Прогестагены для профилактики выкидыша

Прогестины не предотвращают выкидыши в первой половине беременности. Результаты четырех небольших исследований, включенных в данный обзор, свидетельствуют о том, что гестагенная терапия может оказаться эффективной для женщин с повторными выкидышами, однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, пока они не будут подтверждены крупными адекватно структурированными исследованиями.

 Thach T. S. Прогестагены для профилактики выкидыша. — Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева, 2009.

 

Введение

Прогестерон играет ключевую роль в подготовке матки к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Было выдвинуто предположение, что у некоторых женщин, у которых происходят самопроизвольные выкидыши, организм не продуцирует достаточное количество прогестерона, поэтому обеспечив поступление в организм экзогенного прогестина, мы, возможно, сможем предотвратить выкидыш. Во Вьетнаме, где с 1960 года разрешен индуцированный аборт, опасный аборт и выкидыш все еще остаются на четвертом месте в структуре причин материнской смертности [1]. Вьетнамские врачи широко применяют прогестины для лечения угрозы выкидыша. Прогестины широко применяются не только в странах с ограниченными ресурсами. Например, во Франции прогестерон — один из наиболее часто назначаемых препаратов во время беременности [2], а в Италии прогестины назначают почти в одной трети всех случаев угрозы аборта [3]. В отличие от развитых стран, большинство медработников и организаторов здравоохранения высшего звена в развивающихся странах не имеют свободного доступа к новейшей достоверной информации по эффективной помощи [4]. Поэтому естетственно, что в развивающихся странах прогестины во время беременности применяются гораздо шире, чем в развитых. Цель данного обзора состояла в том, чтобы определить эффективность и безопасность применения прогестинов в качестве превентивной терапии для предупреждения преждевременных родов.

Методы

Авторы обзора провели поиск во всех соответствующих базах данных рандомизированных и квазирандомизированных контролированных исследований, сравнивающих прогестины с плацебо или с отсутствием какого-либо лечения в профилактике выкидышей.

Результаты

Данный обновленный обзор [5] был опубликован в апреле 2008 года. В нем содержится анализ 15 рандомизированных контролированных исследований, в которых приняли участие 2118 женщин с повышенным риском выкидыша (выкидыш в анамнезе, угроза выкидыша, проведение внутриматочных манипуляций, таких как амниоцентез и т.п.). В данный обновленный обзор были включены данные исследования [6], в котором 180 женщин с повторными выкидышами были рандомизированы в группы перорального дидрогестерона, человеческого хорионического гонадотропина в/м или в группу без какого-либо лечения (контрольная группа). В целом статистически значимого различия риска невынашивания между группами терапии прогестагеном, плацебо или отсутствием лечения не выявлено [отношение шансов по Пето (ОШ Пето) 0,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,78–1,24]. Кроме того, путь введения прогестагена (пероральный, внутримышечный и внутривлагалищный) не ассоциировался со статистически значимой разницей в частоте выкидыша. Интересен тот факт, что в четырех небольших исследованиях (три из них опубликованы 40 лет назад, а одно — в 2005 году) обнаружено, что введение прогестина ассоциировалось со статистически значимым снижением частоты невынашивания в сравнении с плацебо (ОШ 0,37; 95% ДИ 0,17–0,91) в подгруппе женщин с рецидивами выкидышей. Доверительный интервал свидетельствует о том, что разница в частоте невынашивания между группами введения прогестина и плацебо может быть либо маленькой, либо большой.

Гестагенная терапия не ассоциировалась с какими-либо побочными эффектами для женщин. Хотя в группе женщин, получавших прогестин, со стороны плода/новорожденного было немного больше нежелательных явлений (аномалии развития плода и смерть новорожденного), это количество было слишком малым (частично из-за редкости таких явлений), чтобы квалифицироваться как потенциальный риск.

Показатель угрозы выкидыша (наиболее частый диагноз, требующий назначения гестагенной терапии) анализировался отдельно в другом обзоре [7], в который включено только 84 участницы из двух исследований с достаточно слабой методологической базой. Свидетельств эффективности внутривлагалищного прогестерона в снижении риска невынашивания у женщин с угрозой выкидыша не обнаружено (ОР 0,47; 95% ДИ 0,17–1,30).

