Знать, чтобы предвидеть;

предвидеть, чтобы действовать;

действовать, чтобы предупредить.

Огюст Конт

Одна из серьезных проблем перинатологии — ведение беременных с резус-отрицательным типом крови. К сожалению, недостаточное понимание как медицинскими работниками, так и будущими матерями, нюансов правильной тактики ведения данной группы беременных может стать губительным не только для еще не рожденной жизни, но и для женщины, что зачастую перечеркивает судьбы целых семей…

 

Проблема иммунологической несовместимости и гемолитической болезни плода и новорожденного сегодня считается решенной во многих странах мира. К примеру, в Великобритании программа по профилактике резус-изосенсибилизации начала работать с 1969 года, при этом было достигнуто существенное снижение частоты гибели плода, связанной с резус-сенсибилизацией с 46\100000 рожденных живыми в 1969 году до 1,6\100000 в 1990 году. В настоящее время разработаны методы профилактики сенсибилизации к резус-фактору путем введения анти-Rh0(D)-иммуноглобулина, а также алгоритмы обследования и лечения, позволяющие выявить развитие гемолитической болезни плода, ослабить тяжесть ее течения и даже предотвратить ее развитие. Все это привело к резкому снижению частоты и тяжести гемолитической болезни новорожденного, осложненного течения беременности и родов. Наша страна не является исключением, так как на протяжении 8 лет работа акушера-гинеколога по ведению беременных с резус-изосенсибилизацией и ее профилактикой регламентирована национальными протоколом №676. Тем не менее эта проблема продолжает сохранять свою актуальность по ряду обстоятельств:

  1. В последние годы повысилась частота плацентарной дисфункции, которая характеризуется нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, а также повышением проницаемости плаценты для эритроцитов плода.
  2. Возросла частота инвазивных акушерских манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) во время беременности.
  3. В практике дородового наблюдения за резус-отрицательными беременными, особенно в случаях когда риск фетоматеринской трансфузии (ФМТ) наиболее высок, не используют качественную и количественную пробу Kleihaure-Betke.
  4. Не всегда определяются редкие антигены, которые также могут вызывать сенсибилизацию.

Резус-фактор как особое серологическое свойство крови, присущее 85% людей, был открыт в 1940 году. Резус-фактор — это целая система антигенов, которая представлена рядом аллелей D, C, E. Резус-отрицательная кровь также имеет особые антигенные свойства, в ней обнаружен фактор Hr, имеющий три разновидности — d, c, e. В настоящее время описано около 36 возможных генотипов системы Rh-Hr. Наиболее часто встречаются D-, E-, C-антигены. В развитии иммунологического конфликта между материнским организмом и организмом плода основное значение имеет фактор D.

 

Эпидемиология

Приблизительно 1,5% всех беременностей у резус-отрицательных женщин осложняется эритроцитарной сенсибилизацией. Rh-отрицательными являются до 30% женщин-басков (народность, проживающая в Испании и Франции), 15% белых женщин, 10% испанок Латинской Америки, 6–8% афроамериканок и 2% представительниц жёлтой расы.

Иммунизация женщин с резус-отрицательной кровью в течение беременности встречается очень редко. Во время нормальной беременности эритроциты проникают через плацентарный барьер у 5% беременных в течение І триместра, у 15% — в течение ІІ триместра и у 30% — в конце ІІІ триместра. Необходимо добавить, что ФМТ при амниоцентезе во ІІ и ІІІ триместрах имеет место у 20% беременных, а при самопроизвольных или искусственных абортах — у 15% женщин. В подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%. Наиболее вероятное время развития сенсибилизации материнского организма — послеродовой период. Различные оперативные вмешательства (ручное отделение плаценты, кесарево сечение) значительно увеличивают возможность трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери и вызывают сенсибилизацию организма. Иммунизация к резус-фактору может наступить также после искусственных абортов, особенно в поздние сроки, или самопроизвольных выкидышей.

