Чи можливо повернути час назад? Амбівалентність у ставленні жінки до своєї вагітності може призвести до ситуації, коли жінка, яка розпочала приймати препарати для медикаментозної індукції аборту, змінює свою думку на якомусь етапі процедури та просить допомогти їй зберегти вагітність. Хоча згідно публікацій така ситуація трапляється менш ніж в 1% від усіх випадків медикаментозного аборту, зустрітися з нею цілком реально. З іншого боку, навіть при послідовному дотриманні інструкцій медикаментозний аборт виявляється невдалим і вагітність прогресує. Закономірно в таких ситуаціях виникає питання: який ризик для дитини становить вплив прийнятих матір’ю медикаментів? У цьому огляді пропонуємо ознайомитися із літературними даними щодо ефективності медикаментозного переривання вагітності, впливом препаратів для медикаментозної індукції аборту на розвиток дитини та зрештою, про можливість зворотності цієї процедури.

Вступ ПЕ (прееклампсія) є захворюванням, що виникає у II половині вагітності, супроводжується генералізованим судинним спазмом, хронічною формою синдрому ДВЗ (дисеміноване внутрішньосудинне згортання), підвищенням АТ (артеріальний тиск), протеїнурією та синдромом поліорганної недостатності (Anthony J. et al. 2016; Ramirez Avila G. M. et al. 2013; McCarthy E. A. et al. 2015; S. Shinar et al. 2016; Cunningham F. G. Et al. 2015). ПЕ є гестаційною патологією, яка зустрічається лише у людини. Діагностичні критерії ПЕ протягом останнього часу залишаються незмінними. Серед них: початок після 20 тижнів вагітності, добова протеїнурія більше 0,3 г або наявність двох позитивних тестів на протеїнурію у разових порціях сечі (>0,3 г/л) з інтервалом 4–6 годин, систолічний АТ вище 140 мм рт. ст. і діастолічний АТ більший або рівний 90 мм рт. ст. двічі з інтервалом 4–6 годин, а також зникнення або регресування вказаних ознак захворювання протягом 6 тижнів пуерперію. Нещодавно у рекомендаціях АСОG (американського коледжу акушерів-гінекологів) і ISSHP (міжнародної спільноти вивчення гіпертензії під час вагітності) було зазначено, що протеїнурія не є обов’язковим діагностичним критерієм ПЕ. У Фінляндії протягом останнього року єдиним критерієм ПЕ залишається лише АТ. При цьому, за даними Finnish Pre-eclampsia Consortium, чутливість і специфічність діагнозу не тільки не знизилася, а й, навіть підвищилася. Це можна пояснити наявністю атипових форм ПЕ, при яких протеїнурія відсутня (Kallela J. et al. 2016). Пацієнтки з ПЕ легкого і середнього ступеня традиційно вважаються досить однорідною за клініко-лабораторними характеристиками групою хворих. Тяжкою ПЕ вважають при наявності систолічного АТ³160 мм рт. ст., а діастолічного АТ³110 мм рт. ст., тромбоцитопенії, більше, ніж двократного перевищення нормального рівня трансаміназ, HELLP-синдрому, ниркової недостатності, тривалого болю в епігастрії або правому підребір’ї, порушень зору, неврологічної симптоматики або набряку легень (Dennis A. T. et al. 2014; Gathiram P. 2016; Uzan J. et al. 2011; Young B. C. et al. 2016). Розповсюдженість ПЕ є приблизно однаковою у всіх регіонах Землі, складає від 5,0 до 16,0% та не залежить від рівня соціально-економічного розвитку. ПЕ ускладнює біля 3–8% загальної кількості вагітностей у країнах Європи (Jadli A. S. et al. 2016; Leeman L. et al. 2016). У структурі материнської смертності ПЕ і еклампсії відводиться у останні роки 10–15%. ПЕ – одна з провідних причин життєзагрозливих станів матері, значного рівня перинатальних втрат. Відомо, що ПЕ у  5 разів підвищує ризик перинатальних втрат і обумовлює більше, ніж 50 тисяч випадків материнських смертей у світі щорічно (Berhan Y. 2016; Fratto V. M. et al. 2016; Hu W. S. et al. 2016; Omotayo M. et al. 2016). Список скорочень АГ – артеріальна гіпертензія; АФС – антифосфоліпідний синдром; ВШ – відношення шансів; ДНК – дезоксирибонуклеїнова кислота; ДП – дисфункція плаценти; ПІ – пульсаційний індекс; РДС – респіраторний дистрес синдром; РНК – рибонуклеїнова кислота; САТ – середній артеріальний тиск; С-РБ – С-реактивний білок; СІ – серцевий індекс; Flt – fms-like tyrosine (англ., тирозинові); HbF – fetal hemoglobin (англ., плодовий гемоглобін); HELLP-синдром – синдром гемолізу, підвищення рівня трансаміназ і тромбоцитопенії (англ., hemolysis, elevated liver ferments, low platelet count); IL – interleukin (англ., інтерлейкін); РАРР-А – pregnancy-associated plasma protein A (англ., білок плазми, асоційований з вагітністю А); PlGF – placental growth factor (англ., фактор росту плаценти); PP – placental protein (англ., плацентарний протеїн); TNF – tumor necrosis factor (англ., фактор некрозу пухлин); VEGF – vascular endothelial growth factor (англ. судинний ендотеліальний фактор росту) Патогенез У патогенезі ПЕ провідну роль відіграє дисбаланс між ангіогенними і антиангіогенними факторами, що порушує формування матково-плацентарного кровообігу (Turpin C. A. et al. 2015; Bolla D. et al. 2016; Redman C. W. et al. 2015). До числа перших відноситься поліпептид з сімейства судинного ендотеліального фактору росту (vascular endothelial growth factor – VEGF) – PlGF (placental growth factor), а також білка плазми, асоційованого з вагітністю А (pregnancy-associated plasma protein A – PAPP-A). Ці речовини підтримують інвазію трофобласту, а тирозинові рецептори (fms-like tyrosine – Flt) і ендоглін, навпаки, спроможні пригнічувати ангіогенез, блокуючи їх активність. Процес інвазії позаворсинкового трофобласту контролюють також плацентарні макрофаги шляхом продукції ангіогенних або антиангіогенних цитокінів (Aguilar A. et al. 2016; Das U. N. et al. 2015; Gezer C. et al. 2016; Emmery J. et al. 2016). Ішемія плаценти сприяє синтезу прозапальних цитокінів і вазоконстрикторів. Потрапляння зазначених речовин у кровоплин матері викликає системні зміни ЦМГ (центральної материнської гемодинаміки), що призводять до гіповолемії та гіпоперфузії внутрішніх органів (Elliot M. G. et al. 2016; Lankhorst S. et al. 2016). Серед відомих механізмів патологічного впливу гіперцитокінемії наступні: активація процесів ПОЛ (перекисного окислення ліпідів) і пригнічення АОСЗ (антиоксидантної системи захисту) у ендотеліоцитах з накопиченням продуктів протеолізу, протеїнів середньої маси, порушення тромбоцитарного і коагуляційного гемостазу з ураженням мікроциркуляторного русла, і ендотоксикоз (Miranda Guisado M. L. et al. 2012; Afroze S. H. et al. 2016; Jin W. Y. et al. 2016; Nikolic A. et al. 2016). У останні десятиліття активно вивчається роль тромбофілії у розвитку ускладнень вагітності. Гіпергомоцистеїнемія є одним з добре відомих чинників, що призводять до пошкодження судинної стінки і тромбозу. Гомоцистеїн здатний пошкоджувати клітини ендотелію, знижувати продукцію оксиду азоту, пригнічувати ефект простацикліну. Його тромбогенний ефект також пов'язаний з активацією фактора V, гальмуванням протеїну С, пригніченням експресії тромбомодулліна і блокадою зв'язування тканинного активатора плазміногену клітинами ендотелію (Morton J. S. et al. 2016). Гомоцистеїн надлишково накопичується в організмі на тлі недостатнього рівня реакцій реметилювання і сульфування. У цих реакціях основну роль грають вітамін В6 і активна форма фолієвої кислоти (Ji Y. et al. 2006). Для запобігання надлишку гомоцистеїну і трансформації у метіонін необхідна, перш за все, достатня кількість активної форми фолієвої кислоти. Це забезпечується роботою ферменту метилентетрагідрофолат-редуктази. Дефіцит останньої має спадкову природу і призводить до вродженої тромбофілії (Polat M. et al. 2016; Polonia J. et al. 2016; Berks D. 2015; Fakhouri F. et al. 2016). Велика роль у розвитку гемодинамічних розладів відводиться порушенням автономної нервової регуляції матері (C. Ghossein-Doha et al. 2016). У жінок з ПЕ вже з самого початку процесу гестації відмічається підвищена симпатична активність. Це сприяє підтриманню матково-плацентарного кровообігу на тлі гіповолемії та периферичного вазоспазму (Murphy M. S. et al. 2015; Musa S. M. et al. 2016). Зростання потужності симпатичної ланки модулює загальний рівень і потужність парасимпатичної ланки автономної нервової регуляції шляхом їх пригнічення. На сьогодні відомі деякі механізми формування гіперсимпатикотонії. Підвищення симпатичної вазоконстрикторної активності може бути обумовленим зниженням барорецепторного обмеження завдяки центральному або периферичному механізмам. З іншого боку, гуморальні та паракринні фактори можуть стимулювати активність симпатичних нервів (K. H. Lampinen et al., 2014). Також відомо, що зростання потужності симпатичної ланки може бути обумовлено значним зростанням внутрішньочеревного тиску (Maeda K. 2014; Sugerman H. J. et al. 2011). Остання обставина призводить до утруднення венозного повернення з нижньої половини тулуба, що додатково сприяє активації симпатичних механізмів підтримання судинного тонусу та розвитку хронічної венозної недостатності. Крім цього, погіршення внутрішньоорганної гемодинаміки у черевній порожнині сприяє порушенню функції печінки, що призводить до розвитку атерогенезу, поглиблення оксидативного стресу та ендотеліальної дисфункції (Su G. L. 2008; D'Souza V. et al. 2016; Oztas E. et al. 2016). Ендотеліальна дисфункція – ключове явище у механізмі ураження внутрішніх органів на тлі ПЕ. Підвищена проникність судин у поєднанні з гіпопротеїнемією призводить до набряків різної локалізації (C. K. Kao et al. 2016; Possomato-Vieira J. S. et al. 2016; Wang P. H. et al. 2015). Ураження ендотелію судин печінки призводить до HELLP-синдрому, судин нирок – до гострої ниркової недостатності, судин мозку – до набряку мозку і еклампсії, тощо. Такий шлях виникнення ускладнень можливий при ПЕ з раннім початком (до 32 тижнів). При цьому материнська смертність від ранньої ПЕ у 20 разів вища, ніж у ПЕ з пізнім виникненням (Young B. C. et al. 2016; Khodzhaeva Z. S. et al. 2016). ПЕ з пізнім початком за своїми рисами нагадує метаболічний синдром, при якому ураження судин є вторинними по відношенню до обмінних розладів. Жирова тканина може бути «полем» для підтримання ССЗВ (синдром системної запальної відповіді). Матково-плацентарне коло гемодинаміки вторинно залучається до патогенезу ПЕ у жінок з пізнім її початком. Тому на тлі ПЕ з раннім виникненням значно частіше зустрічається синдром ЗРП (затримки росту плода), дистрес плоду і антенатальна загибель плоду (Pluta R. et al. 2015; Eggers A. E. et al. 2015). Значне підвищення симпатовагального балансу відображає зміни ЦМГ у жінок з ПЕ. У жінок з ПЕ гіперкатехоламінемія є фактором, що підвищує ЗПОС і АТ (Maeda K. 2016). Антигіпертензивні препарати не мають змоги відновити симпатовагальний баланс у пацієнток з ПЕ. У жінок, що перенесли ПЕ під час вагітності, відновлення симпатовагального балансу відбувається сповільнено і не повністю (Scholten R. R. et al. 2015). У багатьох породіль зберігається підвищена активність симпатичного барорефлексу. Це створює передумови для виникнення АГ у майбутньому та супроводжується підвищенням ризику коронарної хвороби та інсульту (Theilen L. H. et al. 2016; Mangos G. J. et al. 2012). Однак, у патогенезі ПЕ залишається багато невирішених питань. Тому ПЕ можна віднести до категорії «загадкових» хвороб.  Проведені дослідження дозволили вважати, що ПЕ розвивається на тлі підвищеного СІ (Andreas M. et al. 2016). У жінок з ПЕ легкого або середнього ступеня було переважно встановлено наявність гіперкінетичного типу ЦМГ. У цього контингенту пацієнток зберігалася гіперволемія і нормальний або незначно підвищений ЗПОС (загальний периферичний опір судин). У разі прогресування ступеня тяжкості ПЕ підвищення проникності судин, гіповолемія і низький СІ характеризували гіпокінетичний тип ЦМГ. Гіперсимпатикотонію у пацієнток з ПЕ легкого або середнього ступеня можна вважати компенсаторною реакцією, спрямованою на підтримання перфузії кінцевих органів (Riedl M. et al. 2010; Lakhno I. 2017). Максимальне зростання симпатовагального балансу відповідає гіпокінетичному типу ЦМГ у пацієнток з ПЕ тяжкого ступеня. У цих вагітних спостерігаються ознаки централізації гемодинаміки та гіпоперфузії життєво важливих органів (Lakhno I. 2015). Загалом, ПЕ характеризується руйнуванням базового для вагітності вагального механізму затримки рідини та вазодилатації. Фактори ризику Відомими факторами, що сприяють зростанню ризику виникнення ПЕ, є африканська раса, вік більше 35 років, багатоплодова вагітність, міхуровий занесок, наявність ПЕ у попередніх вагітностях, хронічна АГ, захворювання нирок, діабет, ожиріння і вроджені вади розвитку плоду (Cormick G. et al. 2016; Andrietti S. et al. 2008). Розвитку ПЕ може сприяти проживання у гірський місцевості. Це можна пояснити ішемією плаценти внаслідок зниженого діаметру маткових артерій та сповільненого матково-плацентарного кровоплину. У багатьох епідеміологічних дослідженнях отримано докази спадкової або імунологічної природи ПЕ. Наявність ПЕ у матері підвищує ризик у доньки цього ускладнення вагітності у 2–5 разів (Jauniaux E. et al. 2016). Спадкову природу ПЕ підтверджує наявність генів, які сприяють розвитку ПЕ. Ці гени, ймовірно, можуть впливати на серцево-судинну систему і систему гемостазу, регулювати виразність ССЗВ (Bulbul M. et al. 2015). Деякі з них вже ідентифіковані. Знайдено взаємозв’язок з синтезом вазоактивних речовин, у тому числі, з ангіотензиногеном, у 1-q42-43, 7q36, 2p12, 2p25, 9p13 і 10q22.1 локусах (Ali S. M. et al. 2015). Ступінь вродженої схильності до ПЕ полігенна і залежить від багатофакторних патогенів. Гени-кандидати, що приймають участь у різноманітних біологічних процесах, включаючи імунітет, контроль судинної резистентності, коагуляцію крові, метаболізм, були предметом численних досліджень їх ймовірної ролі у ПЕ (Murphy M. S. et al. 2016). Деякі систематичні огляди і мета-аналізи оцінили взаємозв’язок між материнськими генами і ПЕ. У одному з мета-аналізів був доведений підвищений ризик тяжкої ПЕ на тлі поліморфізму гену фактору згортання V rs6025 (ВШ – було 1,90), мутації гену фактору згортання ІІ G20210 A (rs179963) (ВШ – 2,01), поліморфізму гена рецептора лептину rs1137100 (ВШ – 1,75) і поліморфізму генів з групи тромбофілії (ВШ – 1,87) (Fakhouri F. et al. 2016; Berks D. et al. 2015). На сьогодні відомі декілька генетично обумовлених варіантів ПЕ. Серед них мутації гена ангіотензин-перетворюючого ферменту, цитоксичного Т-лімфоцитасоційованого