Дефініція

Краснуха – гостра висококонтагіозна інфекція, що викликається вірусом краснухи (Rubella) і клінічно має дві форми – набуту, шляхом повітряно-краплинного зараження, та природжену, як результат трансплацентарного зараження.

 

Актуальність

Краснуха зустрічається на всіх територіях земної кулі, де постійно мешкає людство, і зазвичай перебігає у дітей у легкій формі. Однак великі епідемії краснухи можуть призвести до досить високих втрат, як це відбулось в США в 1964–1965 рр., коли захворіло 12,5 мільйонів людей. Внаслідок цієї епідемії краснухи померло 29 осіб, у понад 2000 хворих виник енцефаліт, 11250 вагітним довелося зробити аборт, і майже у 20000 новонароджених дітей було діагностовано синдром природженої краснухи (СПК). При зараженні вагітної жінки на ранніх термінах гестації вірусом краснухи існує високий ризик загибелі плоду або виникнення вроджених вад. У зв’язку з чим, захворювання вагітної жінки на краснуху відносять до окремої форми – СПК. Відокремлення СПК від набутої форми краснухи зумовлено не лише особливостями епідеміології, патоморфології та клініки інфекційного процесу, але і важкими наслідками у соціально-економічних та медичних аспектах проблеми. Вважається, що СПК є головною причиною сліпоти, глухоти, затримки інтелекту, а також вад серця, викликаних так званими «керованими інфекціями». Так, за приблизними розрахунками ВООЗ у державах, що розвиваються, спостерігається понад 100000 випадків СПК. Слід зазначити, що лікування СПК, незалежно від топіки вад, є вкрай дорогим та складним, і тому є великим тягарем для суспільства. У зв’язку з чим, ВООЗ провела широкомасштабні епідеміологічні дослідження щодо розповсюдженості інфекції і визначення ефективних заходів боротьби з краснухою. Результати цих досліджень довели, що комбінація щеплення проти кору та краснухи при охопленні імунопрофілактикою більш ніж 80% населення, є кориснішою в боротьбі з краснухою, ніж витрати на організацію протиепідемічних заходів та лікування наслідків захворювання. Таким чином, реєстрація СПК є індикатором якості системи суспільної охорони здоров’я та головної її складової – стану імунопрофілактики інфекційних хвороб.

 

Історична довідка

Назва краснухи – «Rubella» – походить від латинського слова «Rubellus», що у перекладі означає «легке почервоніння».

В анналах медицини перші згадки про захворювання, яке нагадує краснуху, були знайдені у середньовічних арабських рукописах під назвою «al-Hamikah». У Європі краснуху, або «третю хворобу», за хронологією визначення як різновид кору і скарлатини, вперше описав німець Friedrich Hoffmann (1740 р.), а потім більш детально  – de Bergen (1752 р.) і Orlow (1758 р.), що обумовило існування іншої назви хвороби – «німецький кір» («German Measles»). У 1815 р. доктор George de Maton визначив краснуху як окремий клінічний синдром. У 1861 р. англійський військовий хірург Henry Veale вперше використав термін «Rubella» в англійській мові. У 1881 році на Міжнародному Конгресі Медицини, який відбувся у Лондоні, краснуха була остаточно ідентифікована як нозологічна одиниця. В 1914 р. доктор Fabian Hess перший припустив вірусну етіологію краснухи, проводячи досліди з мавпами.

Це припущення підтвердили у 1938 р. два японці Hiro і Tasaka за допомогою дослідів, викликаючи захворювання шляхом зараження дітей змивами зі слизових носогорлянки хворих на краснуху.

