Введение, статистика и эпидемиология, эмбриология, этиопатогенез, генетика врожденных пороков сердца

Статья подготовлена на основе авторского многолетнего опыта пренатальной ультразвуковой диагностики свыше 1500 различных врожденных пороков сердца (изолированных и в составе разных хромосомных и наследственных синдромов), собственного лекционного материала, результатов многочисленных мультицентровых исследований, публикаций всемирно признанных специалистов в области пренатальной эхокардиографии и рекомендаций Международного общества УЗД в акушерстве и гинекологии (ISUOG).

Введение

Врожденные пороки сердца (ВПС) представляют собой одну из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с их высокой распространенностью и значительной сложностью их точной топической диагностики как в неонатальном периоде, так и особенно внутриутробно – при проведении ультразвукового пренатального скрининга.

Со второй половины ХХ века наблюдается тенденция к возрастанию частоты ВПС, особенно в развитых странах. Многие ученые связывают это с усилением воздействия на человека неблагоприятных факторов окружающей среды (химических, физических, биологических тератогенов), которые, действуя на организм плода, вызывают формирование пороков развития. При этом сердечно-сосудистая система, которая уже на ранних сроках гестации берет на себя функцию поддержания гемодинамики у плода, оказывается весьма чувствительной к патогенному влиянию.

Профилактика врожденных пороков сердца у детей и их своевременная кардиохирургическая коррекция являются общегосударственной задачей, поскольку данная патология имеет серьезный прогноз как в отношении предстоящей жизни, так и социальной адаптации больного.

Для того чтобы кардиологи, кардиохирурги и практические врачи УЗД, акушеры-гинекологи, педиатры, генетики могли квалифицированно провести все необходимые профилактические и лечебные мероприятия с целью предотвращения формирования ВПС у ребенка или его лечение, нужны знания о распространенности ВПС, их этиологии, о критических периодах возникновения ВПС и современных возможностях их эффективной диагностики до и после рождения, т.к. чем раньше выявлен ВПС, тем больше надежды на его успешное лечение.

Какова частота  встречаемости детей с врожденным пороком сердца?

Частота ВПС составляет 7–12/1000 живорожденных, что в 4 раза чаще дефектов невральной трубки и в 6,5 раз чаще всех хромосомных аномалий. Частота тяжелых, грубых ВПС – 3:1000 новорожденных или 1:300 новорожденных, что в 2,5 раза выше
частоты самой распространенной хромосомной анеуплоидии синдрома Дауна (трисомия +21) [1:700-800 новорожденных]. Именно эти тяжелые грубые ВПС
(с частотой 3:1000 или 1:300) при определенных условиях могут выявляться пренатально.

Какие причины возникновения врожденного порока сердца?

В этиологии ВПР выделяют средовые и генетические факторы (рис.1).

К первым относятся материнские факторы, такие как ожирение и болезни матери: сахарный диабет, фенилкетонурия, СКВ, эпилепсия. Непосредственно экзогенные факторы – тератогены, в т.ч. отдельные медикаменты и перинатальные инфекции (биологические тератогены), значительно повышающие риск рождения ребенка с ВПС, – встречаются редко. Всего 2% приходится исключительно на факторы окружающей среды (физические, химические, биологические тератогены). Тем не менее, известно более 109 тыс. токсических веществ, способных оказать тератогенное воздействие на плод и нарушить эмбриогенез, в том числе кардиогенез.

К генетическим относят моногенные, полигенные и геномные мутации, хромосомные аберрации и эпигенетические факторы.

Около 30% ВПС ассоциируют с числовыми анеуплоидиями, делециями, дефектами одного гена и другими синдромами. Примерно 70% ВПС имеют мультифакториальную природу и возникают спорадически.

Прежде считалось, что изолированные пороки сердца возникают вследствие воздействия неблагоприятных средовых факторов в период раннего эмбриогенеза в критические сроки закладки и формирования сердца и не имеют истинно генетической природы, а если и имеют генетический компонент, то долгое время не было конкретной информации в этой области.

Мутации в каких генах ассоциированы с развитием врожденных пороков сердца?

Уже установлено, что практически все изолированные ВПС, а также гетеротаксии, имеют полигенно-мультифакторное наследование, что индуцировано мутациями в генах сердечной транскрипции, в генах сигнальных протеинов, факторов роста, экстрацеллюлярного матрикса, медиаторах.

Наиболее часто с возникновением различных ВПС ассоциированы гены факторов сердечной транскрипции: NKX 2.5; TBX 5; GATA 4; ZIC 3 (рис. 2).

Ключевую роль в генетике ВПС отводят гену NKX2.5 – сердечному фактору транскрипции. На сегодняшний день в этом гене выявлено около 50 различных мутаций, лишь немногие из них функционально охарактеризованы. Мутация NKX2-5-фактора может регулировать количество отходящих цепей последующих нуклеотидов, тем самым способствовать развитию ВПС. Многие изолированные «несиндромальные» ВПС характеризуются множественными мутациями, затрагивающие сложные взаимосвязанные этапы развития сердечно-сосудистой системы (ССС). При этом один ген задействован в возникновении нескольких ВПС и в возникновении одного ВПС задействовано несколько генов.