протеїну 4, фактору 2, фактору V, ліпопротеїнліпази та гена І інгібітору серинової пептидази. Результати мета-аналізу дозволяють вважати, що у патогенезі ПЕ можуть приймати участь ренін-ангіотензинова система, система коагуляції та фібринолізу, ПОЛ і прозапальний каскад (He Y. et al. 2016; Markova A. D. et al. 2016). Розвитку ПЕ також сприяють деякі прегестаційні особливості фізіології жінок. Так, гіповолемія, що існує до вагітності, може перешкоджати процесу затримки рідини і зростанню об’єму циркулюючої крові (Logue O. C. et al. 2016). Ці особливості можуть бути множинними. Про це свідчать результати досліджень, згідно яких підвищення рівня симпатичної регуляції, гіповолемія, високий рівень прозапальних цитокінів, С-РБ і перша вагітність є ознаками прегравідарного фенотипу, що призводить до розвитку ПЕ (Berks D. et al. 2015; Daneva A. M. et al. 2016). Можливим механізмом гіперцитокінемії також може бути наявність хронічних захворювань інфекційної етіології. Хоча теорія інфекційної природи ПЕ не знайшла багатьох прихильників, відомо, що хронічний ендометрит супроводжується порушеннями формування матково-плацентарних судин. Наявність бактеріального вагінозу значно підвищує ризик латентного ендометриту. Крім цього, відомо, що безсимптомна бактеріурія, запальні захворювання пародонту також збільшують ризик ПЕ (Lee H. J. et al. 2016; A. S. Parihar et al. 2015). Прогнозування ПЕ Раннє виявлення жінок з високим ризиком розвитку ПЕ під час вагітності можливе за допомогою предикторних маркерів ПЕ, значення яких у таких випадках має характерні особливості. На цей час відомі біохімічні та біофізичні маркери, вивчення яких дозволяє прогнозувати її розвиток вже на початку ІІ триместру. Основні категорії маркерів наступні: ангіогенні/антиангіогенні фактори, плацентарні протеїни, плодовий гемоглобін (HbF), ниркові маркери, ультразвукові та материнські фактори. Специфічними біохімічними маркерами вважаються: PAPP-A, PIGF, а також співвідношення s-Flt-1/ PIGF, ендоглін, PP-13, цистатин-С (показник функції нирок), лейцил/цистиніл амінопептидаза, вазопресиназа і a1-мікроглобулін (Lagana A. S. et al. 2016; Elmas O. et al. 2016; Song Y. et al. 2016). Значні перспективи використання для прогнозування ПЕ мають розчинний PlGF і Flt-1 (Friedman A. M. et al. 2014). Відомо, що ангіогенез визначається взаємодією ангіогенних факторів PlGF і VEGF з їх рецепторами Flt-1 і VEGF-2, що мають антиангіогенні властивості. Середні значення концентрації PlGF у сироватці крові демонструють прямо пропорційну залежність від гестаційного терміну з підвищенням у І і ІІ триместрах. Максимального рівня PlGF досягає приблизно у 30 тижнів вагітності, а потім поступово знижується. Встановлена наявність зниженого рівня PlGF у 11–13 тижнів вагітності у ситуаціях, пов’язаних з анеуплоїдією, порушеннями плацентації, що призводять до ПЕ і синдрому ЗРП плода. Тобто клінічна значущість вивчення рівня PlGF існує при ПЕ з раннім початком. Знижений рівень PlGF у ІІ і ІІІ триместрах також обумовлений розвитком ПЕ і (або) порушенням живлення або травлення плоду. Однак, в одному з досліджень було отримано суперечливі дані відносно рівня PlGF як біохімічного маркера ПЕ (Tsiakkas A. et al. 2016). PlGF циркулює вільно або у зв’язаному з sFlt-1 стані. Розчинні sFlt-1 – це варіант мембранних рецепторів Flt-1, що вільно циркулюють у сироватці крові, де зв’язують і нейтралізують VEGF і PlGF. У багатьох дослідженнях був доведений зв’язок між підвищенням концентрації sFlt-1 і ПЕ (Costa R. A. et al. 2016). Рівень sFlt-1 починає зростати за 5 тижнів до початку ПЕ і залишається на більш високому рівні порівняно з жінками з неускладненим перебігом вагітності (Palmer K. R. et al. 2015). Визначення співвідношення sFlt-1/PlGF мала частоту виявлення ПЕ 87,5% при фіксованій частоті хибнопозитивних результатів у 10,0% у популяції жінок з низьким ризиком (Kurtoglu E. et al. 2016). Можливим біомаркером ПЕ може бути розчинний ендоглін – це зменшена форма рецептору до трансформуючого фактору росту. Цей рецептор є потенційним антиангіогенним фактором, який зв’язується з трансформуючим фактором росту, порушує продукцію оксиду азоту і процеси вазадилатації (Nikuei P. et al. 2015). PAPP-A – це гликозильований протеїн з великою масою, що виробляється у клітинах трофобласту. PAPP-A відомий як протеаза білка, який зв’язує інсуліноподібний фактор росту (Wang J. et al. 2014). Інсуліноподібний фактор росту відіграє значну роль у рості та розвитку плаценти. Досить логічно, що низький рівень PAPP-A пов’язаний з високою частотою маніфестації ПЕ. Мультицентрове дослідження 8839 жінок продемонструвало значну кореляцію між рівнем PAPP-A нижче 5 перцентилю і синдромом ЗРП, передчасними пологами, ПЕ і мертвонародженням (Wright A. et al. 2016). Моделі, що дозволяють оцінювати індивідуальний ризик розвитку ПЕ з пізнім початком, базуються на комбінованому визначенні PAPP-A у І триместрі та співвідношення sFlt-1/PlGF у ІІ триместрі. Частота виявлення ПЕ при застосуванні таких моделей становила 87,5% при фіксованому співвідношенні хибний/позитивний результат у 5,0%. У жінок, вагітність яких ускладнилася розвитком ПЕ, концентрації PlGF і PAPP-A у сироватці крові знижуються. Ці білки виробляються у трофобласті, а їх знижений рівень відображає порушення плацентації (Tsiakkas A. et al. 2016). Нещодавно була відкрита можливість використання у якості біохімічного маркеру ПЕ позаклітинного HbF. Підвищення рівня HbF у плацентарному екстрацелюлярному матриксі призводить до оксидативного стресу і підвищення проникності матково-плацентарного бар’єра. Аномальний плацентарний гемопоез руйнує материнсько-плодове територіальне розмежування, що призводить до ендотеліальної дисфункції, гіпертензії і протеїнурії, які є ознаками ПЕ. НbF вважається предиктором ПЕ у І і ІІ триместрах вагітності (Triunfo S. et al. 2016). PAPP-A і HbF продемонстрували значну прогностичну значущість з 70,0% чутливістю і 95,0% специфічністю. Однак, PAPP-A не є суто специфічним для ПЕ і має бути доповненим допплерометрією кровотоку в маткових артеріях. Показники прогностичності цієї комбінації досягли рівня чутливості співвідношення HbF/a1-мікроглобулін (Lagana A. S. et al. 2016). Інгібін-А і активін-А – глікопротеїни, що є членами сімейства трофобластспецифічних факторів росту. Ці  білки у значних кількостях виробляються фетоплацентарною системою протягом вагітності. Інгібін-А має негативний зворотній зв’язок з гонадотропінами, а активін-А приймає участь у значній кількості біологічних процесів (Wu Y. et al. 2016). При наявності порушень плацентації концентрація інгібіну-А і активіну-А значно зростає, що відображає компенсаторний механізм, який сприяє покращенню інвазії трофобласту. Інгібін-А як предиктор ПЕ має суперечливі характеристики (Yong H. E. Et al. 2015). Підвищений рівень інгібіну-А у сироватці крові відображає розвиток ПЕ. Але чутливість інгібіну-А у прогнозуванні ПЕ є низькою. Однак, у деяких дослідженнях було встановлено, що у ІІ триместрі інгібін-А є найкращим біохімічним маркером ПЕ. Різниця у рівні активіну-А значно вище при ПЕ з пізнім початком, ніж при ранньому розвитку ПЕ. Інгібін-А і активін-А підвищуються до 14 тижнів у жінок з ПЕ (P. Nikuei et al. 2015). Дезінтегрин і металлопротеїназа 12 (a disinegrin and metalloprotease 12 – ADAM12) – це протеаза білків, які зв’язують інсуліноподібний фактор росту. Низький рівень ADAM12 відображає підвищену кількість інсуліноподібного фактору росту у зв’язаному стані, що блокує потенції останнього до стимуляції росту і розвитку плаценти. У декількох дослідженнях була встановлена предикторна роль ADAM12 у ПЕ. При цьому низький рівень ADAM12 був характерним для жінок з ПЕ, а комбінація з PAPP-A дозволяє підвищити прогностичну значущість (Christians J. K. et al. 2016). Перспективним маркером ПЕ може бути й цистатин С – маркер функції нирок, підвищення рівня якого демонструє пригнічену гломерулярну фільтрацію. Плацентарна експресія цистатину С підвищується на тлі ПЕ. Це сприяє зростанню концентрації цистатину С у плазмі крові жінок з ПЕ. Середня концентрація цистатину С у І триместрі вагітності значно вища у пацієнток, у яких у подальшому розів’ється ПЕ, ніж у жінок з нормальним перебігом вагітності (Cabarkapa V. 2015; Yalamati P. et al. 2015). Пентраксин 3 (TNF-стимулюючий ген-14) належить до того ж самого сімейства, що й С-РБ і плазмовий компонент амілоїду Р. Пентраксин 3 складається з 381 амінокислоти. На тлі синдрому ССЗВ, який є частиною патогенезу ПЕ, рівень пентраксину 3 значно підвищується (Zhao J. et al. 2016). Р-селектин – представник групи адгезивних молекул поверхні клітини. Ця речовина синтезується тромбоцитами і ендотеліальними клітинами на тлі активації. Вона відіграє ініціюючу роль у ряді запальних і прокоагулянтних реакцій шляхом активації циркулюючих лейкоцитів. Р-селектин швидко розповсюджується з клітинних мембран активованих тромбоцитів у розчинних ізоформах (Valino N. et al. 2016). ПЕ супроводжується значною активацією тромбоцитів. Мікрочастки з прокоагулянтною активністю, що містять Р селектин, вивільнені з активованих тромбоцитів, були знайдені у периферичній крові жінок з ПЕ. Встановлено підвищення концентрації розчинного Р-селектину у сироватці крові пацієнток з ПЕ (Biberoglu E. et al. 2016). Однак, в іншому дослідженні не було встановлено значних відмінностей між рівнем Р-селектину, каталази, супероксиддисмутази у жінок з ПЕ і пацієнток з нормальним перебігом вагітності (Elliot M. G. et al. 2016). Наявність непослідовних і суперечливих результатів стосовно Р-селектину як предиктора ПЕ потребує поширення фундаментальних досліджень біологічної ролі цієї речовини під час вагітності. Розчинний подібний до фактору некрозу пухлин індуктор апоптозу (soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis – sTWEAK) нещодавно був відкритий як цитокін, що має відношення до TNF-a. Було встановлено, що sTWEAK відображає наявність ендотеліальної дисфункції у жінок з хронічним захворюванням нирок. У жінок з ПЕ концентрація sTWEAK була підвищеною порівняно до здорових вагітних (Zeisler Y. et al. 2016). Тому вивчення ролі цього прозапального цитокіну у патогенезі ПЕ, а також можливостей його використання як біохімічного маркера цього захворювання можна вважати доцільним. Фетуїн-А (FA) – поліфункціональний протеїн, відомий як інгібітор ектопічної кальцифікації та регулятор рівня глюкози у сироватці крові, був досліджений у ролі маркеру запалення. Було встановлено, що рівень FA на тлі запалення знижується. У пацієнток з ПЕ з раннім початком концентрація FA була зниженою, а на тлі ПЕ з пізнім початком, навпаки, – підвищеною. Кореляція між маркерами ССЗВ і FA була виявлена лише у жінок з раннім початком ПЕ (Sanhal C. Y. et al. 2016). У жінок з ПЕ спостерігається майже п’ятикратне збільшення концентрації вільної ДНК плоду. Імуномодулюючі властивості вільної ДНК відомі вже давно. Плодова ДНК людини активує запальну відповідь шляхом продукції Il-6 у В-лімфоцитах і мононуклеарах периферичної крові (Afroze S. H. et al. 2016). Експериментально встановлено, що вільна плодова ДНК підвищує рівень TNF-a і Il-6 та сприяє лімфоцитарній інфільтрації плацентарної ділянки (Das U. N. et al. 2015). Відомі ступені відповіді на різну кількість вільної ДНК плода, від яких залежить ризик ПЕ. Найбільший рівень відповіді спостерігається у жінок з HELLP-синдромом. Підвищення розповсюдження ДНК на тлі ПЕ є маркером гіпоксичної смерті клітини. Рівень вивільнення ДНК значно зростає в умовах зниження оксигенізації плаценти (Mc Master-Fay R. A. et al. 2016). Таким чином, потрапляння вільної ДНК плоду в системний кровоток матері може бути пусковим моментом у виникненні ССЗВ. На сьогодні, перспективність використання вільної ДНК плоду як предиктора ПЕ, переважно з раннім початком, доведена у декількох багатоцентрових дослідженнях (Bredaki F. E. et al. 2016). Однак, отримані результати мають певну різнорідність показників вільної ДНК плоду, що не дозволяє розглядати визначення цього показника як метод скринінгу на ПЕ. Перспективним предиктором розвитку синдрому ЗРП і ПЕ є значення мікроРНК. Концентрація мікроРНК знижується при розвитку ДП, що характерно для цих станів (Sheikh A. M. et al. 2016). Крім цього, вивчення ангіогенних і антиангіогенних маркерів може бути корисним для диференційної діагностики захворювань, які супровод-жуються підвищенням АТ під час вагітності. У двох ретроспективних аналізах була підтверджена роль допплерометрії кровотоку в маткових артеріях, Flt-1 і PlGF у диференціації між хронічним захворюванням нирок і ПЕ у вагітних з протеїнурією та АГ. При наявності первинної маніфестації цих симптомів вивчення рівня Flt-1 і PlGF містить важливу клінічну інформацію. Значення Flt-1/PlGF нижче 30 було патогномонічним для хронічного захворювання нирок (Stubert J. et al. 2014). Це дослідження є дуже важливим, коли відсутність будь-яких даних про захворювання нирок до вагітності та у І половині гестації не дозволяє виключити коморбідну патологію. Кілька досліджень були присвячені ролі копептину у прогнозуванні ПЕ. Рівень цієї речовини був підвищеним у пацієнток як з раннім початком ПЕ, так і пізнім початком ПЕ (Tuten A. 2016). Копептин – глікопептид, який є С-термінальним фрагментом препроаргініна вазопрессина і прекурсором вазопресину. Вазопресин приймає участь у регуляції водно-електролітного балансу і рівня АТ (Roland L. et al. 2010). Вивчення рівня копептину як предиктора ПЕ можливо проводити вже з 6 тижня вагітності. Чутливість цього біохімічного маркера була 88,0%, а специфічність – 81,0% (Gandley R. E. et al. 2016). Тому вивчення рівня цієї речовини у І триместрі вагітності є повністю обґрунтованим і практично доцільним. Крім біохімічних маркерів ПЕ, досить широко з метою прогнозування використовують біофізичні показники, визначення яких можливе за допомогою малозатратних неінвазивних методів, зокрема, доплерографії матково-плацентарних судин.  