На початку ХХ сторіччя краснуха була відома усім лікарям і розглядалась як безпечна інфекція. Але цей тривалий і трагічний міф у 1942 р. розвіяв австралійський офтальмолог сер Norman McAlister Gregg (1892–1966 рр.) науковою статтею, у якій на прикладі 78 дітей показав зв'язок між виникненням вродженої катаракти у новонароджених і захворюванням на краснуху жінки під час вагітності. Спочатку стаття доктора викликала недовіру серед лікарів, але у 1944 р. дослідження, що були зроблені у США, повністю підтвердили «тератогеність» вірусу краснухи. У 1962 р. в США незалежно один від одного вірусологи T. H. Weller і F. A. Neva з Гарвардського університету та група фахівців під керівництвом професора R. D. Parkman з лабораторії Walter Reed Hospital (Вашингтон), зафіксували вірус краснухи у культурі клітин нирок мавпи. Це відкриття мало величезне значення, тому що відкрило принципові можливості розробки вакцин проти краснухи. Спочатку в США у 1969 р. (проф. S. A. Plotkin), а потім в Західній Європі (1971 р.) були ліцензовані кілька вакцин, що містили живий атенуйований штам вірусу краснухи. З того часу у США та Західній Європі вакцинація проти краснухи була внесена до національних реєстрів імунопрофілактики інфекційних захворювань як обов’язкове щеплення.

В СРСР планова імунопрофілактика краснухи так і не відбулась, не зважаючи на те, що ще у 1969 р. Н. В. Яковлевою та співроб. була виготовлена жива вакцина (Ленінград 8).

Планова імунізація дитячого населення проти краснухи в нашій державі розпочалась з 1997 р. В Україні питаннями імунопрофілактики краснухи займається професор Л. М. Чудна, яка працює в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України.

 

Етіологія

Вірус краснухи відносять до сімейства Тогавірусів (Togaviridae), що складається з двох родів: Alphavirus та Rubivirus. Наявність у будові вірусу зовнішньої ліпопротеїдної оболонки, яка вкриває нуклеокапсид, дало назву сімейству «Тогавіруси» (від латинського «toga» – халат, плащ). Рід Alphavirus включає 26 вірусів, тоді як рід Rubivirus складається з одного представника – Rubella virus. Вірус краснухи, на відміну від вірусів роду Alphavirus, відносно погано культивується in vitro. Нуклеокапсид Rubella virus має вигляд ікосаедра діаметром від 40 до 70 нм.

Реєстрація СПК є індикатором якості системи суспільної охорони здоров’я та головної її складової – стану імунопрофілактики інфекційних хвороб

Геном вірусу складається з одноланцюгової плюс-РНК, тобто має матричну (інформаційну) mРНК, яка безпосередньо переносить генетичну інформацію до рибосом. Геном Rubella virus містить 10 kb (1 kilobase складається ≈ з 1000 нуклеотидів) генетичної інформації, у якому закодовано три структурні білки (антигени): нуклеокапсида (С) та два різновиди глікопротеїну (Е1 та Е2), які безпосередньо транслюються mРНК до рибосом клітини-хазяїна. Глікопротеїни Е1 та Е2 є трансмембранними доменами (від англ. domain – область), біологічна функція яких пов’язана з експресією імуногенетичних властивостей вірусу. Нуклеокапсид С вірусу складається з двох епітопів (антигенів) – t (тета) та i (йота), на які формується гуморальна імунна відповідь, і тому обидва компоненти представлені у сучасних штамах вакцинного вірусу. Окрім того, РНК містить інформацію щодо функціональних протеїнів Rubella virus – р126 і р90 (лат. скор. рrotein), які складаються з вірусних ензимів: хелікази, вірусної полімерази і метил-трансферази. Реплікація Rubella virus відбувається у цитоплазмі, а етап дозрівання (збирання) – на мембрані в процесі виходу із ураженої клітини.