В какие сроки развития эмбриона формируются возможные пороки сердца?

ВПС формируются на 2-8 неделе эмбрионального развития. Наиболее опасный критический период кардиогенеза начинается с 14 до 44 дней от даты оплодотворения (ориентировочно дата овуляции +1-2 дня) и завершается после 60-го дня.

Каковы патогенетические механизмы формирования врожденных пороков сердца?

Генетика развития ВПС эволюционировала от анализа секционного исследования эмбриона к молекулярно-генетическим исследованиям морфогенеза сердца с динамическим взглядом на его развитие. Согласно одной из предпоследних концепций, различные сердечные аномалии возникают вследствие разных нарушений эмбрионального развития сердца (кардиогенеза); из-за аномалий ротации сердечной трубки и нарушений миграции мазенхимальной ткани (конотрункальные аномалии); из-за патологии экстрацеллюлярного матрикса (предсердно-желудочковая коммуникация; дефект межпредсердной перегородки); из-за гибели (апоптоза) клеток (аномалия Эбштейна, трабекулярные ДМЖП); нарушений внутрисердечной гемодинамики (гипоплазия отделов сердца, стенозы/атрезии главных артерий, коарктация аорты).

Согласно новой концепции, один порок сердца связан с несколькими механизмами и имеет полигенную природу, т.е. обусловлен несколькими генами, что объясняет гетерогенность его происхождения (например, общий артериальный ствол формируется вследствие нарушения ротации и латерализации сердечной трубки и аномальной клеточной пролиферации, трансформации и миграции клеток сердечного поля).

Сколько ежегодно рождается детей с врожденным пороком сердца?

В бывшем СССР ежегодно рождалось 44 000 /1987/ детей с ВПС. В начале этого тысячелетия в США и в России ежегодно рождается около 35 000 детей с ВПС. Исходя из ежегодной рождаемости в Украине, зарегистрированной в последние годы (2008 г. – 510 600 детей; 2009 г. – 512 500 детей; 2010 г. – 497 700 детей; 2016 г. – 397 000 детей) и частоты встречаемости ВПС, количество ежегодно рождающихся детей с ВПС в нашей стране составляет от 3500 до 6000 случаев, при этом  выявляются и регистрируются при рождении около 1500 детей преимущественно с грубыми критическими ВПС. Всего в Украине зарегистрировано свыше 40 000 детей с ВПС.

Сколько детей с врожденным пороком сердца ежегодно оперируется в Украине?

За последние два десятилетия значительно возросло количество прооперированных детей с ВПС, в том числе и до 1 года, от 244 – в 2000 г. и свыше 1000 – в 2017 г. (по данным НПМЦ Детской кардиологии и кардиохирургии, г. Киев). Кроме того, еще около 3000 кардиохирургических операций при ВПС за год выполняется в целом в НИ ССХ им. Н. М. Амосова, Киевском городском центре сердца и региональных центрах детской кардиохирургии в гг. Львов, Днепр, Харьков, Одесса.

Какие врожденные пороки сердца наиболее часто сочетаются с хромосомными аномалиями?

Хромосомные аномалии (ХА) чаще всего встречаются при таких ВПС, как: предсердно-желудочковый канал (до 60%) и дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП) (до 50%). Достаточно высокий риск ХА и при дефекте межпредсердной перегородки (ДМПП) (от 5 до 15%). Эти пороки наиболее характерны для аутосомных трисомий: +13 (с-м Патау); +18 (с-м Эдвардса); +21 (с-м Дауна).

ХА при коарктации аорты встречается в 30% случаев и наиболее часто сочетается с моносомией – 45,ХО (с-м Шерешевского-Тернера) и 47,ХХY (с-м Клайнфельтера). Микроделеция длинного плеча 22-й хромосомы – CATCH22q11.2 – часто ассоциируется с конотрункальными аномалиями: тетрадой Фалло в 10–22% случаев; общим артериальным стволом – в 20–30% случаев и прерыванием дуги аорты. Эта микроделеция характерна для синдромов: Ди Джорджи, Такао, велокардиофациального с-ма, с-ма Седлаковой, с-ма Кайлера, с-ма Стронга.

Риск хромосомных аномалий при двойном выходе главных артерий из правового желудочка также достаточно высокий и составляет 16–45% (при этом чаще всего регистрируются трисомии +18 и +13, реже – трисомия 21 и 22q11).

При гипоплазии левых отделов сердца (ГЛОС) у плода хромосомные дефекты обнаруживаются достаточно часто – до 15% случаев.

Реже всего хромосомные аномалии встречаются у плодов с транспозицией магистральных сосудов.

ВПС довольно часто сочетаются с другими различными ВПР и нередко входят в состав различных хромосомных и моногенных синдромов, а также сиквенсов МВПР (табл. 1).