У багатьох дослідженнях було доведено, що підвищена резистентність кровотоку в маткових артеріях, за даними доплерометрії, була пов’язана з подальшим розвитком ПЕ, що відображало релевантність до даних гістологічного дослідження плацент вагітних (Weel I. C. et al. 2016). У більшості робіт вивчено дані доплерометрії у ІІ триместрі вагітності. Однак, у деяких дослідженнях встановлена значна прогностична цінність доплерометричного скринінгу на ПЕ у І триместрі (Walther T. et al. 2006). Але мета-аналіз 74 досліджень (79 547 одноплодових вагітностей) довів більшу інформативність скринінгу резистентності кровотоку в маткових артеріях у ІІ триместрі переважно для тяжкої ПЕ з раннім початком. Чутливість складала 78,0%, а специфічність – 95,0%. Наявність підвищеного ПІ з дикротичною виїмкою у фазі ранньої діастоли було найкращим біофізичним маркером не лише для пацієнток з групи високого, а й низького ризику виникнення ПЕ (Friedman A. M. et al. 2014). Але нещодавно у 11 дослідженнях, що були проведені на 43 122 вагітних у І триместрі, була доведена низька чутливість ПІ – 26,0% і висока специфічність – 91,0%. На показник ПІ у І триместрі вагітності негативно впливали: термін вагітності, маса тіла матері, расова приналежність, наявність прегестаційного цукрового діабету (Kim J. Y. et al. 2015; Baumfeld Y. et al. 2015). Тому підрахування ПІ треба проводити у МоМ з поправкою на зазначені фактори. Значення ПІ у МоМ значно зростає у жінок, в яких розів’ється ПЕ з раннім початком, у терміні 11–13 тижнів. Встановлено наявність значної негативної лінійної кореляції між ПІ у МоМ і терміном розродження. Це підтверджує не лише доцільність скринінгу за допомогою ПІ у МоМ, а той факт, що ПЕ потребує дострокового розродження. Використання об’ємного 3D ультразвукового дослідження з визначенням індексу васкуляризації плаценти поки що не підтвердило доцільність використання у якості скринінгового методу. Показник кровотоку, що вимірювали у 3D-режимі, не відрізнявся у здорових пацієнток з жінками, у яких у подальшому розвилась ПЕ (Gathiram P. et al. 2016). Серед біофізичних маркерів високу інформативність має САТ, що підвищується ще до появи клінічних проявів ПЕ. САТ легко підрахувати шляхом ділення суми систолічного АТ і подвійного діастолічного АТ на 3. Мета-аналіз, із залученням 60000 вагітних з 3300 випадками ПЕ серед цього контингенту, довів переваги визначення САТ над вимірюванням систолічного або діастолічного АТ у жінок з низьким ризиком ПЕ І або ІІ триместрі (N. Valino et al. 2016), але для пацієнток з високим ризиком ПЕ визначення діастолічного АТ у терміну 13–20 тижнів вагітності вважається найбільш інформативним біофізичним маркером ПЕ (Tayyar A. et al. 2016). У одному дослідженні підвищення САТ у 11–13 тижнів у комбінації з материнськими факторами ризику продемонстрував частоту виявлення ПЕ 72,4%, 62,9% і 49,3% для ПЕ з раннім початком, пізнім початком і загалом. У термінах 20–24 тижні підвищення САТ поряд з підвищенням у терміні 11–13 тижнів супроводжувалося ранньою ПЕ у 84,3%, пізньою ПЕ у 65,7% і, загалом, 52,5%. Це свідчить про необхідність визначення САТ у межах скринінгу на ПЕ двічі – у термінах 11–13 тижнів і 20–24 тижні (Morton J. S. et al. 2016; Tejera E. et al. 2012). На підставі цієї закономірності була розроблена двостадійна стратегія виявлення вагітних з високим ризиком виникнення ПЕ. Мета першої стадії – виявлення жінок з підвищеним ризиком розвитку ранньої ПЕ у 11–13 тижнів вагітності для початку проведення медикаментозної профілактики малими дозами ацетилсаліцилової кислоти до 16 тижнів. Друга стадія здійснюється у 30–33 тижні. Вона спрямована на активний пошук показань до дострокового розродження (Duckworth S. et al. 2016). У дослідженні, що проводили на 35215 вагітних у термінах 11–13 тижнів, вивчали ПІ у маткових артеріях і САТ. Результати свідчили, що приблизно 80,0% жінок з ПЕ народили до 34 тижнів вагітності (Tayyar A. et al. 2016). У іншому проспективному дослідженні доведено, що комбінований скринінг у термінах 30–33 тижні з використанням ПІ у маткових артеріях і САТ дозволив виявити 90,0% жінок з ПЕ, які потребували розродження у найближчі 4 тижні після клінічної маніфестації захворювання. Автори прийшли до висновку, що впровадження активного скринінгу на ПЕ у 30–33 тижні вагітності додає значних переваг до результатів скринінгу у 11–13 тижнів (Zhao J. et al. 2016). Відомо, що існує сильний взаємозв’язок між ПІ у маткових артеріях і САТ при фізіологічному перебігу вагітності. Прогнозована частота розродження у термінах до 34, 37 і 42 тижнів при проведенні біофізичного скринінгу з використанням ПІ у маткових артеріях і САТ відповідно складала 80,0%, 55,0% і 35,0% (Bredaki F. E. et al. 2016). Тому проведення скринінгу на ПЕ, що включає материнські біофізичні маркери, дозволяє втілити двостадійну концепцію і активно сприяти покращенню перинатальних наслідків завдяки своєчасному розродженню. Декілька досліджень, проведених під егідою Фонду медицини плоду, продемонстрували переваги комбінованого використання даних анамнезу, ПІ у маткових артеріях, САТ, сироваткової концентрації PAPP-A, PlGF, PP13, інгібіну-А, активіну-А, ендогліну, пентраксину-3 і Р-селектину. Застосовані алгоритми скринінгу у 11–13 тижнів вагітності дозволили потенційно ідентифікувати 90,0%, 80,0% і 60,0% ПЕ, що виникла відповідно до 34 тижнів, у терміні 34–36 тижнів та після 37 тижнів вагітності (частота хибнопозитивних результатів 5,0%) (Wright A. et al. 2016; Elmas O. et al. 2016). У двох дослідженнях були використані моделі, які базуються на теоремі Байеса, що враховували ПІ у маткових артеріях, САТ, сироваткову концентрацію PAPP-A і PlGF у 11–13 тижнів вагітності. За допомогою цього методу можливо ідентифікувати більшість випадків ПЕ з раннім початком. Також було виявлено 90,0% випадків, що потребували дострокового розродження у термінах до 34 тижнів вагітності (Stubert J. et al. 2015). Прогностичну модель на базі логістичної регресії було використано у проспективному когортному дослідженні 9462 вагітних у І триместрі вагітності. Найкраща модель для виявлення ПЕ з раннім початком включала оцінку первинного ризику, САТ, ПІ у маткових артеріях, PlGF і sFlt-1. За її допомогою було ідентифіковано 87,7% випадків ПЕ при частоті хибнопозитивних результатів 5,0%. Для ПЕ з пізнім початком ця модель дала змогу виявити 68,3% випадків при частоті хибнопозитивних результатів 5,0% (Kurtoglu E. et al. 2016). В цілому, слід зазначити, що на сьогодні не існує жодного скринінгового тесту, який може забезпечити достатньо вірогідну оцінку ризику розвитку ПЕ, особливо на пізніх термінах вагітності. Продовження у наступному номері. Перелік літератури знаходиться у редакції.

Список скорочень АГ – артеріальна гіпертензія; АФС – антифосфоліпідний синдром; ВШ – відношення шансів; ДНК – дезоксирибонуклеїнова кислота; ДП – дисфункція плаценти; ПІ – пульсаційний індекс; РДС – респіраторний дистрес синдром; РНК – рибонуклеїнова кислота; САТ – середній артеріальний тиск; С-РБ – С-реактивний білок; СІ – серцевий індекс; Flt – fms-like tyrosine (англ., тирозинові); HbF – fetal hemoglobin (англ., плодовий гемоглобін); HELLP-синдром – синдром гемолізу, підвищення рівня трансаміназ і тромбоцитопенії (англ., hemolysis, elevated liver ferments, low platelet count); IL – interleukin (англ., інтерлейкін); РАРР-А – pregnancy-associated plasma protein A (англ., білок плазми, асоційований з вагітністю А); PlGF – placental growth factor (англ., фактор росту плаценти); PP – placental protein (англ., плацентарний протеїн); TNF – tumor necrosis factor (англ., фактор некрозу пухлин); VEGF – vascular endothelial growth factor (англ. судинний ендотеліальний фактор росту) Профілактика Метою прогнозування розвитку ПЕ під час вагітності є своєчасне визначення оптимальної тактики ведення вагітної та призначення профілактичного лікування. Однак, більшість спроб провести ефективну первинну або вторинну профілактику ПЕ не отримали вагомих науково підтверджених результатів. Використання антигіпертензивних препаратів у жінок з хронічною гіпертензією сприяє кращому контролю АТ, але не попереджує розвиток ПЕ (Browne J. L. et al. 2016). Біологічно активні добавки з риб’ячим жиром, кальцієм, антиоксидантними вітамінами С і Е не продемонстрували можливостей зниження частоти або ступеня тяжкості ПЕ (Kullenberg D. et al. 2016). Антагоністи кальцію, що дієво попереджають вазоспазм, слід використовувати протягом усієї вагітності у жінок з хронічною гіпертензією. Застосування антагоністів кальцію у комбінації з малими дозами ацетилсаліцилової кислоти та вітаміном С знижувало рівень ускладнень вагітності для матері та плоду. При цьому не було зареєстровано жодного випадку ПЕ тяжкого ступеня або передчасного відшарування плаценти (Uzan J. et al. 2011). Можна зробити висновок, що антагоністи кальцію як клас антигіпертензивних препаратів переслідують не тільки короткочасні цілі, але й забезпечують значний позитивний ефект з боку здоров’я матері та плоду при довготривалому використанні. Але існують й обнадійливі результати використання окремих методів медикаментозної профілактики ПЕ. Зокрема, відомо, що малі дози ацетилсаліцилової кислоти завдяки селективному інгібуванню вазоконстрикторного простаноїду тромбоксану А2 без впливу на вазорелаксуючу речовину простациклін мають ангіопротекторну дію і завдяки цьому здатні попередити ПЕ. Переваги профілактики ПЕ з використанням малих доз ацетилсаліцилової кислоти були доведені у контингенту низького і високого ризику (Mone F. et al. 2016). Мета-аналіз 31 рандомізованого дослідження, що об’єднувало 32217 жінок, дозволив встановити переваги використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики ПЕ. Відносний ризик був 0,90 у загальній популяції жінок (довірчий інтервал – 95,0%). У пацієнток з групи високого ризику відносний ризик становив 0,75 (довірчий інтервал – 95,0%). Спостерігався профілактичний ефект ацетилсаліцилової кислоти у разі її призначення до 16 тижнів вагітності (Herrera J. A. et al. 2015; Roberge S. et al. 2013). Чіткої відповіді на питання про доцільність застосування низькомоле-кулярних гепаринів у профілактиці ПЕ до сих пір немає. У одному дослідженні було встановлено, що додаткове до малих доз ацетилсаліцилової кислоти призначення низькомолекулярних гепаринів не мало переваг перед ізольованим використанням ацетилсаліцилової кислоти. Частота виникнення ПЕ у жінок з АФС на тлі вказаних варіантів превентивної терапії була однаковою. Але нещодавно з’явилися дані, що призначення низькомолекулярних гепаринів знижує частоту виникнення ПЕ у жінок, що мали у анамнезі ПЕ (Katsi V. et al. 2016). Ці результати можуть бути підставою для обгрунтованих клінічних випробувань у майбутньому, але не рекомендацією для негайного впровадження у клінічну практику. Тому потрібно продовжувати пошук цільового контингенту для профілактичного використання низькомолекулярних гепаринів під час вагітності. На сьогодні вже є деякі результати досліджень, що обгрунтовують доцільність використання L-аргініну або сілденафіла цитрату для профілактики ПЕ (Camarena Pulido E. E. et al. 2016; Trapani A. Jr. et al. 2016). Оскільки порушення системи гемостазу відіграють важливу роль у патогенезі ПЕ, перспективним слід вважати дослідження можливостей використання препаратів антитромбіну ІІІ для профілактики розвитку цього грізного ускладення вагітності (D'Angelo A. et al. 2016). У кількох дослідженнях доведено зниження частоти виникнення ПЕ на 37,0% при вживанні препаратів аліментарного кальцію у дозі 2 г на добу. Відносний ризик був 0,63 (довірчий інтервал – 95,0%). Цей ефект пов’язують зі спроможністю іонів кальцію заблокувати вазоконстрикторний ефект гормону паращитовидної залози (Herrera J. A. et al. 2015). У разі зниження дози кальцію нижче 1 г на добу у 9 дослідженнях встановлено зниження ризику ПЕ на 62,0%. Відносний ризик дорівнював 0,38 (довірчий інтервал – 95,0%) (Uzan J. et al. 2011). Однак, два послідовних дослідження профілактичного ефекту аліментарного кальцію, яке розпочинали у ІІ триместрі вагітності, не продемонстрували значного зниження рівня ПЕ. Відносний ризик становив 0,94 (довірчий інтервал – 95,0%) (Leeman L. et al. 2016). Тому користь від превентивного призначення препаратів кальцію не є доведеною. У більшості досліджень оцінювали базальний рівень вживання кальцію, але не рівень материнських і плацентарних гормонів, що регулюють кальцієвий баланс. Також не брали до уваги рівень іонізованого кальцію. Надмірний рівень цього біоелементу в крові призводить до його підсиленої екскреції (Kovacs C. S. et al., 2011). Слід зазначити, що окрім пригнічення функції гормону паращитовидної залози, вазотропний ефект кальцію досягається впливом на кальцій-залежні ензими. Серед них широко відомі фосфоліпаза А2 і синтетаза оксиду азоту. Ці ферменти відповідальні за синтез простагландину Е2 і оксиду азоту, що мають значні вазодилатуючі, дезагрегантні та ендотеліопротекторні властивості (Aguilar A. et al. 2016). Досліджено вивчення комбінованого вживання препаратів кальцію з лінолевою кислотою, що підвищує його біодоступність. Застосування 450 мг на добу кон’югованої лінолевої кислоти з 600 мг на добу кальцію дозволило знизити ризик ПЕ на 80,0%. Відносний ризик складав 0,20 (довірчий інтервал – 95,0%) (Kovacs C. S. et al. 2011). Додавання лінолевої кислоти дозволяє поліпшити баланс між тромбоксаном А2/простагландином Е2, знизити рівень внутрішньоклітинного вільного кальцію, зменшити активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Зазначені механізми дозволяють сподіватися, що комбінація кальцію з лінолевою кислотою є ефективним заходом запобігання ендотеліальної дисфункції та метаболічного синдрому (Browne J. L. et al. 2016). Ці результати демонструють перспективність проведення широкомасштабних досліджень превентивних можливостей кальцію з позицій пошуку шляхів до збільшення його біодоступності. У цілому слід зазначити, що більшість клінічних досліджень можливостей медикаментозної профілактики ПЕ не досягли доказових позитивних результатів, або вони були суперечливі та недостатні для обгрунтованого впровадження у практику. Це вимагає перегляду усієї піраміди профілактики ПЕ, насамперед, з позиції впливу на провідні патогенетичні механізми. Зокрема, встановлено, що a-1 антитрипсин має цитопротекторні властивості та захищає клітини ендотелію від оксидативного стресу. У жінок з ПЕ рівень a-1 антитрипсину у тканині плаценти значно нижчий, ніж у здорових вагітних. У експерименті на мишах було встановлено, що ін’єкція a-1 антитрипсину може знижувати АТ і протеїнурію. Спостерігається дозозалежний ефект у виразності зазначеного впливу. Також було відмічене зниження рівня медіаторів запалення і оксидативного стресу з підвищенням концентрації представників АОСЗ і оксиду азоту (Phillips C. et al. 2016). Таким чином, a-1 антитрипсин можна вважати перспективною речовиною для подальшого вивчення можливостей її використання у профілактиці ПЕ. Відомо, що метформін здатен знижувати активність антиангіогенних факторів (sFlt-1 та ендогліну). Однак, безпечність використання метформіну під час вагітності не є доведеною. У клінічному дослідженні було встановлено, що на тлі прийому метформіну відбувалося зниження рівня sFlt-1 і ендоглину в клітинах ендотелію, цитотрофобласті та у плацентарних ворсинках. Можливо, що це було пов’язано з блокадою мітохондріального транспорту в електронному ланцюзі. Метформін також відновлював вазодилатацію, індуковану брадикініном (Rowe H. et al. 2013). Зазначені ефекти метформіну роблять його перспективною речовиною для нормалізації процесів ангіогенезу з метою профілактики ПЕ.  