Не зважаючи на те, що є лише один серотип Rubivirus, існує генетичне розмаїття Rubella virus, яке визначається шляхом секвенування нуклеотидної послідовності гену Е1. Міжнародна експертна комісія ВООЗ з питань нової класифікації диких вірусів краснухи (2007 р.) затвердила два клейди (від англ. clades) Rubella virus. Перший клейд містить 7 «діючих» генотипів (1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 2A і 2B), а також три «тимчасові» генотипи (1a, 1h та1i), і штам «Wistar RA 27/3 US 64», з якого виготовлена вакцина. Другий клейд складається з 2-х генотипів: одного «діючого» – 1G, і одного «тимчасового» – 2c. Застосування молекулярно-біологічних засобів дослідження для ідентифікації генотипу Rubella virus поглибила сучасну епідеміологію до молекулярного рівня, що дозволило не тільки контролювати розповсюдження краснухи, але й прогнозувати епідемічну ситуацію та оцінювати «антигенну актуальність» існуючих вакцин.

Вірус краснухи чутливий до хімічних чинників (формалін, ефір, трипсин, етиленоксид, рН < 6,8 і >8,1) та фізичних впливів (при температурі середовища ≥56OС гине за 1 годину, за кімнатної температури живе кілька годин). Але в умовах заморожування Rubella virus може зберігатися, не втративши патогенності, декілька років. In vitro в культурі клітин патогенність Rubella virus пригнічується амантадином, але при клінічному випробуванні цей ефект був відсутній (Sh. L. Gorbach, 2004).

 

Епідеміологія

Збудник краснухи є суворим антропонозом, не зважаючи на те, що філогенетично Rubivirus об’єднано з вірусами роду Alphavirus, які здатні розмножуватися або розповсюджуватися членистоногими, і тому останній відносять до групи арбовірусних інфекцій. Через тварин, третіх осіб, які імунні до Rubella virus, або предмети побуту заразитися краснухою неможливо. Діти першого року життя тимчасово «толерантні» до краснухи за рахунок трансплацентарного трансферу антитіл (пасивний природний імунітет), за умови, що у матері існує імунітет проти Rubella virus.

В епідеміологічному аспекті є два взаємопов’язані шляхи зараження: повітряно-крапельний і трансплацентарний, де інфікування плоду стається під час зараження краснухою вагітної жінки. При повітряно-крапельному шляху зараження виникає винятково набута (гостра) інфекція, після якої «хронічної краснухи» або «здорових носіїв» Rubella virus не виникає. Цей факт є важливим з двох причин. По-перше, джерелом інфекції може бути особа з будь-якою формою гострої інфекції (типової, атипової або інапарантної). По-друге, Rubella virus не може бути причиною хронічної акушерсько-гінекологічної патології, що призводить до безпліддя. Винятком є діти, хворі на СПК, що виник внаслідок набутої форми краснухи матері під час вагітності. Діти, що хворіють на СПК, можуть виділяти Rubella virus з секретом слизової оболонки респіраторного шляху, сечею та фекаліями протягом близько одного року.

 Не зважаючи на те, що краснуха відноситься до повітряно-крапельних інфекцій, індекс контагіозності у неї значно нижчий, ніж у вірусу кору або грипу, і складає ≈ 70%, що пов’язано зі слабкою експресією таких симптомів, як кашель та нежить – «інструментів зараження». Головною умовою зараження є тісний контакт з хворою людиною, а також тривале виділення вірусу краснухи. Так, Rubella virus починає виділятися із носогорлянки за один тиждень до появи екзантеми, і потім до двох тижнів після, з максимальною заразністю у перші п’ять діб висипки. Слід зазначити, що особа, яка отримала щеплення живою вакциною, може короткочасно виділяти вірус у незначних концентраціях і тому є безпечною для оточуючих, незважаючи на їхній стан (імунодефіцит, вагітність тощо).

Захворюваність на краснуху має сезонний характер. Так, на територіях з помірним кліматом спалахи інфекції виникають по закінченню зими та весною. Епідемії краснухи на окремих територіях виникають кожні 5–9 років, але масштаб і циклічність виникнення спалахів краснухи значною мірою відрізняються як у розвинених державах, так і у країнах, що розвиваються. Причини цих відмінностей в епідемічному процесі краснухи досить незрозумілі.