Обсуждение

Прогестины не предотвращают выкидыши в первой половине беременности. Результаты четырех небольших исследований, демонстрирующих положительный эффект прогестинов в подгруппе женщин с рецидивами выкидышей, следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого количества субъектов в этих исследованиях и широкого доверительного интервала. Более того, методы, используемые в трех более давнишних исследованиях, неадекватны, а исследование 2005 года [6] не было ни плацебо-контролированным, ни слепым, ни адекватно рандомизированным.

Внедрение обсуждаемого подхода

Прогестины следует исключить из списка лечебных средств, используемых для предотвращения выкидыша. Для этого главное — повысить информированность руководителей высокого ранга, медработников и пациентов о том, что такая практика не подкреплена доказательствами. Более того, необходимо надлежащим образом консультировать всех женщин, обращающихся по поводу угрозы выкидыша. Для применения прогестагенотерапии при повторных выкидышах необходимо, чтобы надлежащие структуры стандартизировали и периодически обновляли протоколы лечения в области репродуктивного здоровья, базирующиеся на принципах доказательной медицины.

Литература

  1. Maternal mortality in Viet Nam 2000–2001: an in-depth analysis of cause and determinants. Manila: World Health Organization Regional Office for Western Pacific; 2005.
  2. Beyens M.N., Guy C., Ratrema M., and Ollagnier M. Prescription of drugs to pregnant women in France: the HIMAGE study. Therapie 2003;58:505–511.
  3. Donati S., Baglio G., Spinelli A., and Grandolfo M.E. Drug use in pregnancy among Italian women. European Journal of Pharmacology 2000;56:323–328.
  4. Villar J., Gulmezoglu A.M., Khanna J., Carroli G., Hofmeyr G.J., Schulz K., et al. Evidence-based reproductive health in developing countries. The WHO Reproductive Health Library, No. 8. Geneva: World Health Organization.
  5. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; Issue 2. Art. No.: CD003511; DOI: 10.1002/14651858.
  6. El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2005;97(5):431–434.
  7. Wahabi H.A., Abed Althagafi N.F., Elawad M. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 3. Art. No.: CD005943; DOI: 10.1002/14651858.
  8. LeVine L. Habitual abortion. A controlled clinical study of progestational therapy. Western Journal of Surgery 1964;72:30–36.

Пренатальное назначение прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам

Антенатальное назначение прогестерона снижает риск преждевременных родов ранее 37 и 34 недель гестации, также как и риск рождения ребёнка с весом менее 2500 г. Также есть данные в пользу того, что прогестерон снижает риск преждевременных родов среди женщин с укороченной шейкой матки, но скрининговое исследование беременных женщин на популяционном уровне для выявления укорочения шейки матки не может быть рекомендовано, пока эти данные не будут подтверждены.

Gonzalez R. Пренатальное назначение прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам. — Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева, 2009.

 

Введение

По данным ВОЗ, 3 миллиона новорожденных каждый год умирают вследствие осложнений, связанных с беременностью и родами; 99% этих смертей случаются в развивающихся странах [1]. Преждевременные роды являются ведущей причиной неонатальной смертности, а также ранней и отсроченной инвалидности. Частота преждевременных родов варьирует от 6 до 12% в развитых странах, и эта цифра обычно выше в развивающихся странах. Около 40% всех преждевременных родов наступают до 34 недели, и 20% — до 32 недели. Вклад этих преждевременных родов в общую перинатальную заболеваемость и смертность составляет более 50% [2, 3].

Прогестерон крайне важен для осуществления многих репродуктивных процессов, и существует мнение, что он играет ключевую роль для пролонгации беременности путём сохранения матки в расслабленном состоянии. Антенатальное назначение прогестерона, независимо от метода и дозы, способствует снижению риска родов до срока и рождения низковесного ребёнка. Так как неизвестно, приводит ли пролонгирование гестации к улучшению результатов для матерей и их новорожденных, рекомендуется применять это воздействие с осторожностью. В данном Кокрановском обзоре [4], обновлённом в 2009 году, были проанализированы польза и вред назначения прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам.