Відомо, що профілактика і лікування гіпергомоцистеїнемії проводиться препаратами фолієвої кислоти і вітаміну В6 вже з моменту початку медикаментозної «допомоги до зачаття». Крім цього, було встановлено, що у жінок з високим ризиком виникнення ПЕ відмічається мультисистемне зниження рівня фолієвої кислоти, а дефіцит фолатів і вітамінів групи В відіграє значну роль у патогенезі серцево-судинних захворювань (Ji Y. et al. 2006). Подальші дослідження дозволять більше дізнатися про участь фолатів у патогенезі ПЕ і розробці тактики їх профілактичного використання. Також встановлено, що ПЕ супроводжується розвитком біоелементозів. У деяких мета-аналізах доведено, що рівень цинку в жінок з ПЕ значно нижчий, ніж на тлі фізіологічної гестації (Ma Y. et al. 2015). В інших дослідженнях виявлено зниження рівня магнію і йоду у цього контингенту хворих (Zahiri Sorouri Z. et al. 2016; Onyegbule A. O. et al. 2016; Gulaboglu M. et al. 2010; Bakacak M. et al. 2015). Тому донація певних біоелементів може бути перспективним напрямком профілактики ПЕ. Однак не існує даних про наявність профілактичного впливу препаратів цих біоелементів у загальній популяції вагітних або ендемічного контингенту на рівень ПЕ. Як було зазначено вище, патогенез ПЕ пов’язаний з атерогенною дисліпідемією, оксидативним стресом і ендотеліальною дисфункцією. У зв’язку з цим, патогенетично обгрунтованим з профілактичною метою є використання гіполіпідемічних препаратів, зокрема, правастатину. За даними досліджень, фармакологічні ефекти правастатину дозволяють впливати на системну атерогенну васкулопатію і нормалізують стан ендотелію завдяки попередженню ураження продуктами оксидативного стресу і ССЗВ (Lefkou E. et al. 2016). Не дивлячись на те, що правастатин відноситься до категорії Х, не встановлено тератогенного впливу цього препарату у випробуваннях на тваринах і людях (Costantine M. M. et al. 2016). Однак, до цього часу рівень знань про використання правастатину у вагітних є недостатнім. З іншого боку, зниження летальності внаслідок атеросклерозу досягається вторинною профілактикою. Тому наявність ранньої діагностики і своєчасних акушерських втручань при ПЕ може привести до попередження поліорганної недостатності на тлі атерозу матково-плацентарних судин та материнської смертності (Hu W. S. et al. 2016). Згідно з наказом МОЗ України №676, доцільно використовувати малі дози ацетилсаліцилової кислоти (80–100 мг) один раз на день з 20 тижнів вагітності. При цьому, за даними Фонду медицини плоду, терапевтичним «вікном» для застосування аспірину є період з 12 до 16 тижня, а за рекомедаціями Американської асоціації сімейних лікарів – з 12 до 28 тижня. У рекомендаціях NICE (національного інституту з удосконалення охорони здоров’я і медичної допомоги Великої Британії) вказано, що у жінок з підвищеним ризиком ПЕ прийом аспірину слід розпочинати до 13 тижнів вагітності та продовжувати до 36 тижнів. За наказом МОЗ, доцільно призначати препарати кальцію (2 г на добу) з 20 тижнів вагітності. Також рекомендовано вживання морепродуктів з високим вмістом поліненасичених жирних кислот (Sabry A. H. et al. 2012). Лікувальна тактика У веденні хворих з ПЕ існує дві опції: розродження або спостереження. У веденні пацієнток використовують міждисциплінарний підхід – необхідними є консультації окуліста, невропатолога, кардіолога, а також нефролога. Антигіпертензивну терапію розпочинають при рівні АТ 150/100 і вище. При цьому, не існує доказів, що початок використання антигіпертензивних препаратів на стадії ПЕ легкого або середнього ступеня має переваги у наслідках вагітності порівняно до старту лікування лише при тяжкій ПЕ (Block H. S., 2016). При наявності ПЕ середнього або тяжкого ступеня вагітну слід госпіталізувати. При цьому, питання про можливість амбулаторного спостереження за жінками з ПЕ легкого ступеня є дискусійним (Lin L. T. et al., 2016). Жінок з ПЕ тяжкого ступеня слід спрямувати до відділення інтенсивної терапії для подальшого ведення спільно з анестезіологом. Медикаментозна терапія при ПЕ залежить від ступеня тяжкості захворювання і базується на антигіпертензивних ліках і сульфаті магнію. Консервативна терапія не має змоги протидіяти ПЕ, а її метою є запобігання крововиливу у мозок і виникнення судом. Єдиним ефективним лікувальним заходом у жінок з ПЕ є розродження. Рішення про дострокове завершення вагітності базується на гестаційному терміні, стані матері та плоду і ступені тяжкості ПЕ (Chaiworapongsa T. et al. 2016). Розродження бажано проводити у пацієнток з тяжкою ПЕ після 34 тижнів, а при середньому або легкому ступіні ПЕ – після 37 тижнів, якщо це дозволяє клінічна ситуація. У гестаційних термінах між 24 і 34 тижнями підходи до розродження мають бути індивідуальними (Ueda A. et al. 2016). Якщо ПЕ тяжкого ступеня виникає до 26 тижнів вагітності, то консервативне ведення не має ніякого сенсу внаслідок глибокої недоношеності плоду і недостатності кількох днів, або тижнів для досягенння його дозрівання. Підготовка до переривання вагітності до 34 тижнів потребує певного часу для проведення профілактики РДС новонароженого. Однак у випадку виникнення синдрома поліорганної недостатності або дистресу плода розродження має бути проведено негайно у будь-якому терміні вагітності. Також показаннями до негайного переривання вагітності є некотрольоване і нечутливе до антигіпертензивних ліків підвищення АТ, еклампсія, набряк легень, передчасне відшарування плаценти, підкапсулярна гематома печінки і тромбоцитопенія (<50×109/л). Під час кесаревого розтину перевагу слід віддавати при відсутності тромбоцитопенії нейроаксіальній анестезії. Набряк дихальних шляхів і значне підвищення АТ під час інтубації – важливі моменти при проведенні загальної багатокомпонентної анестезії зі штучною вентиляцією легенів. Більшість несприятливих наслідків ПЕ пов’язана з крововиливом у мозок, розривом печінки та гострою нирковою недостатністю (Berhan Y. et al. 2016). Вибір антигіпертензивного препарата повинен здійснюватися у відповідності до типу ЦМГ за даними біоімпедансної кардіографії або реовазографії. При гіперкінетичному типі ЦМГ відмічається високий СІ і низький ЗПОС. Еукінетичний тип ЦМГ характеризується високим або середнім СІ та збільшеним ЗПОС. У жінок з гіпокінетичним типом ЦМГ відмічається низький СІ та високий ЗПОС. При гіперкінетичному типі призначають переважно b-блокатори. При еукінетичному частіше використовують центральні a2-агоністи. Гіпокінетичний тип ЦМГ потребує комбінованого застосування центральних a2-агоністів і антагоністів кальцію. Інформація щодо типу ЦМГ не є доступною у рутинній практиці. У більшості пацієнток САТ більше 130 мм рт. ст. свідчить про наявність підвищеного СІ і ЗПОС. При цьому застосування додаткового антигіпертензивного препарату, як правило, покращує контроль АТ. Гемодинамічний режим у пацієнток з ПЕ не є постійним і змінюється під впливом лікування. У жінок з ПЕ СІ підвищений порівняно до жінок з неускладненим перебігом вагітності. По мірі прогресування захворювання відмічається зростання ЗПОС. Індивідуалізація підбору антигіпертензивних препаратів сприяє підтриманню умов для забезпечення росту плода. При цьому препаратом вибору є метилдопа завдяки максимальній безпечності для плоду. Добова доза — 2–3 г. Використання b-блокаторів має обмеження, тому що призводить до синдрому ЗРП (Uzan J. et al. 2011). У жінок з ПЕ тяжкого ступеня доцільно використовувати антагоністи кальцію (ніфедипін по 20–30 мг тричі на добу). Однак цей препарат може посилювати набряки. Для швидкого зниження АТ використовують лабеталол або гідралазін. При цьому лабеталол має значну перевагу перед іншими b-блокаторами завдяки наявності внутрішньої симпатоміметичної активності. Це дуже важливо на тлі зниженого СІ. Є дані, що використання лабеталолу стримує прогресуванню тяжкості ПЕ (Magee L. A. et al. 2016). Принциповим протипоказанням до застосування лабеталолу є бронхіальна астма. Діуретики можливо використовувати лише ситуативно на на тлі набряку легенів або ниркової недостатності. Категорично протипоказані інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ внаслідок емріотоксичної дії. У трьох дослідженнях було проведено порівняння ефективності використання деяких антигіпертензивних ліків (гідралазин vs лабеталол, тімолол vs метилдопа, гідралазін vs метилдопа). Не встановлено значних переваг будь-якого з ліків (Anthony J. et al. 2016). Використання сульфату магнію необхідне для профілактики судом у пацієнток з ПЕ тяжкого ступеня. Його також використовують для нейропротекції плоду (De Silva D. A. et al 2015). На тлі нападу еклампсії розчин сульфата магнезії починають вводити внутрішньовенно у дозі 4–5 г протягом 15–20 хвилин, а потім продовжують інфузійне введення у дозі 1 г на годину протягом доби (Anjum S. et al. 2016). Окрім протисудомної дії, сульфат магнію також має протизапальну і вазорелаксуючу дію. Цей препарат суттєво знижує рівень Il-6, що попереджує зростання рівня некротичних фрагментів трофобласту (Killion M. M. et al. 2015; Dalton L. M. et al. 2016). Але слід зазначити, що призначення сірчанокислої магнезії сприяє накопиченню іонів магнію, тому потребує моніторингу рівня магнезіемії (Ugwuja E. I. et al. 2016). Цей моніторинг передбачає підрахунок балів за шкалою Glasgow (має бути не більше 15), перевірку сухожильних рефлексів, визначення частоти дихальних рухів (більше 12) і спостереження за темпом діурезу (більше 30 мл/год.). При наявності будь-яких ознак передозування слід негайно припинити інфузію, ввести глюконат кальцію і визначити рівень магнію (Cunningham F. G. et al. 2016). Інфузійна терапія, що переслідує за мету забезпечення гіперволемічної гемодилюції, має бути контрольованою внаслідок підвищеного ризику набряку легень. Швидкість інфузії не має перевищувати 80 мл/год. (приблизно 1 мл/кг маси тіла/год.). Олігурія не є показанням до підвищення обсягу інфузії, а відновлення темпу діурезу має бути одним з пріоритетів після розродження (Phillips C. et al. 2016). Підготовка до переривання вагітності до 34 тижнів потребує певного часу для проведення профілактики РДС новонародженого. Однак, у випадку виникнення синдрому поліорганної недостатності або дистресу плода розродження має бути проведено негайно у будь-якому терміні вагітності. У разі відсутності тромбоцитопенії перевагу слід віддавати нейроаксіальній анестезії. Набряк дихальних шляхів і значне підвищення АТ під час інтубації – важливі моменти при проведенні загальної багатокомпонентної анестезії з штучною вентиляцією легенів (Dennis A. T. et al. 2012). У випадку, коли ПЕ виникла після 36 тижнів вагітності, подальше пролонгування не має переваг (Jadli A. S. et al. 2016). Застосування гелю простагландинів підвищує шанси народження через природні пологові шляхи. Застосування ергометрину категорично протипоказано (Rowe H. et al. 2013). Ретельне спостереження за контингентом жінок з групи підвищеного ризику дозволяє своєчасно госпіталізувати жінку з клінічними ознаками ПЕ для визначення показань до дострокового розродження при прогресуванні захворювання. У країнах з низьким або середнім соціально-економічним рівнем життя впровадження подібної біопсихосоціальної моделі призвело до зниження материнської смертності на 25,0% (Zhou X. et al. 2016). У післяпологовому періоді відмічається позитивна динаміка клініко-лабораторних показників пацієнток з ПЕ. Показники АТ тримаються вже на більш безпечному рівні. Можна вважати, що зниження внутрішньочеревного тиску призводить до покращення гемодинамічного режиму в організмі матері. Показники протеінурії також демонструють позитивну динаміку. Це вказуває на оптимізацію кровоплину в нирках і відновлення стану мембран (Polonia J. et al. 2016). Однак гіперсимпатикотонія у породіль з ПЕ на 3 добу зберігається за рахунок підвищеного впливу центрального симпатичного контура регуляції (Walther T. et al. 2014). Це підтримує умови для персистенції гіповолемії та периферичного вазоспазму. Тому моніторинг стану гемодинаміки (АТ), лабораторних показників і продромальних явищ еклампсії проводять упродовж 72 годин після пологів. У 20,0% породіль зберігається підвищений АТ і протеїнурія (Leslie M. S. et al. 2016). Слід відзначити ймовірне підвищення АТ на 4–5 добу після пологів. Вимірювання АТ продовжують не менше 4 разів на добу навіть після виписки додому. Значний ризик серцево-судинних захворювань відмічено у жінок, що перенесли ПЕ, протягом 30 років (Burgess A. et al. 2016). Тому породіллям з ПЕ тяжкого ступеня потрібен період реабілітації з використанням антигіпертензивних ліків. Якщо підвищений АТ тримається протягом 3 тижнів після пологів, то жінку слід госпіталізувати до терапевтичного або кардіологічного відділення. Через три місяці після пологів рівень АТ має бути оцінений сімейним лікарем. Якщо необхідно, кардіолог і нефролог мають бути залучені до лікування. Також тестування на антифосфоліпідний синдром або вроджену тромбофілію, пов’язану з дефіцитом протеіну С, протеіну S або антитромбіну III, є необхідним (Kesteren F. Van et al. 2016; Esteve-Valverde E. et al. 2016). ПЕ як захворювання, що пов’язане з вагітністю, відомо вже більше 100 років. При цьому досягнутий великий прогрес у вивченні патогенезу ПЕ. Єдиний ефективний підхід у менеджменті пацієнток з ПЕ – своєчасне дострокове розродження. Тому розробка новітніх методів прогнозування, профілактики і лікування жінок з ПЕ є значним резервом сучасного акушерства. Перелік літератури знаходиться у редакції.