 

Механизм формирования патогенетического звена           

Антигены системы резус по своим антигенным свойствам идут вслед за антигенами системы AB0 и, будучи введёнными в организм человека, вызывают выработку антирезус-антител. Резус-фактор содержится в основном в эритроцитах. В крови человека естественных антител по отношению к резус-фактору нет. На основании различия серологических свойств антитела делят на «полные» и «неполные». Первые относятся обычно к IgM, вторые — к IgG и IgA. Тяжесть заболевания в основном зависит от вида антител, которые продуцируются иммунной системой организма матери. Первичным ответом матери на воздействие инородного антигена является выработка IgM. Последующее воздействие (реакция в анамнезе) приводит к продукции материнского IgG, который является единственным из иммуноглобулинов, способных проникать через плаценту благодаря малому размеру. Повторное попадание в кровоток матери даже небольшого количества эритроцитов плода приводит к быстрой и массивной выработке антирезусных IgG. В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50–75 мл эритроцитов, а для вторичного — 0,1 мл.

 

Патогенетические основы развития гемолитической болезни плода

Вследствие несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам развивается гемолитическая болезнь плода и новорождённого. Эритроциты плода, проникая в организм матери, побуждают её иммунную систему к продукции антител, которые, проникая через плацентарный барьер, попадают в кровоток плода. В результате образования «неполных» антител у плода наблюдается распад эритроцитов и других тканей, повреждение почек, эндотелия, ганглиев головного мозга. При образовании «полных» антител происходит агглютинационный тромбоз капилляров, приводящий к ишемическому некрозу тканей плода. Усиленный гемолиз эритроцитов влечёт за собой повышение уровня непрямого билирубина в крови плода. Поскольку функциональная способность печени плода и новорождённого превращать непрямой билирубин в прямой ограничена, то уровень первого постоянно возрастает, клинически это проявляется желтушностью кожи. Непрямой билирубин токсичен и не выводится почками, он нарушает тканевый метаболизм, включая дыхательные ферменты и процессы фосфорилирования. В результате в печени нарушается синтез белков, что ведёт к гипопротеинемии и усилению проницаемости сосудов, снижению онкотического давления в плазме крови. Данное обстоятельство, а также увеличенная печень, возникающая сердечная недостаточность, застой в большом круге кровообращения приводят к выпотеванию жидкости в ткани и полости — развивается анасарка. При гипербилирубинемии поражаются подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате чего развивается ядерная желтуха — билирубиновая энцефалопатия. При разрушении эритроцитов, наряду с гемоглобином, являющимся источником билирубина, освобождается большое количество биологически активных веществ, в том числе продуктов тромбогенеза и фибринолиза. Под влиянием тромбопластических элементов у плода и новорождённого развивается ДВС-синдром, и вследствие этого нарушается циркуляция крови, появляются кровоизлияния, нарушается трофика различных тканей — плаценты, печени, мозга плода.

 

Ведение беременных с резус-отрицательной кровью

Я посчитал не лишним остановиться на описании той фатальной катастрофы, развивающейся в организме плода, чтобы каждый из нас определил для себя всю важность педантичного ведения беременной с резус-отрицательной кровью как в антенатальном, так и в послеродовом периоде.

Задачи наблюдения:

  1. Выявить наличие сенсибилизации у беременной.
  2. Оценить факторы риска возникновения гемолитической болезни плода.
  3. Провести специфическую профилактику резус-сенсибилизации.
  4. Отнести беременную к одной из диспансерных групп наблюдения для определения объема оптимального обследования и лечения.

Выделяют три группы наблюдения:

I группа — резус-отрицательные несенсибилизированные (первобеременные), у которых отсутствуют факторы возможной сенсибилизации.

II группа — резус-отрицательные сенсибилизированные, но без признаков нарушения состояния плода.

III группа — резус-отрицательные сенсибилизированные с признаками развития гемолитической болезни плода.

Алгоритм обследования

  • Подробный сбор анамнестических данных.

Анамнез позволяет выявить возможность сенсибилизации у беременной. К факторам риска сенсибилизации относят повторную беременность с неблагоприятным исходом, а также кровотечение, переливание крови, мертворождение неясной этиологии, рождение ребенка с гемолитической болезнью.