Так, у таблиці 1 надано рівень захворюваності набутою краснухою серед держав Східної Європи за даними Централізованої інформаційної системи з інфекційних хвороб (Centralized Information System for Infectious Diseases – CISID). Інформація надана Європейським бюро ВООЗ.

Так, до введення повномасштабної вакцинації проти краснухи середній вік інфікованих дітей в індустріально розвинених країнах коливався між 6 і 12 роками, а у державах, що розвиваються, пік захворюваності припадав на вік від 2 до 8 років. На сьогодні, за даними епідеміологічної статистики у Європі, вік осіб, що хворіють на краснуху, змістився на вік від 15 до 25 років, що обґрунтовує додаткову вакцинацію проти краснухи серед цього контингенту населення. Формування колективного імунітету проти краснухи не нижче 80% в віці від 15 до 25 років є найважливішим завданням у попередженні захворювання на СПК.

Так, згідно Європейського реєстру рідкісних хвороб, СПК у Західній та Центральній Європі має спорадичну захворюваність і зустрічається з частотою 1–9 випадків на 100 тисяч населення (http://www.orpha.net). Питома вага вірусу краснухи у загальній структурі фетальних вірусних інфекцій в Сполучених Штатах надана у таблиці 2 (Sarah S. Long, 2008).

 Наприклад, у Російській Федерації серед загального обсягу вроджених вад, на СПК припадає 15% випадків (Semerikov V. V. et al., 2000). В Україні, незважаючи на високий рівень захворюваності набутою краснухою, за останні десять років було зареєстровано один випадок фетальної краснухи, причому у структурі причин дитячої захворюванності вроджені вади посідають друге місце (Крамарєв С. О., 2007). За рекомендаціями ВООЗ, додатковими засобами епідеміологічного нагляду щодо СПК, окрім загальної реєстрації у новонароджених та немовлят вродженої глухоти, уражень очей та вад серця, є оцінка кількості абортів за медичними показаннями. Також, якщо дозволяють ресурси, бажано виконувати серологічний моніторинг, тобто визначати наявність противірусних антитіл класу G у крові жінок, які відвідують акушерські консультації, з метою оцінки рівня схильності дорослого населення (особливо жінок дітородного віку) до захворювання на краснуху, і доцільності змін у державній стратегії імунопрофілактики краснухи.

 

Імунопатогенез

В інфекційному процесі, який виникає при зараженні людини Rubella virus, слід відрізняти набуту та природжену форми краснухи, які мають принципові відмінності у імунній відповіді. Імунопатогенез набутої краснухи на органному рівні подано у таблиці 3. До Rubella virus чутливі будь-які клітини людського організму, особливо клітини епітелію та лімфомононуклеари. Інфекційний процес ініціюється з адгезії Rubella virus на слизову оболонку носогорлянки. Вірус краснухи, проникнувши у клітину-мішень, розпочинає власну збірку РНК в цитоплазмі і транспортується до клітинної мембрани для «дозрівання» у вигляді мікровезикул. Етап «дозрівання» є формуванням власної оболонки, яка складається з вірусних поверхневих антигенів: С, Е1 (гемаглютінін) і Е2, та деяких протеїнів «клітини-хазяїна» шляхом злиття мікровезикул з клітинною мембраною.