  В Украине, как и во всем мире, большая часть абортов – повторные [2, 13], что определяет актуальность их профилактики наиболее эффективными методами.  Ситуационный анализ использования методов контрацепции в Украине К сожалению, официальная статистика не позволяет провести глубокий анализ, так как учитываются только две позиции – ВМС и КОК, поэтому воспользуемся данными United Nations (2012) [29], где приведена статистика  по всему миру. Для сравнения мною были выбраны развитые страны: США, Великобритания и, конечно же, Нидерланды (как страна с самым низким уровнем абортов и самой высокой «контрацептивной культурой»), а также Россия (табл. 1).

«Я славлю себя и воспеваю себя, И что я принимаю, то примете вы, Ибо каждый атом, принадлежащий мне, принадлежит и вам». Уолт Уитмен Химеризм близнецов может развиваться на самых ранних этапах эмбриогенеза (стадии зиготы и бластоцисты), и тогда случаются столь казусные ситуации, в которой оказалась Лидия Фэрчайлд, мать двоих детей и беременная третьим ребенком, когда она обратилась в штат Вашингтон за социальной помощью. Поскольку Лидия уже получала алименты от своего бывшего бойфренда Джейми Таунсенда, по закону штата необходимо было провести судебное слушание, чтобы определить, на какой размер социальной помощи она имеет право. Суд потребовал генетического доказательство отцовства. В результате ДНК-анализа выяснилось, что Таунсенд действительно отец двоих детей Лидии, но вот она сама – вовсе не их мать! Повторный анализ ДНК, проведенный в контрольной лаборатории, подтвердил этот вывод. Теперь уже сама Лидия подверглась судебному расследованию. Обвинение предполагало, что она либо была суррогатной матерью, любо похитила детей. Суд решил проконтролировать рождение третьего ребенка Лидии. За родами наблюдали судебные исполнители. Сразу же после появления ребенка на свет были сделаны многочисленные анализы, которые подтвердили ошеломляющий факт – этот ребенок тоже не Лидии! Стоял вопрос об отчуждении детей Лидии в пользу государства. К счастью, один из прокуроров настоял на ДНК-тестировании тканей всего тела, включая шейку матки. В итоге Лидия оказалась… генетической смесью двух людей с разными клетками. То есть, клетки ее кожи и крови имели ДНК, отличающуюся от ДНК клеток эндокринной системы и репродуктивных органов. Лидия Фэрчайлд была объявлена химерой, и после 16 месяцев правового ада была признана… матерью своих детей. Такой масштабный химеризм встречается редко, и происходит как следствие слияния двух плодных яиц, уже имеющих разную ДНК. В результате рождается ребенок с мозаикой двух разных ДНК в разных органах. В случае разнополых близнецов на свет может появиться гермафродит, при слиянии однополых плодных яиц у ребенка возможно появление глаз разных цветов. Разумеется, такие случаи химеризма казуистичны. Но как насчет микрохимеризма близнецов? Исследования 50 пар новорожденных близнецов показали, что 8% из них являются микрохимерами. Надо отметить, что авторы анализировали не все ткани новорожденных, а всего лишь лимфоциты периферической крови… [Waszak et al. (2013) Microchimerism in twins/Arch Med Sci., 9(6): 1102–1106]. Кроме того, плод в матке может быть заселен не только клетками матери или брата/сестры близнеца. У беременной женщины в органах также есть чужеродные клетки – ее матери (материнский микрохимеризм), стволовые клетки от плодов предыдущих беременностей (фетальный микрохимеризм) и клетки брата или сестры (если таковые были). Следовательно, организм каждой беременной женщины имеет, по крайней мере, три поколения чужеродных клеток. И возможность переноса этих клеток каждому следующему ребенку вполне доказана, в том числе и стволовых клеток от предыдущих беременностей [Sam Kean “The You in Me”, 2013]. Какой в этом заложен биологический смысл, и какое клиническое значение может иметь этот факт, пока неясно. Ясно лишь, что очередная научная догма о том, что все клетки нашего тела генетически идентичны, развалилась… Животноводам хорошо известно, что фримартинизм – нарушение развития, характеризующееся гипертрофией клитора, принимающего форму мужского полового члена, при отсутствии или недоразвитии некоторых отделов женского полового аппарата (такие псевдогермафродиты встречаются преимущественно при рождении разнополых двоен у коров, причем бычки, как правило, развиваются нормально и могут быть полноценными производителями, а телочки-фримартины бесплодны) – связан с микрохимеризмом разнополых плодов. Возможна ли подобная ситуация у человека? Под половым диморфизмом понимают подразделение людей на лиц женского и мужского пола. Считается, что половые признаки начинают формироваться на 7 неделе с момента оплодотворения, когда под воздействием генов У-хромосомы первичные гонады начинают превращаться в яички. На 9 неделе в яичках появляются клетки Лейдига, которые с 10 недели начинают продуцировать мужской половой гормон тестостерон. Под действием этого гормона недифференцированные наружные половые органы превращаются в пенис и мошонку. У женщин дифференциация яичника и наружных половых органов происходит в отсутствие У-хромосомы: на 7 неделе никаких видимых изменений первичных гонад нет, и только на 8 неделе гонады превращаются в яичники. Формирование наружных половых органов по женскому типу происходит примерно на 12 неделе. При этом на 11-й неделе беременности по вторичным половым признакам отличить мальчика от девочки невозможно (рис. 1). Что произойдет, если в этот момент сработает механизм микрохимеризма по первичным половым клеткам, которые являются стволовыми? Особенно, если учесть, что секреция тестостерона клетками Лейдига воздействует не только на половые органы, но и на мозг, где происходит дифференциация структур гипоталамуса, от которой у всех млекопитающих зависят гормональные и в значительной степени поведенческие половые признаки. Недостаток соответствующего полового гормона или отсутствие в гипоталамусе рецепторов к нему могут привести к формированию морфологических или поведенческих признаков, более характерных для противоположного пола. К структурам головного мозга, обладающих заметным половым диморфизмом относятся те, в которых обнаруживается более высокий уровень рецепторов к половым гормонам. Особенно в критические периоды развития мозга. Профессор Свааб – нейробиолог, специализирующийся на исследовании головного мозга, настаивает, что сексуально-ориентированое поведение, как и его различные отклонения, находят свое структурно-морфологическое объяснение и подтверждение. Он обратил внимание на диморфизм строения ложа ядра концевой пластинки – скопления нервных клеток у медиального края внутренней капсулы (bed nucleus stria terminalis, BnST). У мужчин это ядро в два раза больше, чем у женщин. Однако у мужчин, не идентифицирующих себя как гендерно-полноценных особей мужского пола (транссексуалы, родившиеся мальчиками, но затем сменившие пол, или намеревающиеся это сделать), ложе ядра концевой пластинки по объему и форме было типично женским [Swaab D.F. Sexual differentiation of the brain and behavior / Best Pr. Res Clin Endocrinol Metab. 2007. Т. 21. № 3. С. 431–444]. Может ли микрохимеризм привести к нарушению половой дифференциации мозга? Если посмотреть на фото, можно допустить, что, да – может (рис. 2). Половое дифференцирование и развитие гениталий осуществляется в первом триместре беременности, а половое дифференцировка и развитие головного мозга начинается во 2-й половине беременности и продолжается даже после рождения вплоть до подросткового возраста [Chung, Wilson C. J., Geert J. De Vries, and Dick F. Swaab. 2002. “Sexual Differentiation of the Bed Nucleus of the Stria Terminalis in Humans May Extend into Adulthood.” The Journal of Neuroscience 22(3):1027–33]. Главным действующим началом в дифференциации пола являются гены, контролирующие уровень гормональной секреции мужского или женского направления. Преобладание генов, определяющих мужской пол, в общем балансе приводит к повышению активности мужских гормонов и к дифференциации мужского пола, обратное соотношение генов — к развитию женского пола. Преобладание в онтогенезе гормональной секреции то одного, то другого пола приводит к развитию интерсексуальных форм. Роль микрохимеризма в нарушениях моделей сексуального поведения нуждается в дальнейшем, самом пристальном изучении. Вопрос о том, норма это, или же глобальная патология развития человека как вида, способная привести к его вымиранию, нуждается в ответе…

Вступ Рак шийки матки (РШМ) є третім найбільш розповсюдженим онкологічним захворюванням серед жінок у світі та сьомим у загальній популяції. Щороку реєструється біля 530 000 нових випадків та біля 270 000 смертей від цього захворювання (Arbyn M. et al. 2011: 2675-2686; Ferlay J. et al. 2010: 2893-2917). Практично всі випадки РШМ виникають у результаті персистенції ВПЛ ВКР (Walboomers J.M. et al. 1999: 12-19). Однак, РШМ є рідкісним ускладненням широко розповсюдженої інфекції. Так, ризик інфікування ВПЛ ВКР протягом життя складає біля 80%, але у більшості випадків вірус нейтралізується імунною системою людини і не призводить до пошкоджень епітелію. У свою чергу, більша частина ВПЛ-інфекції, що не була знищена, викликає ураження, які є «продуктивними», тобто призводять до збільшення копій вірусу. Незважаючи на те, що подібні інфекції не демонструють жодних ознак клітинної трансформації, з морфологічної точки зору у них часто спостерігаються такі ж ознаки дисплазії, які характерні для передракових станів. Невелика частина ВПЛ-інфекції може перейти у «трансформуючу», яка характеризується зміненою експресією вірусних генів Е6 та Е7. Такий стан може призвести до раку, але на цей перехід у більшості випадків потрібно багато років. Таким чином, актуальним є впровадження у клінічну практику нових маркерів, що допоможуть визначити короткостроковий ризик малігнізації дисплазії, асоційованої з трансформуючою фазою ВПЛ-інфекції. У даній статті ми оглянемо останні досягнення, що дозволяють глибше зрозуміти розвиток та прогресування трансформуючих ВПЛ-інфекцій. У центрі уваги залишаються генетичні та епігенетичні зміни клітин, що лежать в основі злоякісної трансформації, а також їх вплив на розвиток нових молекулярних інструментів для скринінгу раку шейки матки. Розвиток паліломовірусної інфекції Після інфікування ВПЛ рак шийки матки розвивається у декілька етапів: персистенція ВПЛ, ВПЛ-опосередкована трансформація епітеліальних клітин, розвиток передракових уражень (CIN1-3) і прогресія до інвазивної карциноми. Передракові стани можуть розвитись впродовж 3–5 років після первинного інфікування (Snijders P.J. et al. 2006: 152-164), але подальша прогресія у інвазивний рак може зайняти до 20–30 років (McCredie M.R. et al. 2008: 425-434; Vink M.A. et al. 2013: 1161-1169). Таким чином, є достатньо часу для виявлення передракового стану, що сприяло успіху цитологічного скринінгу для зниження захворюваності і смертності від раку шийки матки у країнах західного світу (Peto J. Et al. 2004: 249-256). Розглянемо особливості розвитку продуктивних та трансформуючих інфекцій. Продуктивні інфекції розвиваються при потраплянні вірусу до базальної мембрани, після чого він проникає до базальних епітеліальних клітин. У інфікованих базальних клітинах вірусний геном реплікується разом з клітинною ДНК та існує у вигляді епісом. У цих клітинах експресія вірусних білків підтримується на низькому рівні, що дозволяє уникнути імунної відповіді. Після поділу одна з клітин підлягає диференціації та виходить з клітинного циклу. Процес диференціації призводить до активації експресії вірусних генів, у тому числі E6 та E7, які повертають клітину у S-фазу клітинного циклу і таким чином підтримують розмноження вірусного геному. у верхньому шарі епітелію проходить останній етап життєвого циклу вірусу, який полягає у зборці вірусних частинок, які виходять з диференційованих клітин, що злущуються (Chow L.T. et al. 2010: 422-449). Продуктивні інфекційні ураження шийки матки можуть призвести до клітинних змін низького та помірного ступеня і гістологічно проявляються у вигляді CIN1-2. Зміни, викликані продуктивною інфекцією, зазвичай спонтанно регресують протягом 1–2 років у результаті елімінації вірусу шляхом формування клітинної імунної відповіді на продукти генів Е2, Е6 та Е7. Існують різні механізми виходу вірусу з-під контролю імунної системи, такі як вірус-опосередковане пригнічення вродженого імунітету, пригнічення функції ефекторних Т-лімфоцитів, збільшення кількості регуляторних Т-клітин у мікрооточенні пухлини, та інші (Stern P.L. et al. 2012: F71-F82). Втрата імунного контролю має вирішальне значення для ВПЛ-опосередкованого канцерогенезу, однак ВПЛ є необхідним фактором не тільки для ініціації, але і для подальшої трансформації клітини (Hausen H. 2000: 690-698). Морфологічно CIN3 та частина CIN2 є наслідком трансформуючої ВПЛ-інфекції, при якій відбувається рання гіперекспресія вірусних генів Е6 та Е7 у проліферуючих клітинах. Тим не менше, CIN2, пов’язані з продуктивною інфекцією, морфологічно не відрізняються від CIN2, що виникла у результаті трансформуючої інфекції. У контексті клітинного циклу Е6 та Е7 є вірусними онкогенами, безпосереднім результатом дерегуляції експресії яких при трансформуючій інфекції є порушення регуляції клітинного циклу та системи репарації ДНК. Клітинами, які є найбільш чутливими до трансформації ВПЛ, є