Методика выполнения обзора

Основываясь на предопределённых критериях отбора в Кокрановский обзор [4], в мета-анализ было включено одиннадцать рандомизированных контролируемых испытаний пренатального назначения прогестерона для профилактики преждевременных родов среди женщин, считающихся угрожаемыми по преждевременным родам. В мета-анализ было включено всего 2714 женщин и 3452 новорожденных. Анализ был проведён среди ранних (1970–1975) и недавних (2003–2007) исследований. Риск преждевременных родов был высоким при: наличии в анамнезе спонтанных преждевременных родов, укорочении шейки матки (выявленной при ультразвуковом исследовании), многоплодной беременности, угрозе преждевременных родов и других факторах риска. Рассматривали следующие первичные исходы: перинатальную смертность, преждевременные роды (в сроке менее 34 недель) и тяжёлое отставание в нейромоторном развитии у детей. Вторичные исходы были разделены на осложнения со стороны матери, новорожденного и осложнения периода детства.

Результаты обзора: Использование прогестерона среди женщин со спонтанными преждевременными родами в анамнезе

В анализ были включены четыре исследования, насчитывающие 1329 женщин, сравнивающих применение прогестерона с плацебо. Два исследования сравнили еженедельное внутримышечное введение 250 мг 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата, начиная ранее 20 недели и продолжающееся до 24–37 недель, а два других — внутривагинальное введение на ночь 90–100 мг, начиная со срока от 24 до 28 недель. Применение прогестерона ассоциировалось со значительным снижением: преждевременных родов в сроке менее 34 недель гестации (одно исследование; 142 женщины; ОР 0,15; 95% ДИ 0,04–0,64); преждевременных родов в сроке менее 37 недель гестации (четыре исследования; 1255 женщин; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70–0,92); и рождения маловесного ребёнка менее 2500 граммов (два исследования; 501 новорожденный; ОР 0,64; 95% ДИ 0,49–0,83).

Использование прогестерона среди женщин с укороченной шейкой матки, измеренной при внутривагинальном ультразвуковом исследовании

В обзор вошло одно исследование, насчитывающее 250 беременных женщин с укороченной шейкой матки (менее 25 мм), измеренной при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Назначение прогестерона в дозе 200 мг на ночь внутривагинально сравнивалось с плацебо, начиная с 24–33 недель гестации. Прогестерон ассоциировался со значительным снижением риска преждевременных родов в сроке менее 34 недель гестации (одно исследование; 250 женщин; ОР 0,58; 95% ДИ 0,38–0,87); и неонатального сепсиса (одно исследование; 274 новорожденных; ОР 0,28; 95% ДИ 0,08–0,97).

Назначение прогестерона среди женщин с многоплодной беременностью

Было включено два исследования, в которых участвовали 738 женщин. Прогестерон в дозировке 250 мг вводился внутримышечно, начиная с 16–20 или с 28 недель по 35–37 неделю гестации. Прогестерон ассоциировался со значительным снижением риска токолиза (одно исследование; 654 женщины; ОР 0,75; 95% ДИ 0,57–0,97), хотя относительно первичных исходов не было обнаружено значительной разницы.

Назначение прогестерона среди женщин с угрозой преждевременных родов

Было включено два исследования, в которых участвовали 130 беременных женщин с угрозой преждевременных родов. Гестационный срок на момент включения в исследование составил 24–35 недель. Прогестерон назначался в дозировке 400 мг ежедневно в виде интравагинального пессария по сравнению с плацебо или 341 мг каждые 4 дня до 36 недели либо до родов. Применение прогестерона ассоциировалось со значительным снижением: преждевременных родов в сроке менее 37 недель гестации (одно исследование; 60 женщин; ОР 0,29; 95% ДИ 0,12–0,69); частоты рождения ребёнка с весом менее 2500 г (одно исследование; 70 новорожденных; ОР 0,52; 95% ДИ 0,28–0,98); и респираторного дистресс-синдрома (одно исследование; 70 новорожденных; ОР 0,30; 95% ДИ 0,11– 0,83).

Назначение прогестерона среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам вследствие других причин

Для включения в анализ рассматривались два ранних исследования, насчитывающие 267 пациенток. Критериями отбора для включения в исследование были высокая оценка степени риска преждевременных родов. Авторы сравнили назначение 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата три раза в неделю или один раз в неделю внутримышечно в дозе 250 мг или 1000 мг с плацебо, начиная с 16–20 или с 28 недели по 32–36 неделю. Прогестерон не ассоциировался со значительными различиями по сообщённым исходам.

