після чого вона перед дорослими повинна була закінчити оповідання на власний розсуд у якнайбільш емоційній формі. За 5 хвилин до тесту, а також через 10, 20 і 30 хвилин після його виконання визначали вміст кортизолу у слині дітей.

Дані дослідження були досить несподівані. Діти, які народилися після експозиції до синтетичних глюкокортикоїдів, були трохи менші при народженні і народжувалися трохи раніше, ці дані врахували як козмінні. Однак найважливішим було те, що реакція організму на стрес у дітей, які отримували глюкокортикоїди, суттєво відрізнялася від тієї, яку спостерігали у двох інших групах. Хоча початковий рівень кортизолу був однаковий у всіх трьох групах, підвищення рівня кортизолу після виконання тесту у групі дітей, які пренатально отримували синтетичні глюкокортикоїди, було набагато вищим, ніж у двох інших групах. Цікаво, що статистично значуща різниця у цьому спостерігалася тільки у дівчаток, натомість у хлопчиків прослідковувалася лише тенденція до такої надреактивності.

Отже, дослідження засвідчило наявність довготривалого впливу синтетичного глюкокортикоїду, який дитина отримала пренатально, на функцію системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники». Які можуть бути наслідки такого ефекту?

З перспективи еволюції така реакція корисна, оскільки адаптація до стресової ситуації внутрішньоутробно дає ліпші шанси на короткочасне виживання у стресовому середовищі після народження, натомість віддалені наслідки її скоріше негативні. Відомо, що у дорослих чоловіків і жінок з посиленою активністю системи «гіпоталамус–гіпофіз–наднирники» зростає ризик кардіометаболічних та неврологічно-психічних ускладнень, зокрема, гіперглікемії, підвищених рівнів тригліцеридів, артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, когнітивних розладів та депресії. У народжених раніше терміну дітей, які антенатально отримували глюкокортикоїди, частіше трапляються поведінкові розлади у ранньому дитинстві, є вищий систолічний і діастолічний тиск у підлітковому віці та інсулінорезистентність і діабет 2 типу в дорослому віці. У якій мірі до цього може спричинятися ефект, виявлений Alexander et al, зможуть пояснити лише майбутні дослідження, однак можливість плодового програмування під впливом синтетичних глюкокортикоїдів цілком можлива.

Отже, чи доцільно застосовувати синтетичні глюкокортикоїди при загрозі передчасних пологів? Очевидно, що так, оскільки це суттєво збільшує шанси на виживання для недоношеної дитини, і це переважає невеликий ризик можливих віддалених ефектів.

Однак враховуючи потенційну шкоду синтетичних глюкокортикоїдів і цілковиту відсутність користі від них для доношеної дитини, треба ретельно обирати для такого лікування пацієнток, у яких  передчасні пологи справді можуть відбутися. Можливо, у цьому допоможуть біологічні маркери передчасних пологів або ж профілактичне застосування прогестерону з більш ранніх термінів вагітності у жінок групи ризику.

 

  1. Nina Alexander, Franziska Rosenlöcher, Tobias Stalder, Julia Linke, Wolfgang Distler, Joachim Morgner, and Clemens Kirschbaum. Impact of Antenatal Synthetic Glucocorticoid Exposure on Endocrine Stress Reactivity in Term-Born Children. JCEM 2012 97: 3538-3544.
  2. Rebecca M. Reynolds and Jonathan R. SecklAntenatal Glucocorticoid Treatment: Are We Doing Harm to Term Babies? JCEM 2012, 97(10): 3457–3459.