клітини перехідної зони від плаского до циліндричного епітелію (SJC-перехід). Припускається, що саме ця популяція клітин є клітинним попередником більшості випадків раку шийки матки (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521), у той час, як продуктивні інфекції розвиваються виключно з інфікованих базальних клітин плоского епітелію, що вистилає ектоцервікс або суміжну зону трансформації (Mcnairn A.J., Guasch G. 2011: 21-28). Клітини SJC-переходу мають унікальний профіль експресії деяких генів, таких як Цитокератин 7, матриксна протеїназа 9, гуанін деаміназа та ген переднього градієнту 2, а білки, що ними кодуються, є маркерними для цих клітин (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521). Експресія цих білків не індукується генами Е6 та Е7 у клітинах плаского епітелію у умовах in vitro та зменшується після видалення клітин SJC-переходу при конізації шийки матки. Таким чином, SJC-специфічний профіль експресії у дисплазіях і раках шийки матки не є набутим у процесі трансформації, а відображає ембріональне походження клітин. Цікаво, що всі досліджені випадки раку шийки матки, більшість станів CIN2-3 та третина CIN1 мали профіль експресії SJC (Herfs M. et al. 2012: 10516-10521; Herfs M. et al. 2013: 1311-1318). Висока трансформаційна чутливість SJC-клітин у порівнянні з клітинами плаского епітелію ектоцервіксу та зони трансформації підтверджується також тим фактом, що ВПЛ-асоційовані передракові стани високого ступеню злоякісності зустрічаються у 20 раз частіше у шийці матки (що містить клітини SJC-переходу), ніж у інших ділянках статевої системи, де SJC-клітини відсутні, таких як піхва та вульва (Martel C. et al. 2012: 607-615). Кінцевим результатом дерегуляції експресії Е6 та Е7 є хромосомна нестабільність (Korzeniewski N. et al. 2011: 113-122), яка, ймовірно, забезпечує потенційну можливість для накопичення змін у онкогенах і прогресію у злоякісне захворювання. Первинні ефекти дерегуляції Е6 та Е7 До недавнього часу вважалось, що вплив онкогенів Е6 та Е7 на функцію відповідно р53 та RB1, є основними подіями, що призводять до злоякісної трансформації. Так, супресія RB1 продуктом гену Е7 призводить до підвищеної проліферації клітин, а Е6 активує убіквітин-опосередковану деградацію р53, що перешкоджає нормальному р53-залежному апоптозу, індукованому генотоксичним стресом (Moody C.A., Laimins L.A. 2010: 550-560; Klingelhutz A.J., Roman A. 2012: 77-98). Сьогодні стало очевидним, що р53 і RB1 є не єдиними посередниками трансформаційної дії Е6 та Е7. Деякі з цих шляхів призводять до ремоделювання хроматину (McLaughlin-Drubin M.E., Munger K. 2013: 1231-1249). Е6 та Е7 можуть також модулювати метилювання ДНК, що впливає на експресію різних генів. Так, Е6 може підвищувати активність ДНК метилтрансферази DNMT1 шляхом супресії р53 (Au Yeung C.L. et al. 2010: 1599-1604), а Е7 здатен безпосередньо зв’язуватись та активувати DNMT1 (Burgers W.A. et al. 2007: 1650-1655). У підтримку цих даних, отриманих у експериментах in vitro, було показано, що DNMT1 та DNMT3b активуються у ураженнях CIN3 та РШМ (Wilting S.M. et al. 2006: 220-230; Sawada M. et al. 2007: 211-217; Leonard S.M. et al. 2012: 1286-1293). Подальша модулююча дія Е7 на епігенетичне перепрограмування реалізується через індукцію лізин-деметилаз гістонів KDM6A та/або KDM6B. У результаті деметилювання гістонів активується експресія ряду генів, одним з яких є Р16 (або INK4a) (Laughlin-Drubin M.E. et al. 2011: 2130-2135). Гіперекспресія р16 є однією з основних ознак активності ВПЛ у клітині (Wentzensen N., Knebel D.M. 2007: 315-330) (Мал. 2). Крім того, відомо, що Е6 та Е7 гени ВПЛ 16 типу прямо та опосередковано впливають на експресію різних типів мікроРНК. Так, Е6 пригнічує експресію miR-218, miR-23b, miR—34а (Martinez I. et al. 2008: 2575-2582; Wang X. et al. 2009: 637-647; Au Yeung C.L. et al. 2011: 2401-2410), а Е7 опосередковано стимулює експресію кластера miR-15а/16-1 та знижує експресію miR-203 (Melar-New M., Laimins L.A. 2010: 5212-5221). Вторинні ефекти дерегуляції Е6 та Е7 Тривалий період часу, який потрібен для переходу з передракового стану у інвазивний рак, означає, що у реалізації трансформуючої дії Е6 та Е7 є додаткові генетичні події, що необхідні для злоякісної прогресії. Відомо, що одним з наслідків дерегуляції Е6 і Е7 є геномна нестабільність клітини (Moody C.A., Laimins L.A. 2010: 550-560; Korzeniewski N. et al. 2011: 113-122), яка сприяє подальшому накопиченню аберацій у генах клітини-хозяїна. Ці аберації можуть бути як генетичні, так і епігенетичні, деякі з яких призводять до інактивації генів онкосупресорів або активації онкогенів. Аберації клітини-хозяїна при розвитку РШМ включають делеції, зміну числа копій, мутації ДНК, а також зміну рівня метилювання генів, що кодують білки та мікроРНК (Agarwal S.M. et al. 2011: D975-D979). Найбільш розповсюдженими хромосомними абераціями при РШМ є збільшення генетичного матеріалу у довгому (частота 0,55) та зменшення – у короткому плечі 3-ї хромосоми (частота 0,36), а також втрата генетичного матеріалу у області довгого плеча 11-ї хромосоми (частота 0,33) (Thomas L.K. et al. 2014: 85-98). Мутації як при плоскоклітинному раку, так і при аденокарциномі шийки матки найбільш часто зустрічаються у гені PIK3CA (Wright A.A. et al. 2013: 3776-3783; Ojesina A.I. et al. 2013: 371-375). Але хромосомні та генні аберації вивчені лише для раку шийки матки і невідома їх частота при передракових станах. Найбільш важливим з клінічної точки зору при ураженнях шийки матки є зміна рівня метилювання ДНК. Аберантні моделі метилювання були описані для різного числа генів-супресорів при CIN та РШМ (Wentzensen N. et al. 2009: 293-299). Найчастіше, як при плоскоклітинному раку, так і при аденокарциномах, гіперметилюються гени молекул клітинної адгезії (CADM1), кадгерина 1 (CDH1), апоптоз-асоційованої протеїнкінази 1 (DAPK1), EBP41L3, FAM19A4, мієліну і лімфоцитів (MAL), парного домену 1 (Рах1), домену, що містить PR-14 (PRDM14) і теломерази зворотньої транскриптази (TERT). Експресія частини з цих генів пов’язана з інгібуванням канцерогенезу епітелію шийки матки, а отже їх гіперметилювання призводить до втрати їх функції, у той час, як біологічна значимість більшості подій метилювання при ураженнях шийки матки поки залишається нез’ясованою. Окрім зміни профілю експресії кодуючих генів, при трансформації поступово змінеюється і профіль експресії мікроРНК. Так, було продемонстровано зниження активності miR-126, miR-143 та miR-145, а також активацію miR-15b, miR-16, miR-146а і miR-155 (Zheng Z.M., Wang X. 2011: 668-677; Kaczkowski B. et al. 2012: 216-231; Saavedra K.P. et al. 2012: 13). У декількох дослідженнях було продемонстровано, що зміна експресії деяких мікроРНК є доволі ранньою подією при ВПЛ-асоційованому канцерогенезі (Wilting S.M. et al. 2013: 106-116; Li Y. et al. 2011: 484-495; Cheung T.H. 2012: 2876-2884; Pereira P.M. et al. 2010: e11780). Водночас, для більшості мікроРНК підвищення їх експресії є вторинною подією (Wilting S.M. et al. 2013: 106-116), яка частково є наслідком збільшення копій генетичного матеріалу на хромосомі 5р, що кодує ендонуклеазу Drosha, яка є відповідальною за формування мікроРНК. Пригнічення мікроРНК часто відбувається шляхом метилювання їх регуляторних ділянок. Так, інгібування mir-124-1, mir-124-2, mir-124-3, mir-149, mir-203, mir-375, mir-641 і mir-128 у клітинах раку шийки матки було пов’язано саме з гіперметилюванням відповідних генів (Wilting S.M. et al. 2010: 167; Wilting S.M. et al. 2013: 220-228; Yao T. et al. 2013: 175; Botezatu A. et al. 2011: 121-128). Кореляція молекулярного профілю з тривалістю існування CIN За сучасними уявленнями, CIN3 та частина CIN2 є трансформуючими ураженнями шийки матки. Морфологічно, CIN3 є найбільш важким передраковим станом, однак насправді це гетерогенне захворювання (Yang H.P. et al. 2012: e29051; Wentzensen N. et al. 2013: 148-154; Castle P.E. et al. 2012: 241-246). Ця гетерогенність пов’язана з різною тривалістю захворювання, оскільки у більшості пацієнтів дана неоплазія може існувати протягом 20–30 років, що є необхідним для її прогресії у інвазивний рак (Vink M.A. et al. 2013: 1161-1169). Крім того, за даними багатьох досліджень, при відсутності лікування, тільки частина CIN3 буде прогресувати у інвазивний рак (McCredie M.R. et al. 2008: 425-434; Ostor A.G. 1993: 186-192). Таким чином, короткостроковий ризик прогресії трансформуючої CIN у інвазивну карциному сильно варіює. Рядом досліджень було виявлено різні генетичні та епігенетичні порушення, що зустрічалися при CIN3 з різною частотою (Thomas L.K. et al. 2014: 85-98; Wentzensen N. et al. 2009: 293-299; Szalmas A., Konya J. 2009: 144-152). Оскільки деякі з даних аберацій практично завжди присутні у інвазивних карциномах шийки матки, то очевидним є те, що дані молекулярні зміни характеризують найбільш важкі випадки трансформуюцих CIN, які існують протягом довгого періоду. Це підтверджується нещодавніми результатами, які демонструють, що більша тривалість ВПЛ-інфекції асоціюється з більшою кількістю хромосомних аберацій (Bierkens M. et al. 2011: E579-E585). У трансформуючих CIN з тривалим періодом попередньої ВПЛ-інфекції (>5 років) спостерігалась значно вища частота хромосомних аберацій (біля 16,5% ДНК-зондів на мікрочіпах CGH мали відхилення від норми), у порівнянні з жінками, у яких ВПЛ-інфекція була <5 років (частота відхилення 2,8%). Частота хромосомних аберацій при ураженнях CIN3 складає 28,8%, а при наявності довгострокової ВПЛ-інфекції у анамнезі, їх геномний профіль є дуже подібним на профіль інвазивних карцином. Також, було встановлено, що у ураженнях CIN3 з тривалою ВПЛ-інфекцією рівень метилювання генів CADM1, MAL і FAM19A4 був значно підвищений і досягав значень, які спостерігали при інвазивній карциномі (Bierkens M. et al. 2013: 1293-1299; De Strooper L.M. et al. 2014: 1251-1257). Ці дані підтверджують, що збільшення генетичних та епігенетичних змін відображає більшу тривалість захворювання. Маркери для сортування ВПЛ-позитивних жінок Завдяки високій чутливості виявлення CIN2, CIN3 і раку шийки матки (CIN2+), ВПЛ-тестування сьогодні стає основним методом цервікального скринінгу (Arbyn M. et al. 2012: F88-F99; Ronco G. et al. 2014: 524-532). Основним його недоліком є знижена на 2–4% у порівнянні з цитологічним методом чутливість у виявленні CIN2+ уражень, та виявлення транзиторних інфекцій, що призводить до гіпердіагностики та надмірного об’єму терапії. Для компенсації цього недоліку були запропоновані різні алгоритми сортування пацієнтів, що дозволять обмежити терапевтичні заходи і пов’язані з ними фінансові витрати. Цитологічне дослідження з та без генотипування 16 та 18 типів ВПЛ на сьогодняшній день є загальноприйнятим інструментом сортування ВПЛ-позитивних жінок (Katki H.A. et al. 2013: S28-S35; Dijkstra M.G. et al. 2013: 55-63; Rijkaart D.C. et al. 2012: 975-981). Альтернативні алгоритми відбору ВПЛ-позитивних жінок для проведення кольпоскопії засновані на аналізі морфологічних та молекулярних маркерів. Низкою досліджень було продемонстровано, що імуногістохімічне дослідженні р16 та Кі-67 на цитологічних зразках є непоганою стратегією сортування ВПЛ-позитивних пацієнток (Carozzi F. et al. 2013: 168-176; Petry K.U. et al. 2011: 505-509). До інших імуногістохімічних маркерів-кандидатів відносяться топоізомераза 2А та МСМ2, експресія яких корелює з важкістю заховорювання (Conesa-Zamora P. 2013: 1412-1424; Reuschenbach M., Knebel D.M. 2013: 1358-1370). Обмеженням даної стратегії є суб’єктивна оцінка результатів, яка як і при цитологічному дослідженні, залежить від якості зразка та кваліфікації цитолога. Тому на сьогодні переспективними є епігенетичні молекулярні маркери, оскільки метод виявлення порушення метилювання при РШМ є високочутливим, об’єктивним і може бути застосований як на гістологічних, так і на цитологічних зразках. Генетичні зміни, такі як мутації та зміна числа копій ДНК, є менш привабливими маркерами сортування. Мутації у протоонкогенах та генах-супресорах, зустрічаються лише у частині пухлин шийки матки (Wright A.A. et al. 2013: 3776-3783; Ojesina A.I. et al. 2013: 371-375), а зміна числа копій генетичного матеріалу хоча і виявляється частіше, але має обмежену чутливість через низький вміст клітин з абераціями у клінічних зразках. На даний момент лише невелика кількість маркерів метилювання була протестована на предмет їх можливого застосування у якості сортування ВПЛ-позитивних жінок. Першою панеллю маркерів, що повністю пройшли клінічну валідацію, стала панель з трьох маркерів CADM1, MAL і mir124-2. Валідація проводилась на зразках, отриманих самостійно у рамках проспективного рандомізованого клінічного дослідження з проведенням аналізу у жінок, що не були учасниками програми регулярного цервікального скринінгу (Verhoef V.M. et al. 2014: 315-322). У даному дослідженні порівнювали чутливість виявлення уражень CIN2+ за допомогою аналізу метилювання у ВПЛ-позитивних жінок на матеріалі, забраному самостійно (експериментальна група), та цитологічного дослідження додаткового матеріалу, отриманого лікарем. За результатами дослідження, аналіз метилювання ДНК мав щонайменше таку ж чутливість, як і цитологічне дослідження. Було продемонстровано, що підвищення рівня метилювання корелювало з важкістю та тривалістю CIN. Високі рівні метилювання були виявлені у всіх зразках з довготривалими