 

Исследования 2009 года

Три новых рандомизированных контролируемых испытания, опубликованные в 2009 году, предоставили дополнительную информацию по эффективности прогестерона [5-7]. В одном испытании [5] было изучено влияние назначения 100 мг микронизированного прогестерона внутрь на 18–24 неделях гестации среди женщин с преждевременными родами в анамнезе. Всего 150 женщин было выбрано для получения внутрь прогестерона или плацебо. В прогестероновой группе частота преждевременных родов до 28–31 недели была значительно ниже (ОР 0,20; ДИ 0,05–0,73). Существенная разница была обнаружена в неонатальном возрасте на момент родов (34 по сравнению с 32 неделями, p=0,001), весом при рождении (2400 г по сравнению с 1890 г, p=0,001) и более низкой неонатальной смертностью (3 по сравнению с 7, p=0,190).

Caritis и коллеги [6] изучали влияние еженедельного назначения 250 мг прогестерона или плацебо в популяции 134 женщин, беременных тройней. Не было значительной разницы относительно комбинированного первичного исхода преждевременных родов и перинатальных потерь.

Данные мультицентрового рандомизированного испытания по предупреждению преждевременных родов среди беременных двойней были опубликованы в 2009 году [7]. Это испытание изучало влияние ежедневного назначения 90 мг прогестеронового геля внутривагинально или плацебо в популяции 500 женщин, беременных двойней. Не было значительной разницы между женщинами, получившими прогестерон и не получившими, относительно преждевременных родов до 34 недели или перинатальных потерь.

В исследовании [8], включавшем детей, рождённых у матерей, которым назначался 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат во втором или третьем триместрах беременности, при долгосрочном наблюдении (средний срок 48 месяцев), не было обнаружено разницы в состоянии здоровья среди детей, подвергшихся воздействию препарата или не подвергшихся.

Применимость результатов

Среди женщин с одноплодной беременностью и преждевременными родами в анамнезе, антенатальное назначение прогестерона снижает риск преждевременных родов ранее 37 и 34 недель. Оно также снижает риск рождения ребёнка с весом менее 2500 г. Прогестерон также может быть рекомендован к использованию среди беременных женщин со случайно обнаруженным укорочением шейки матки. Однако современные данные не поддерживают применение прогестерона среди женщин с многоплодной беременностью. Большинство исследований, включенных в обзор, были проведены в развитых странах. Однако нет никаких биологических причин ожидать, что результаты подобных исследований в развивающихся странах были бы другими.

Внедрение обсуждаемого подхода

Несмотря на существование информации о том, что прогестерон эффективно снижает риск преждевременных родов среди женщин с укороченной шейкой матки, скрининг беременных женщин на популяционном уровне для выявления и лечения бессимптомных пациенток в группе потенциального риска не может быть рекомендован до тех пор, пока эти данные не будут подтверждены последующими исследованиями и не будут известны отсроченные последствия влияния экзогенного прогестерона на здоровье матери и ребёнка. До тех пор прогестерон должен назначаться с осторожностью с индивидуальным подходом в каждом случае.

Литература

  1. Maternal mortality in 2005: estimates developed by WHO, UNICEF, UNFPA, and The World Bank. Geneva: World Health Organization; 2007.
  2. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth, The Lancet, 2008:371(9606);75-84.
  3. Lang C., Iams J. Goals and strategies for prevention of preterm birth: an obstetric perspective. Pediatric clinics of North America 2009;56:537–563.
  4. Dodd J.M., Flenady V., Cincotta R., Crowther C.A. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 1. Art. No.: CD004947; DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub2 (last updated on 31 December 2008).
  5. Pushpanjali R., Shalini R., Neerja G., Gopalakrishnan R.A., Agarwal R., Mehta M. Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. International journal of gynecology and obstetrics. 2009;104:40-43.
  6. Caritis S., Rouse D., Peaceman A., Scisciones A., Momirova V., Spong C., et al. Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2009;113:285-292.
  7. Norman J., Mackenzie F., Owen P., Mactier H., Hanretty K., Cooper S., et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. The Lancet 2009; 373: 2034-2040.
  8. Northen A., Norman G., Anderson K., et al and The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Follow up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstetrics and Gynecology 2007;110:865-872.
  9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee Opinion No. 419. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2008.

 

Профилактика невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом

Некоторые данные свидетельствуют о том, что нефракционированный гепарин и аспирин могут снизить частоту потери плода.

Mathai E. Профилактика невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом. — Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева, 3 февраля, 2006.