  • Определение группы крови, резус-принадлежности у беременной женщины и ее мужа. Фактором риска является резус-отрицательная принадлежность крови у беременной и резус-положительная кровь отца ребенка, а также групповая совместимость крови супругов, которая усиливает возможный резус-конфликт между материнским и плодовым организмом. Важно определить генотип отца ребенка (гомозиготный, гетерозиготный).
  • Титр антител определяют до 30 недели 1 раз в месяц. С 31-й до 36-й недели — 2 раза, после 36 недели — еженедельно. По показаниям — чаще.

Титр антител означает наибольшее разведение сыворотки крови, при которой она еще способна агглютинировать резус-положительные эритроциты. Титр антител — кратный двум. Например, 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:64 и т. д. Следует принять во внимание, что титры антител не всегда свидетельствуют о наличии гемолитической болезни плода и степени ее тяжести. При низком титре антител могут рождаться мертвые или тяжелобольные дети и, наоборот, при высоком титре — здоровые. Иммунокомпетентные клетки обладают способностью «памяти», и «титры по памяти» сохраняются на всю жизнь человека. Тем не менее, при титре 1:16, 1:32 чаще рождаются здоровые дети. При более высоких титрах антирезусных антител и прогрессивном их нарастании чаще развивается тяжелая гемолитическая болезнь плода. Однако осложнения могут возникнуть при низком титре резус-антител, причиной низкого титра или его снижения может быть переход антител через плацентарный барьер и связывание с эритроцитами плода.

Неблагоприятными прогностическими признаками являются:

  1. Нарастание титра антител.
  2. «Скачущий» титр (смена подъемов и спадов титра неполных антител).
  3. Появление антител в I триместре беременности.

 

Ультразвуковая диагностика в выявлении гемолитической болезни плода 

К основным ультразвуковым признакам гемолитической болезни плода относят:

  1. a) полигидрамнион;
  2. b) гепатоспленомегалия плода;
  3. c) повышение эхогенности кишечника как следствие гипоксии и отека стенки;
  4. d) смещение желудка увеличенной печенью плода; наличие асцита и гидроторакса;
  5. e) отек подкожной жировой клетчатки головы и конечностей (двухконтурность);
  6. f) патологическое положение плода — «поза Будды», когда имеет место вздутый большой живот, а конечности плода согнуты и располагаются в стороне от живота;
  7. g) можно выявить расширение диаметра вены пуповины (до 10 мм и более), увеличение вертикального размера печени (более 45 мм), повышение скорости кровотока в нисходящей части аорты (тем выше, чем более выражена анемия у плода).

Снижение кровотока в маточной артерии и сосудах пуповины плода, а также нарушение гемодинамики в системе «мать — плацента — плод» при иммуноконфликтной беременности и гемолитической болезни плода не имеет специфических особенностей, однако имеет диагностическую ценность в оценке состояния плода и принятии решения о сроке родоразрешения.

Принципиальное значение в оценке тяжести гемолитической болезни плода имеет исследование околоплодных вод, взятых путем амниоцентеза. Оптимальный срок проведения амниоцентеза — 24–28 недель гестации.

Показания к амниоцентезу:

  1. a) нарастание титра антител свыше 1:32;
  2. b) «скачущий» титр;
  3. c) наличие в анамнезе рождения ребенка с тяжелой гемолитической болезнью;
  4. d) данные УЗИ, свидетельствующие о наличии у плода гемолитической болезни.

Противопоказания к амниоцентезу:

  1. a) угрожающие преждевременные роды;
  2. b) наличие инфекции у матери;
  3. c) миома матки;
  4. d) расположение плаценты по передней стенке матки.

В околоплодных водах определяют содержание: билирубина (спектрофотометрия, плотность околоплодных вод); общего белка (отражает функцию печени плода); глюкозы (отражает функцию печени плода); креатинина, свидетельствующее о функциональной способности почек плода; состояние КОС у матери.

Также применяется не менее значимый, но в то же время имеющий более высокий риск осложнений, метод забора крови из пуповины плода через переднюю брюшную стенку женщины — кордоцентез. Метод кордоцентеза (пункция сосудов пуповины плода) позволяет исследовать кровь плода, определить содержание гемоглобина, гематокритное число, уровень билирубина, группу крови, резус-фактор, кариотип плода и другие параметры. Возможные осложнения: кровотечение из места пункции, образование гематомы, увеличение титра антирезус-антител в связи с плодово-материнской трансфузией, инфицирование, преждевременные роды.