важкими ураженнями, у той час як у зразках жінок з РШМ показники були найвищими (Bierkens M. et al. 2013: 1293-1299). Продемонстровано, що 100% зразків з супутнім РШМ мали позитивний результат тримаркерної панелі CADM1-MAL-mir124-2 (Widschwendter A. et al. 2004: 3396-3400). Такі результати призвели до появи першого комерційного тесту на основі визначення рівня метилювання для сортування ВПЛ-позитивних жінок – Precursor M test (PentaGen). Іншою панеллю, яка продемонструвала аналогічні результати у виявленні РШМ та запущених трансформуючих інфекцій, став маркер FAM19A4 в поєднанні з тією ж мікроРНК miR124-2. Результати клінічного випробування даної панелі продемонстрували її 100% чутливість у виявлені плоскоклітинної та аденокарциноми шийки матки, 88,9% у виявленні CIN2 та 52.4 – CIN2 (De Strooper L.M. et al. 2016: 341-347). Результатом клінічної валідації цієї панелі став тест Qiasure від компанії Qiagen. Таким чином, сьогодні у клінічній практиці доступні тести, які здатні виявляти всі інвазивні карциноми і довготривалі, важкі трансформуючі CIN з високим короткостроковим ризиком розвитку раку, відсіюючи ураження, що мають низький ризик прогресії (мал. 3). Дана концепція передбачає, що ВПЛ-позитивні пацієнтки з позитивним тестом на метилювання повинні бути спрямовані на кольпоскопію через наявність раку, або пізніх стадій трансформуючого ураження з високим ризиком прогресії. Тоді як жінки з негативним результатом метилювання не потребують негайного виконання кольпоскопії через дуже низький ризик виникнення раку найближчим часом. Замість цього, жінкам даної групи може бути запропоновано повторне дослідження через 12–18 місяців. Особливо важливим такий підхід може бути для вагітних жінок, оскільки лікування уражень шийки матки буде показано тільки при позитивному результаті метилювання, тим самим знижуючи ризик дострокових пологів, що могли виникнути у результаті лікування (Bruinsma F.J. 2011: 1031-1041; Arbyn M. et al. 2008: 1284; Kyrgiou M. et al. 2006: 489-498). Таку тактику сортування ВПЛ-позитивних жінок пропонує виробник Precursor M Test. Не так радикально програму скринінгу пропонує змінювати компанія Qiagen. Так, при первинному ВПЛ-скринінгу жінкам з позитивним ВПЛ-тестом пропонується подвійне тестування – цитологічне дослідження + метилювання, а при позитивному результаті первинного цитологічного скринінгу – ВПЛ-тест + метилювання. У обох випадках ми маємо 4 різні групи і 3 подальші тактики. При позитивному результаті метилювання незалежно від результату іншого тесту рекомендується кольпоскопія. Така рекомендація базується на більшій чутливості маркерів метилювання до важких предракових станів та РШМ у порівнянні з ВПЛ- та ПАП-тестом. При негативному результаті обох тестів рекомендується спостереження, з повторним візитом через 12 місяців. Окрему, доволі велику групу при сортуванні жінок з позитивним результатом першого скринінгового тесту, будуть становити жінки з негативним результатом метилювання при позитивному результаті ПАП-, або ВПЛ-тесту. Згідно діючих рекомендацій, такі жінки мають бути направленні на кольпоскопію з можливим виконанням біопсії. Виробник тесту Qiasure не заперечує, але наголошує на низькому короткостроковому ризику розвитку раку і пропонує бути більш консервативними при прийнятті рішення: лікування vs спостереження (Мал. 4) (QIAsure clinical brochure, Qiagen, 2016). Висновки Різниця між продуктивними (СIN1-2) і трансформуючими (CIN2-3) ураженнями має важливі наслідки для клінічного спостереження жінок з цими змінами. Продуктивні та трансформуючі CIN2 не можуть бути розрізненні з морфологічної точки зору, що призводить до надмірного лікування вказаних патологій. Визначення молекулярних маркерів, пов’язаних з переходом від вірусної інфекції до РШМ, може бути використано для молекулярної класифікації патології шийки матки у доповнення до існуючої морфологічної класифікації (CIN1-3). За допомогою молекулярних методів діагностики гістологічні зміни CIN1-2, які асоційовані з продукцією вірусу (продуктивні CIN) та мають низький ризик прогресії, можливо відрізнити від CIN2-3, що являють собою вірусну трансформацію (трансформуюча CIN). У свою чергу, трансформуючу CIN можливо розділити за епігенетичними змінами на ранню та пізню. Жінки з ранніми трансформуючими CIN, які характеризуються нормальним профілем метилювання маркерних генів, мають низький короткостроковий ризик розвитку раку і за ними слід встановити більш ретельне спостереження. Жінки з пізніми стадіями трансформуючих CIN, які проявляються гіперметилюванням маркерних генів, мають високий ризик короткострокової прогресії у рак і потребують негайного лікування. Відповідно, виявлення гіперметилювання ДНК може стати показом для лікування CIN2/CIN3 уражень і у перспективі замінити існуючі алгоритми сортування, засновані на цитологічному дослідженні і генотипуванні 16/18 типів ВПЛ, а сумісність дослідження метилювання з ВПЛ-тестуванням може дозволити виконувати повний молекулярно-генетичний скринінг цервікальних пошкоджень. Перелік літератури знаходиться у редакції.

  Современное состояние и перспективы С момента появления электронного мониторинга частоты сердечных сокращений (ЧСС) плода прошло около полувека. Такой солидный временной интервал позволяет оценивать результаты повсеместного внедрения этой технологии в акушерство и строить определенные прогнозы на будущее. Наиболее распространенной методикой оценки ЧСС в антенатальном периоде и в процессе родов является кардиотокография (КТГ) (Nelson K. B. 2016; Pinas A., Chandraharan E. 2016; Redman C. 2015; Sholapurkar S. L. 2017). КТГ основана на регистрации ультразвуковой волны, отраженной от клапанного аппарата сердца. В этой технологии используется механический кардиоинтервал. Математический аппарат метода включает в себя аутокорреляцию, что подразумевает наличие временнного усреднения ЧСС. Поэтому КТГ не позволяет точно определить ЧСС плода в указанное время, но дает возможность изучать изменчивость или вариабельность сердечного ритма (ВСР) (Hoyer D. et al. 2017). То есть данный метод способен оценивать как кратковременные (осцилляции), так и длительные (акцелерации и децелерации) изменения сердечного ритма плода. Поскольку ВСР связана с автономной (вегетативной) функцией, то количественная оценка общей мощности спектра ВСР, высокочастотной (вагальной) и низкочастотной (симпатической) составляющих позволяет оценивать влияние регуляторных механизмов на гемодинамику плода (Arias-Ortega R. et al. 2015; David M. et al. 2007). С другой стороны, развитие и созревание автономной нервной регуляции плода является известным критерием оценки его состояния. Безусловно, нарушения нейровегетативной регуляции являются маркером неблагополучия. Поэтому оценка ВСР является удобным подходом к изучению регуляторных механизмов, лежащих в основе поведенческих реакций плода. Это очень важно, так как в соответствии с концепцией «внутриутробного программирования» многие из заболеваний человека являются следствием нарушенной автономной нервной регуляции в антенатальном периоде. Поэтому мониторинг ВСР плода имеет отношение не только к диагностике острого или хронического страдания плода, но и к прогнозированию болезней сердечно-сосудистой системы, метаболических, когнитивных и поведенческих нарушений в будущем (Hoyer D. et al. 2014). Автономная нервная регуляция распространяет свое влияние на функционирование всех органов и систем. Поэтому оценка параметров ВСР является «окном» в мир регуляторных механизмов плода. Установленная взаимосвязь между увеличением размеров желудочков сердца и возрастающим сердечным выбросом свидетельствует о том, что способность к регуляции гемодинамики появляется по мере развития автономной нервной регуляции в периоде созревания плода (De Vore G. R. 2005). Поэтому кардиоритм является одним из немногих доступных сигналов в пренатальном периоде, на основе которых возможно оценивать функциональное состояние и развитие плода. В практической работе акушер-гинеколог сталкивается с проблемой диагностики состояния плода. Первыми, кто использовал для этого КТГ, были E. Hon и R. Caldeyro-Barcia. Уже в то время было известно, что брадикардия и (или) длительные децелерации являются признаками страдания плода. Они предложили выделять ранние (доброкачественные или физиологические), поздние и вариабельные децелерации по отношению к началу схватки. Безусловно, диагностика терминального состояния не представляет сложностей. Проблемой до сих пор остается низкая специфичность в отношении прогнозирования угрожаемых состояний плода (Redman C. 2015). Тем не менее, в середине 80-х годов прошлого века в Великобритании было показано, что использование КТГ в родах снижает частоту интранатальной гибели плода, а нестрессовый тест (НСТ) позволяет прогнозировать дистресс плода (Sholapurkar S. L. 2015). Еще ранее в США установили целесообразность применения стрессового (окситоцинового) теста (Ugwumadu A. 2014). Однако, в дальнейшем доказательства диагностической точности КТГ в отношении дистресса плода стали вызывать значительные сомнения. Основным результатом электронного мониторинга плода стало многократное возрастание частоты абдоминального родоразрешения при отсутствии снижения уровня перинатальных повреждений нервной системы и детского церебрального паралича (Nelson K. B. et al. 2016). Высокая частота ложно-положительных результатов КТГ имеет достаточное теоретическое обоснование. В антенатальном периоде существует несколько стационарных состояний плода: спокойного и активного сна, бодрствования (двигательной активности). Основой НСТ является учащение частоты сердечных сокращений плода в ответ на его шевеления. Это опосредовано симпатическими влияниями. Во время сна закономерно регистрируется ареактивный НСТ, что необходимо принимать во внимание (Sholapurkar S. L. 2017). Поэтому биофизическая активность плода не позволяет обозначить «серую» зону между удовлетворительным состоянием и дистрессом плода. Основой диагностики дистресса плода в родах по данным КТГ является появление децелераций. Ранние децелерации, связанные с физиологической реакцией плода на схватку, не представляют опасности (Ayres-de-Campos D. et al. 2015). Децелерации также могут возникать ввиду сдавления предлежащей части, активации барорецепторов в ответ на компрессию пуповины или рефлекса Безольд–Яриша, связанного со сниженным венозным возвратом от плаценты (Sholapurkar S. L. 2013, 2015, 2017). Наиболее исследованным механизмом развития децелераций является периферический хеморефлекс, приводящий к развитию гипотензии у плода. При этом у здорового плода хорошие адаптационные способности препятствуют появлению гипотензии и ишемических повреждений в ответ на схватку (Ayres-de-Campos D. et al. 2015). В общем, децелерации могут быть поделены на две группы. К первой относятся доброкачественные (негипоксические) парасимпатические рефлекторные децелерации. А во второй группе – гипоксические (связанные с хеморефлексом) децелерации, сопровождающиеся кардиодепрессивным влиянием (Sholapurkar S. L. 2017). Поэтому далеко не все вариабельные децелерации свидетельствуют о дистрессе плода. В 2008 годув National  Institute of Child Health and Human Development были приняты рекомендации по стандартизации системы классификации параметров КТГ. Среди них: базальная частота и ее вариабельность, акцелерации, децелерации и изменения, связанные с сократительной деятельностью матки. Также впервые было указано, что умеренная ВСР плода или наличие акцелераций являются подтверждением отсутствия ацидемии у плода в момент исследования, а сниженная ВСР плода или отсутствие акцелераций не могут быть предикторами ацидемии (Ugwumadu A. 2014). National Institute for Health and Care Excellence в 2014 году рекомендовал разделять вариабельные децелерации на типичные и атипичные (Sholapurkar S. L. 2017). Сложность интерпретации и сомнения в обоснованности визуальной оценки записи привела к появлению автоматизированного анализа параметров КТГ еще 36 лет назад (Fanelli A. et al. 2013). Использование критериев Dawes-Redman способствует некоторому снижению частоты ложноположительных результатов диагностики дистресса плода (Redman C. 2015). При этом STV (кратковременные вариации) признаны стандартным показателем оценки состояния плода у беременных группы высокого риска (мекониальные воды или преэклампсия). Основной задачей применения КТГ в родах является снижение уровня перинатальной патологии. При этом прогностическая ценность положительного результата – не более 30% (Ayres-de-Campos D. et al. 2015). В настоящий момент существуют рекомендации ACOG об использовании КТГ в родах только у пациенток группы высокого риска. А вот у женщин с неосложненным течением беременности результаты разочаровывают. Было установлено, что чуствительность применения КТГ в родах для прогнозирования гибели плода была 57%, а специфичность – 69% (Nelson K. B. et al. 2016). Обзор Кохрейна в 2013 году не подтвердил, что КТГ мониторинг в родах снижает частоту интранатальной гибели плода по сравнению с аускультацией сердца плода. В этом обзоре было показано увеличение частоты кесаревых сечений и оперативных пособий в родах через естественные родовые пути. При этом относительный риск ацидемии и детского церебрального паралича были одинаковыми. Поэтому, по-прежнему, низкая специфичность метода требует дополнения в виде рН-метрии