Наявність в оболонці вірусу антигенів «клітини-хазяїна» є одним з механізмів вірус-індукованих імунопатологічних захворювань. Цільний віріон виділяється з клітини і інфікує розташовані навколо клітини шляхом прямого контакту або за рахунок дисемінації через кров, тобто вірусемії. Вірусемія, яка починається з 5–7 доби від зараження, є атрибутивною ознакою інфекційного процесу набутої краснухи, і обумовлює потенційний ризик виникнення важких ускладнень, а також ураження плаценти та плода у вагітної жінки. Швидкість і тривалість реплікації Rubella virus призводить до того, що вірус починає виділятися в слизових секретах, сечі і фекаліях за тиждень до появи висипки і потім ще протягом двох тижнів після виникнення екзантеми. Окрім того, тривала реплікація вірусу в лімфоїдній тканини обумовлює гіперплазію лімфовузлів, що також призводить до появи в крові особливих лімфоцитів – плазмоцитів, які у 1898 pоці вперше були описані патологом Тюрком (Türk). Клітини Тюрка є незрілими мононуклеарами, які мають морфологічні ознаки як атипових лімфоцитів, так і плазматичних клітин. Ураження шкіри відбувається на другому тижні від моменту інфікування і знаменує закінчення інкубаційного періоду краснухи і появою в крові специфічних антитіл проти краснухи: вірус-нейтралізуючих, комплемент-фіксуючих та інгібуючих аглютинацію, для чого з метою їх визначення використовуються методи аглютинації. В сучасних умовах для визначення антитіл проти Rubella virus в крові в практиці використовують методи імунохімічного аналізу, наприклад, імуноферментний аналіз (ІФА). За допомогою ІФА визначають специфічні антитіла класу M і G, але без ідентифікації антигенної спрямованості. Цікаво, що існує відмінність між чоловіками і жінками у спрямованості гуморального імунітету до окремих антигенів Rubella virus. Так, тільки жінки формують антитіла до глікопротеїну E2 (J. Cohen, 2004). У зв’язку з чим, при використанні ІФА майже одночасно з перших днів хвороби в крові визначаються специфічні IgM і IgG, але в подальшому динаміка вмісту цих імуноглобулінів різна. Тривалість циркуляції специфічних IgM зазвичай складає 50–70 діб (описано випадок персистування в крові IgM проти краснухи до 4 років!), з максимальною концентрацією на 20 добу від початку хвороби. Максимальний титр антитіл класу G досягається на 15–30 добу від початку хвороби, але потім їх рівень поступово зменшується до мінімальних значень. Специфічні IgG циркулюють у крові потягом усього життя. Окрім того, внаслідок вірусної стимуляції синтезуються специфічні антитіла проти краснухи класів А, Е і D, що зазвичай циркулюють до 6 місяців, за винятком sIgА, який може визначатися у секретах слизової оболонки носогорлянки протягом одного року.

Надбаний пасивний імунітет у вигляді материнських антитіл забезпечує захист немовляти проти краснухи протягом перших місяців життя, і може негативно впливати на формування імунної відповіді на щеплення живою вакциною.

Головним механізмом санації організму від інфекції вірусу краснухи є T-клітинний ланцюг імунітету. Специфічна клітинна відповідь на Rubella virus зазвичай передує гуморальному імунітету на тиждень і характеризується експансією цитотоксичних T-лімфоцитів з фенотипом (CD8 +), які презентують антигени вірусу для імунної відповіді через детермінанти MHC класу I (англ. скороч. Major Histocompatibility Complex – головний комплекс гістосумісності). МНС людини позначається латинськими буквами HLA (лат. скороч. – Human Leukocyte Antigene) і називається комплексом HLA. Поверхневий антиген Rubella virus E1 презентується через молекули HLA локусу DRB1*04, що відноситься до MHC класу IІ. Антигени HLA класу II забезпечують взаємодію антиген-презентуючої клітини з Т-хелпером за допомогою ко-рецептора CD4 (англ. скороч. – cluster of differentiation), що веде до формування популяції Th1- та Th2-клітин, одні з яких спричиняють розвиток гуморальної імунної відповіді, а інші є необхідним компонентом в індукції цитотоксичних T-клітин. Справа в тому, що захворювання, асоційовані з алелями DRB1-локусу, розглядаються як аутоімунні. Існує припущення, згідно з яким наявність HLA-системи з одного боку посилює ефективність антиінфекційного захисту, а з іншого – людина за це сплачує ризиком виникнення аутоімунних хвороб. В активації цитотоксичних T-клітин (CD8+ та CD4+) важливу роль відіграє нуклеокапсид С вірусу краснухи. Пік активності клітинного імунітету співпадає з гуморальною відповіддю на інфекцію Rubella virus. Специфічні до вірусу краснухи Т-лімфоцити (клітини пам’яті) можуть зберігатися протягом усього життя.