 

Профилактика Rh-изосенсибилизации во время беременности

Безусловно, любую патологию легче предотвратить, приняв эффективные профилактические меры, чем прилагать героические усилия для диагностики и лечения осложнений, связанных с резус-конфликтом матери и плода. Доказано, что риск изоиммунизации в течение первой беременности около 1,5%. Сегодня существует эффективная профилактика резус-изосенсибилизации — своевременное введение анти-Rh(D)-иммуноглобулина в организм матери. Механизм действия метода основан на блокировке антигенных участков резус-положительных эритроцитов и, таким образом, предотвращении образования активных новых антител в системе макрофагов материнского организма. Вследствие этого избыток антител (в результате введенных пассивных антител) ограничивает образование новых антител, то есть подавляет иммунный ответ материнского организма.

Доза анти-Rh(D)-иммуноглобулина, равная 100 мкг (500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина, введенного дважды в 28 и 34 недели беременности женщинам при первой беременности, может инактивировать до 4 мл эритроцитов плода и уменьшать риск изосенсибилизации до 0,2%. Поэтому в 28 и 34 недели гестации все резус-отрицательные неиммунизированные беременные (отрицательный анти-D-титр), когда отец плода резус-положительный, должны получать профилактически по 100 мкг (500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина. Послеродовая профилактика в течение первых 72 часов в дозе 300 мкг (1500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина снижает риск изоиммунизации при последующей беременности до 0,06%. Стандартная доза 300 мкг (1500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина перекрывает ФМТ в объеме 30 мл цельной крови, или до 15 мл эритроцитов плода. При этом в случае осложненного течения беременности, сопровождающейся опасностью фетоматеринской трансфузии, необходимо дополнительное назначение анти-Rhо(D)-иммуноглобулина резус-отрицательным беременным, а именно:

  • Искусственное прерывание беременности или самопроизвольный аборт — риск фетоматеринской трансфузии (ФМТ) 3–6%
  • Эктопическая беременность — 1%
  • После эвакуации пузырного заноса  — 3–5%
  • После амниоцентеза (особенно трансплацентарного), биопсии хориона, кордоцентеза
  • Кровотечение во время беременности, обусловленное преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты или предлежанием плаценты — 30–85%
  • Закрытая брюшная травма матери (автокатастрофа)
  • Наружный поворот при тазовом предлежании — 3–4%
  • Внутриутробная гибель плода — 40–60%
  • Случайное переливание Rh(+) крови резус-отрицательной женщине — 90–95%
  • После трансфузии тромбоцитов — 90–95%

При сроке беременности до 13 недель доза анти-Rhо(D)-иммуноглобулина составляет 75–100 мкг, при сроке более 13 недель — 300 мкг. Профилактика после родоразрешения заключается во введении 300 мкг (1500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина и должна быть проведена каждой Rh-отрицательной неиммунизированной женщине в пределах 72 часов после родов при рождении Rh-положительного ребенка. Если Rh-принадлежность ребенка не может быть определена или не определялась, профилактика необходима в тех же дозах в первые 72 часа после родов. Анти-Rhо(D)-иммуноглобулин вводится внутримышечно, лучше в дельтовидную мышцу, так как инъекции в ягодичную область часто достигают только подкожных тканей и поглощение может быть отсроченным.

Достаточно часто встречаются случаи неэффективности профилактики, что может быть по причине:

  • Введения слишком малой дозы иммуноглобулина.
  • Позднего введения дозы. Анти-Rhо(D)-иммуноглобулин эффективен, если используется в пределах 72 часов после родов или воздействия Rh-позитивных клеток на организм матери.
  • Пациентка уже была иммунизирована, но уровень антител при этом меньше, чем это необходимо для лабораторного определения.
  • Нестандартный анти-Rhо(D)-иммуноглобулин (недостаточной мощности) для нейтрализации фетальных эритроцитов, проникших к матери, что особенно актуально для нашей страны.