 

Масштабы проблемы

Риск привычного невынашивания существенно выше у беременных с антифосфолипидными антителами или волчаночным антикоагулянтом. Антикардиолипиновые и антифосфолипидные антитела присутствуют менее чем у 10% нормальных беременных женщин [2, 3, 5]. У женщин с антителами АКЛ риск потери плода повышен в 3–9 раз по сравнению с теми, у кого этих антител нет [2, 3, 6]. Антифосфолипидные антитела способствуют артериальному и венозному тромбозу.

Резюме доказательных данных

Этот Кокрановский обзор включает в себя рандомизированные или квазирандомизированные контролированные исследования беременных, у которых в анамнезе была минимум одна потеря плода, наличие антифосфолипидных (АФЛ) антител, и которые получали какую-либо терапию. Женщины с ложнопозитивными результатами анализа крови на сифилис (VDRL) также были включены в эти исследования. В целом 13 исследований с участием 849 участниц удовлетворили широким критериям включения в обзор.

Единственным существенным преимуществом наблюдаемой терапии было то, что сочетание нефракционированного гепарина и аспирина сокращало показатель потери плода на 54% (ОР 0,46, 95% ДИ: 0,29–0,71) в сравнении с монотерапией аспирином. Когда исследования низкомолекулярного гепарина (LMW) и нефракционированного гепарина были сведены вместе, наблюдалось снижение частоты прерывания беременности и преждевременных родов на 35% (ОР 0,65, 95% ДИ: 0,49–0,86). Различные дозировки гепарина, применяемые в разных исследованиях, включенных в обзор, не повлияли на исходы. Поэтому оптимальная доза гепарина (та, что приносит максимум пользы, причиняя минимум вреда) еще не известна. Никакой из других изучаемых методов не оказал какого-либо существенного положительного влияния на исход беременности в сравнении с плацебо, хотя нельзя исключить небольшого положительного влияния аспирина. А вот иммуноглобулин в/в (IVIG) и преднизолон преимуществ не продемонстрировали, но вызвали побочные действия. Нежелательные исходы, такие как прерывание беременности и преждевременные роды, чаще случались у женщин, получавших преднизолон. В этой группе матерей также наблюдалось значительно больше случаев гестационного диабета, их дети рождались с низкой массой и чаще госпитализировались в отделение интенсивной терапии. Преэклампсия и гипертензия, повышение риска прерывания беременности или преждевременных родов чаще наблюдались в этой группе женщин. Поэтому эти два лекарственных средства, вероятно, не должны применяться в лечении невынашивания, ассоциированного с АФЛ. Однако, если есть другие показания, например активная системная красная волчанка, то потенциальные преимущества этого средства следует взвесить против его потенциального вреда. Данный обзор не включил в себя испытания, исследующие плазмоферез. Эти исследования не обладали достаточным количеством данных, чтобы сделать какие-либо выводы о гипертензии, преэклампсии или отсроченных эффектах исследуемых видов лечения (как, например, остеопороз).

Хотя обзор демонстрирует преимущества в лечении женщин с АФЛ и невынашиванием только от сочетанного применения нефракционированного гепарина и аспирина, это, вероятно, не будет «последним словом», поскольку доказательная база в настоящее время невелика.

Литература

  1. Nilsson I.M., Astedt B., Hedner U., Berezin D. Intrauterine death and circulating anticoagulant (“antithromboplastin”). Acta Medicine Scandinavia 1975;197:153–159.
  2. Lynch A., Marlar R., Murphy J., Davila G., Santos M., Rutledge J. et al. Antiphospholipid antibodies in predicting adverse pregnancy outcome. A prospective study. Annals of Internal Medicine 1994;120:470–475.
  3. Yasuda M., Takakuwa K., Tokunaga A., Tanaka K. Prospective studies of the association between anticardiolipin antibody and outcome of pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1995;86:555–559.
  4. Rand J.H., Wu X.X., Andree H., Lockwood C., Guller S., Scher J. et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome – a possible thrombogenic mechanism. New England Journal of Medicine 1977;337:154–160.
  5. Yetman D.L., Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody panels and recurrent pregnancy loss: prevalence of anticardiolipin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies. Fertility and Sterility 1996;66:540–546.
  6. Lynch A., Byers T., Emlen W., Rynes D., Shetterly S.M., Hamman R.F. Association of antibodies to beta2-glycoprotein 1 with pregnancy loss and pregnancy-induced hypertension: a prospective study in low-risk pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1999;93:193–198.
  7. Velayuthaprabhu S., Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion. Indian Journal of Medical Sciences 2005;59:347–352.