крови из предлежащей части плода (Redman C. 2015). Развиваются и альтернативные методы мониторинга плода в родах: пульсоксиметрия и анализ ЭКГ, полученной с предлежащей части плода (Per Olofsson et al. 2014). Однако, ACOG и RCOG не рекомендовали использование пульсоксиметрии в родах (Ayres-de-Campos D. et al. 2015). Последние данные из Кохрейновского обзора не продемонстрировали преимуществ дополнительного анализа сегмента ST по сравнению с изолированным использованием КТГ в родах (Belfort M. A. et al. 2015 ; Pinas A. 2016). Несмотря на указанные недостатки, КТГ остается наиболее широко используемым методом мониторинга плода. Акушеры-гинекологи во всем мире отводят ему роль юридической защиты в случае рождения ребенка в нарушенном состоянии (Ayres-de-Campos D. et al. 2015). Наличие записи с удовлетворительными параметрами может служить подтверждением отсутствия дистресса плода в момент регистрации. Существуют определенные перспективы использования КТГ для прогнозирования развития синдрома задержки роста плода. При этом STV и LTV (долговременные вариации) являются наиболее информативными показателями (Fanelli A. et al. 2013). Полученнные результаты могут быть основанием для проведения скрининга на синдром задержки роста плода, особенно в странах с низким уровнем жизни (Hoyer D. et al. 2017). В условиях сельской местности проведение мониторинга ВСР плода у женщин с преэклампсией, недостаточным питанием, экстрагенитальными заболеваниями можно считать экономически обоснованным. В отношении протокола исследования следует заметить, что достаточно получасовой записи. Максимальный уровень показателя LTV отмечается во время периодов бодрствования плода, а STV имеет наибольшее значение во время спокойного сна (Ortiz M. R. et al. 2013; Redman C. 2015). Учитывая, что оптимальное соотношение возможной активности и сна плода отмечается именно за полчаса, то этот временной интервал является наиболее приемлемым для записи КТГ. Электрофизиологические методы (магнитокардиография и неинвазивная ЭКГ плода) позволяют изучать морфологические параметры комплекса PQRST, достоверно определять показатели ВСР плода на основе регистрации первичных биоэлектрических процессов в сердце для дальнейшего автоматизированного анализа (Bolin E. H. et al. 2016; BeharJ. et al. 2016). Взаимосвязь между STV (показатель вагусной активности по данным КТГ) и SDNN (линейный показатель мощности автономного тона по данным магнитокардиографии или неинвазивной ЭКГ плода) дает надежду на клиническое использование этих методов в перинатологии. Группа немецких ученых разработала комплексный показатель fABAS, который значительно превосходит STV по возможности оценивать созревание автономной нервной регуляции в процессе гестации. Также существуют предварительные данные, свидетельствующие о том, что fABAS позволяет оценивать функциональное состояние плода независимо от стационарного состояния (Hoyer D. et al. 2014, 2017). Магнитокардиграфия обеспечивает наилучшее качество записи, но не имеет практической перспективы ввиду чрезвычайной дороговизны аппаратуры. В настоящий момент всего лишь несколько исследовательских центров мира имеют в наличии подобное оборудование. Неинвазивная ЭКГ плода, регистрируемая с передней брюшной стенки матери, является перспективным направлением развития мониторинга плода (Fuchs T. et al. 2016). В данный момент эта технология находится на самой начальной стадии внедрения в перинатологию. Основной проблемой является низкое соотношение сигнал/шум, что требует наличия сложных алгоритмов обработки сигналов в программном обеспечении. Тем не менее, уже появляются данные о возможности применения интервала QT и соотношения T/QRS в диагностике дистресса плода (Behar J. et al. 2016; Lakhno I. 2015, 2016). Также есть результаты, позволяющие использовать неинвазивную ЭКГ плода для диагностики аритмий (Lakhno I. et al. 2017). Этот метод имеет значительные преимущества перед КТГ. Параллельная регистрация кардиоритма матери и плода при проведении неинвазивной ЭКГ позволила установить взаимосвязь между ВСР матери и плода и сформулировать теорию «вагусных отражений» (May L. E. et al. 2014; Lakhno I. 2017). В апреле прошлого года в университете г. Ланкастер (Великобритания) состоялась конференция ESGCO 2016, в рамках которой была проведена специальная секция, посвященная росту и созреванию плода (Hoyer D. et al. 2017). Было проведено обобщение опыта использования КТГ, магнитокардиографии и неинвазивной ЭКГ плода для мониторинга созревания плода. В настоящий момент проводится подготовка к Jena cooperation study под руководством проф. D. Hoyer. В ходе исследования планируется оценить возможности применения fABAS путем обработки сигналов, регистрируемых с помощью КТГ, магнитокардиографии и неинвазивной ЭКГ плода. Перинатология – отрасль медицины, направленная на охрану здоровья плода. Она обладает значительным арсеналом методов изучения его поведенческих реакций. Однако, многие проблемы далеки от своего решения. Возможно, необходимо использование новой методологической базы на основе углубленного изучения регуляторных механизмов гемодинамики плода. Это позволит надеяться на лучшее. Перечень литературы находится в редакции.

  Масивний субхоріальний тромбоз (МСХТ) – рідкісна форма розладу матково-плацентарного кровотоку з утворенням тромботичних мас товщиною до декількох сантиметрів, що відокремлюють хоріальну пластину від торочкової тканини на значній ділянці, іноді з ураженням до базальної пластини, що призводить до трансплацентарного тромбозу. Представлені 2 спостереження МСХТ при одноплодовій вагітності з народженням живих дітей в термінах 29–30 та 34–35 тижнів. Наведено динаміку змін ехографічної картини МСХТ впродовж вагітності та функціонування фетоплацентарного комплексу за даними мультиваскулярного допплерівського моніторингу та тривимірної енергетичної допплерографії (3Д-ЕДК) внутрішньоплацентарного кровотоку.

Огляд клінічних настанов Ендокринологічного товариства Шановні читачі, пропонуємо ознайомитися з основними положеннями настанов, опрацьованих Ендокринологічним товариством за участі Американського товариства репродуктивної медицини, Європейського ендокринологічного товариства та педіатричного ендокринологічного товариства та опублікованих у травні 2017 року, щодо функціональної гіпоталамічної аменореї Коротка довідка Функціональна гіпоталамічна аменорея (ФГА) – це форма хронічної ановуляції за відсутності її органічних причин (Yen 1973). Термін «функціональний» означає, що корекція або поліпшення стану причинних поведінкових факторів може відновити овуляторну функцію яєчників. Безпосередньою причиною ановуляції є функціональне зменшення впливу ГнРГ, яке проявляється як зниження частоти пульсацій ЛГ (Berga, 1975). Зменшення впливу ГнРГ призводить до недостатності рівнів ЛГ і ФСГ для підтримки повного циклу фолікулогенезу і овуляторних функцій яєчників. Забезпечення екзогенного надходження ГнРГ або гонадотропінів відновлює фолікулогенез (Hurley, 1993). Klinefelter et al. (1943), щоб описати цей стан, спочатку використовували термін «гіпоталамічна гіпоестрогенія». Крім того, схильність до розвитку ФГА може бути генетичною, такою як гетерозиготний вроджений гіпогонадотропний гіпогонадизм (Caronia, 2011).

 Нарушения менструального цикла (НМЦ) относятся к числу наиболее частых причин обращения за консультацией к врачу-гинекологу и выявляются практически у каждой пятой женщины репродуктивного возраста. По оценкам ряда авторов, распространенность НМЦ среди девочек-подростков достигает 60% и более [1].  НМЦ – это не просто изменения ритма и объема менструаций, а проявления гормональной дисрегуляции организма в целом, в связи с чем любые симптомы, связанные с регулярностью и длительностью цикла, а также болезненностью и интенсивностью выделений, должны служить поводом для обращения женщины к гинекологу и проведения тщательного обследования, особенно при наличии у нее репродуктивных планов [2, 3]. Кроме бесплодия, вызванного невозможностью овуляции, НМЦ могут привести к серьезным гормональным сбоям и стать причиной развития не только гинекологических, но и эндокринных заболеваний. В исследовании Whelan E. A. и соавт. (1999) было показано, что у пациенток с НМЦ в возрасте 25–29 лет риск рака молочной железы (РМЖ) в пери- и постменопаузе возрастает почти двукратно в сравнении с женщинами с регулярным циклом [6]. Основным принципом лечения НМЦ является терапия, направленная на нормализацию менструального цикла, ведущее место в которой отводится гормональным препаратам. Комбинированые оральные контрацептивы и прогестагены нормализуют функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстрогенов и митотическую активность клеток, препятствуют пролиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансформацию [1, 2, 7].  В настоящее время существует большая группа прогестагенов, используемых в гинекологии, которые различаются химической структурой и особенностями биологических эффектов. Особая роль в этом списке отводится препаратам натурального (биоидентичного) прогестерона. Широкое применение в клинической практике получил Утрожестан®, представленный в виде капсул 100 и 200 мг для перорального и вагинального применения. Одной из главных его особенностей является метаболизм, аналогичный метаболизму эндогенного прогестерона, что определяет наличие у препарата ряда специфических эффектов, не свойственных ни одному из синтетических гестагенов (табл. 1).  Утрожестан® – биоидентичный прогестерон, способный к образованию восстановленных 5a и b метаболитов (главным образом, при пероральном приеме). Так, одной из особенностей препарата является наличие умеренного антиальдостеронового эффекта, что позволяет невилировать задержку жидкости в организме, характерную для второй фазы цикла. В ряде работ было показано, что натуральный прогестерон обладает натрийуретическим (спиронолактон-подобным) действием: эффект 200 мг Утрожестана® схож с эффектом 25–50 мг спиронолактона (верошпирона).  Благодаря широкому спектру зарегистрированных показаний при различных прогестерон-дефицитных состояниях как вне, так и во время беременности, препарат нашел широкое применение в акушерско-гинекологической практике.  Согласно рекомендаций Европейского общества эндокринологов, для коррекции НМЦ вследствие прогестероновой недостаточности у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) следует назначать микронизированный прогестерон в циклическом режиме в дозе 100–200 мг в сутки в течение 10–14 дней в месяц [10].Преимуществом биоидентичного прогестерона (Утрожестана) для этих пациенток по сравнению с синтетическими гестагенами является обеспечение физиологического контроля уровня андрогенов, что важно в комплексном лечении СПКЯ. В исследовании Shangold M. M. и соавт. (1991) была показана высокая эффективность микронизированного прогестерона у женщин с олигоменореей и вторичной аменореей [11]. Назначение Утрожестана в дозе 300 мг/cут. во ІІ фазу восстанавливало менструальный цикл в 90% случаев. Кроме того, прогестерон может играть определенную роль в устранении таких симптомов, как тревожность, раздражительность, характерных для предменструального синдрома [5, 9]. Его положительное влияние на ЦНС обусловлено эффектами метаболитов, главным образом аллопрегнанолона, ответственного за анксиолитическое действие. Для Утрожестана это доказано в работе Доннерштейна, в двойном слепом перекрестном иследовании, проведенном в Мельбурне. Уровень тревожности и стресса, оцениваемый по шкале M. D. Q. (Mental Distress Questioner), статистически достоверно снижался в группе Утрожестана в сравнении с плацебо. Перекрестный дизайн исследования позволил исключить влияние индивидуальных особенностей пациенток на результаты исследования.  Интересно отметить, что тот же самый автор провел подобное исследование и с синтетическим гестагеном, в результате которого не было получено доказательств, что дидрогестерон более эффективен, чем плацебо, в отношении нервно-психических симптомов ПМС. Таким образом, различия в структуре и метаболизме натурального и синтетических гестагенов выражаются в различиях их эффектов. При выборе препарата для лечения предменструального синдрома и перименопаузальных расстройств нельзя недооценивать этот фактор. Помимо этого, в крупнейшем эпидемиологическом исследовании E3N с участием 98 995 пациенток, оценивающим риск РМЖ в пери- и постменопаузе в различных схемах ЗГТ [14], было показано, что среди всех исследуемых прогестагенов применение микронизированного прогестерона не было связано с повышением риска РМЖ (имело риски на уровне популяционных). В качестве заключения: ведущее место в лечении НМЦ принадлежит гормонотерапии. В настоящее время в распоряжении врачей существует широкий арсенал лекарственных средств прогестероноподобного действия. При этом Утрожестан® – это не только препарат для эффективного восстановления менструального цикла, но и благоприятный прогноз здоровья женщины в долгосрочной перспективе. Отсутствие влияния натурального/биоидентичного прогестерона на систему гемостаза, липидный и углеводный обмен, баланс про- и противоспалительных медиаторов, благоприятные эффекты в отношении ЦНС, открывает широкие перспективы его использования в лечении НМЦ у пациенток с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и эндокринной патологии. Перечень литературы находится в редакции.