Исследования показали, что ФМТ происходит в 99% случаев, при этом в организм матери проникает не менее 4 мл крови плода. Однако более чем в 50% случаев нормальных родов наблюдался больший объем ФМТ. Если он превышает 30 мл цельной крови, что эквивалентно 15 мл эритроцитов плода, для его инактивации не достаточно профилактической дозы анти-Rhо(D)-иммуноглобулина (300 мкг — 1500 ЕД), требуется коррекция вводимой дозы иммуноглобулина с помощью качественного и количественного теста Клейхауэр-Бетке. Тест основан на свойстве эритроцитов плода выдерживать денатурирующее действие спиртов или кислот, в отличие от менее устойчивых материнских, и, следовательно, позволяет подсчитать количество эритроцитов плода в мазке крови матери.

Сегодня существует эффективная профилактика резус-изосенсибилизации — своевременное введение анти-Rh(D)-иммуноглобулина в организм матери

 

Решение о корректировке дозы

Оценка объема фетоматеринской трансфузии после родов с помощью теста Kleihauer-Betke является обязательной для корректировки дозы анти-Rh0(D)-иммуноглобулина во многих странах (Великобритания, США, Канада, Франция, Ирландия), так как до 0,3% женщин имеют объем ФМТ больше чем 15 мл эритроцитов плода, который не будет нейтрализован 300 мкг (1500 МЕ) анти-Rhо(D)-иммуноглобулина. Тест Клейхауэр-Бетке должен быть проведен в первые 2 часа после родов, при этом тест показывает количество фетальных эритроцитов в материнском кровотоке. Если объем ФМТ не превысил 25 мл цельной крови, то вводят 300 мкг анти-Rhо(D)-иммуноглобулина, при объеме трансфузии 25–50 мл — 600 мкг и т. д.

Увеличение объема ФМТ и, следовательно, необходимость проведения теста и увеличения дозы анти-Rhо(D)-иммуноглобулина может быть при:

  • Кесаревом сечении
  • Предлежании плаценты
  • Преждевременной отслойке плаценты
  • Ручном отделении плаценты

Данная методика количественного определения объема ФМТ (Kleihauer-Betke) может быть также полезна для определения дефицита ОЦК плода и новорожденного, в случаях когда риск потери фетальной крови наиболее высок. Для этого используется соответствующая расчетная формула.

 

Особенности родоразрешения резус-отрицательных женщин

Родоразрешение беременных с резус-отрицательной кровью и наличием резус-положительного плода нередко сопровождается кровотечением в последовом и раннем послеродовом периодах. Причинами плотного прикрепления плаценты является повышенное количество якорных ворсин у сенсибилизированных к резус-фактору рожениц, а также большие размеры плаценты, а следовательно, и плацентарной площадки, снижение сократительной способности матки и нарушение системы гемостаза (ДВС-синдром). Отмечается более высокая частота (до 6%) преждевременной отслойки плаценты, возникающей в родах. В родах усиливается риск проникновения крови плода в материнский кровоток, а следовательно, и сенсибилизации.

 

Основные задачи ведения родов у этого контингента женщин

Проведение родов с минимальным повреждением материнских тканей, чего можно достичь бережным, демедикализированным подходом ведения родов, тщательным мониторингом течения родового процесса с использованием партограммы. Необходимо избегать рутинного использования эпизиотомии, о вреде которой мы говорили в предыдущих выпусках журнала. Неблагоприятны ручное отделение плаценты и ручное контрольное исследование матки, которые производят только по строгим показаниям. Здесь есть резерв — снижение частоты ручного отделения последа при его плотном прикреплении путем использования методики умбиликального введения утеротоника, методологии которой мы коснемся в следующих выпусках рубрики. Необходимо избегать необоснованных родовозбуждений и родоусилений, которые сопровождаются микроскопической отслойкой плаценты и попаданием фетальной крови в кровоток матери.

Безусловно, осознание важности основ профилактических мероприятий ведения данной группы беременных на антенатальном, интранатальном и послеродовом периодах позволит повысить качество ведения беременности и сохранит жизнь не одному маленькому гражданину нашей страны.