Захворювання на краснуху або щеплення живою вакциною формує імунітет на все життя, але у деяких випадках після захворювання в ранньому віці або за відсутності ревакцинації, можливе повторне захворювання.

Не зважаючи на те, що СПК є наслідком набутої форми краснухи вагітної жінки, особливо на першому триместрі гестації, імунопатогенез захворювань суттєво відрізняється. На противагу набутій формі, яка є гострою самолімітуючою інфекцією, СПК є прогресуючою хронічною інфекцією, що асоціюється з достеменно високим ризиком загибелі плоду або виникненням уроджених вад. Фактори, що обумовлюють високу сприятливість плаценти і плоду до Rubella virus, особливо на ранніх термінах гестації, залишаються нез’ясованими. Трансфер материнських антитіл і імунна відповідь плоду на інфекцію Rubella virus в першому триместрі майже відсутня, що робить плід незахищеним. З 16–20 тижня гестації у крові плода шляхом амніоцентезу можна визначити як специфічні IgM, так і IgG. Але тільки наявність специфічних антитіл класу М є доказом внутрішньоутробної інфекції краснухи, це обумовлено тим, що антитіла класу G можуть бути наслідком трансферу материнських імуноглобулінів. Звичайним феноменом є тривала циркуляція у постнатальному періоді у крові дітей з СПК специфічних IgM. Так, підвищений рівень специфічних IgM в крові визначався у 60% немовлят протягом чотирьох місяців життя і у 40% дітей до 12-тимісячного віку.

Причини тривалого синтезу специфічних IgM у дітей, хворих на СПК, залишаються нез’ясованими. Наступною відмінністю гуморальної імунної відповіді на внутрішньоутробну інфекцію Rubella virus, який відмічається у 40% дітей з СПК, є тривалий (протягом трьох років після народження) синтез низькоавідних специфічних IgG (1 субтипу). Персистування в крові специфічних IgG може тривати багато років. Слід зазначити, що трансферні антитіла класу G у дітей можуть циркулювати достатньо довго, причому у матері геометричні титри специфічних IgG в крові будуть вищими, ніж у дітей, хворих на фетальну краснуху, у перші 5 років життя. Окрім того, у дітей, хворих на СПК, може виникати ізольований імунодефіцит IgA.

Клітинна імунна відповідь, яка є головним захистом в боротьбі з вірусом краснухи у дітей, хворих на СПК, також порушена. Так, внаслідок фетального інфікування виникає селективна толерантність імунітету до поверхневого антигену E1 вірусу, що призводить до неадекватної відповіді Т-клітинного ланцюга імунітету і обумовлює персистенцію Rubella virus. Причини виникнення і підтримки імунної толерантності до глікопротеїну E1 при СПК залишаються невідомими. Окрім того, у дітей, хворих на СПК, також порушені інші інтегральні реакції клітинного імунітету, такі як: реакція гіперчутливості уповільненого типу, цитотоксичність, пригнічується синтез інтерферону та проліферація Т-клітин на стимуляцію фітогемаглютиніном. Збереження низької реплікативної активності вірусу на тлі депресії специфічної Т-клітинної відповіді є головним чинником слабкої, але тривалої маніфестації клінічних ознак фетальної краснухи у дітей з СПК.

Таким чином, при СПК існує «імунологічний парадокс», що визначається наявністю одночасної циркуляції в крові високого титру специфічних IgG та IgM і тривалою реплікацією Rubella virus.

Продовження у наступному номері