 

Для чего нужна пренатальная идентификация генетических/хромосомных синдромов?

  • Реанимационные мероприятия, терапевтические и хирургические методы лечения при с-ме Патау, с-ме Эдвардса – неэффективны и бесполезны в связи с абсолютной летальностью подобных анеуплоидий.
  • От степени выраженности мышечной гипотонии, плюригландулярной недостаточности и иммунодефицита при с-ме Дауна зависит успех их послеоперационного выхаживания.
  • При с-ме Шерешевского – Тернера высока вероятность повреждения грудного лимфатического протока.
  • Послеоперационный период с-ма Ди-Джорджи может сопровождаться судорогами гипогликемической и гипокальциемической природы, а также проблемами инфекционного характера.
  • При с-ме Холта – Орама затруднена пункция периферических артерий в связи с патологией лучевой кости и, соответственно, аномальным расположением сосудов.
  • При CHARGE-сиквенсе невозможно введение назофарингеального зонда в связи с атрезией хоан.

Каковы современные подходы к пренатальной диагностике врожденных пороков сердца?

  • Мультипланарная оценка основных стандартных сечений сердца при рутинном УЗ скрининге
  • Сегментарный анализ анатомии сердца плода
  • Экспертная фетальная эхокардиография в группах риска (в т.ч. и в ранние сроки беременности) с применением новейших ультразвуковых технологий (3D/4D, STIC, MI, TUI)
  • Проведение МРТ плода при ограниченных возможностях фетальной ЭхоКГ
  • Пренатальное кариотипирование плодов с ВПС
  • Пренатальное консультирование, выбор тактики ведения в перинатальном периоде с позиции «плод – пациент»; подготовка родителей

Каковы факторы риска возникновения врожденных пороков сердца?

Известны материнские, семейные и плодовые факторы риска ВПС.

Материнские (семейные) факторы риска:

(в скобках указан % вероятности ВПС у плода)

  • ВПС у матери (2–18% – зависит от характера порока);
  • метаболические нарушения: сахарный диабет (4–6%); фенилкетонурия (12–16%);
  • коллагенозы /склеродермия/;
  • аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (20–40%);
  • инфекции: краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирус, сифилис, эпидемический паротит, парвовирус В-19 (10–50%);
  • тератогенные и токсические факторы /радиация, медикаменты, алкоголь и наркотики/ (25–70%);
  • возраст матери старше 38 лет;
  • многократная угроза самопроизвольного аборта в I триместре;
  • ВПС у родственников І ст. родства (1–3%);
  • рождение детей с ВПС в анамнезе (2–10%);
  • генетические синдромы, ассоциированные с ВПС (55-100%).

Фетальные факторы риска врожденных пороков сердца и аномальные находки, обнаруженные при УЗ-скрининге:

  • аномальный 4-х камерный срез сердца плода (30–50%);
  • кардиомегалия;
  • изменение положения оси сердца (75%);
  • нарушение ритма сердечных сокращений (3–6%);
  • экстракардиальные аномалии плода (13–14%);
  • хромосомные аномалии (25–50%);
  • неиммунная водянка плода (15–20%);
  • задержка роста плода;
  • аномальное количество околоплодных вод (10%);
  • многоплодие (7%);
  • фето-фетальный трансфузионный синдром;
  • гиперэхогенный фокус в желудочках сердца (повышена ассоциация с ХА);
  • расширение воротникового пространства (>55%);
  • реверсный кровоток в венозном протоке (50–90%);
  • трикуспидальная регургитация (>50%).

            Все перечисленные  факторы  риска ВПС у плода являются показаниями к проведению прицельной эхокардиографии плода.

 

 

Прим. редактора:

В следующих номерах журнала будет опубликовано продолжение материала Николая Петровича Веропотвеляна о методологии, технологиях, организации и юридических аспектах пренатальной диагностики ВПС с ответами на вопросы:

  • Какой алгоритм обследования и тактика ведения беременности при обнаружении ВПС у плода?
  • Что включает эхокардиография плода? Какие сердечные структуры следует оценивать при выполнении эхокардиографии плода?
  • Какие измерения необходимы при выполнении эхокардиографии плода?
  • Когда и где проводится эхокардиография плода беременным высокого риска?
  • Кто может и должен проводить УЗИ сердца плода?
  • Какие врожденные пороки сердца могут и должны выявляться при проведении эхокардиографии плода?
  • Каковы задачи экспертной пренатальной кардиологической группы?
  • Какие сердечные аномалии относятся к критическим порокам сердца?
  • Какой перечень ВПС, несовместимых с жизнью, рекомендованных к прерыванию беременности до наступления 22 нед.?
  • Какие требования предъявляются к врачам, выполняющим УЗ-скрининг при беременности (включая УЗ-оценку сердца плода)?

Интересная форма построения публикации, структурированная в виде вопросов-ответов. Такая форма подачи материала отлично воспринимается визуально и лучше запоминается.

Подписывайтесь на следующие номера журнала.