Ми продовжуємо публікацію рекомендацій Королівського коледжу акушерів та гінекологів з ведення монохоріальної вагітності двійнею. Мета даного керівництва полягає в оцінці та наданні найкращих практичних рекомендацій з вирішення проблем, пов'язаних з монохоріальною плацентацією та її впливом на багатоплодову вагітність. Використання УЗД для визначення хоріальності та амніальності є головною умовою під час ведення багатоплодової вагітності, а також при визначенні потенційних ризиків для плода
6. Оптимальне проведення скринінгу на хромосомні аномалії, структурні аномалії плода та інші ускладнення монохоріальних багатоплодових вагітностей
6.1 Оптимальний спосіб і терміни проведення скринінгу хромосомних аномалій в монохоріальних багатоплодових вагітностях
Жінкам з монохоріальними близнюками, яким потрібно виконати скринінг на анеуплоїдії, потрібно запропонувати вимірювання товщини комірцевої зони плода разом з дослідженням сироваткових маркерів у термін від 11+0 до 13+6 тижнів гестації (куприково-тім'яний розмір 45–84 мм). (C)
Жінкам з монохоріальними багатоплодовими вагітностями, які «пропустили» скринінг на анеуплоїдії першого триместру або його результати були незадовільними, потрібно запропонувати проведення скринінгу в ІІ триместрі з виконанням четверного тесту. (D)
Використання ранніх даних неінвазивної пренатальної діагностики (НПД) є обнадійливим, проте результати слід інтерпретувати з обережністю, поки не були проведені великі дослідження. (C)
Монохоріальні близнюки не схильні до підвищеного ризику хромосомних аномалій, порівняно з дихоріальними, але поширеність анеуплоїдій трохи зростає для багатоплодових вагітностей в цілому внаслідок непрямого зв'язку зі збільшенням віку матері [1, 4]. (РД 3)
Комбінований скринінг у І триместрі з вимірюванням товщини комірцевого простору і аналізу сироваткових концентрацій вільного хоріонічного гонадотропіну людини-бета і асоційованого з вагітністю плазмового протеїну А (комбінований скринінг-тест) повинні бути запропоновані вагітним жінкам з монохоріальною вагітністю близнюками із куприково-тім'яним розміром від 45 до 84 мм [1]. Цей скринінг-тест має гарну чутливість виявлення анеуплоїдій (90%), проте рівень хибнопозитивних результатів (до 10%) у ньому є вищим, ніж у випадку одноплодової вагітності (2,5%) і дихоріальних близнюків (5%) [1].
Коли здійснюється скринінг з вимірюванням товщини комірцевого простору, скринінг сироваткових маркерів першого триместру і віку матері, для монохоріальних близнюків розраховується вагітність-специфічний ризик, на відміну від дихоріальних близнюків, для яких розраховується плід-специфічний ризик [1, 34]. (РД 2+)
Близько 10% вагітних жінок не стають на облік у першому триместрі вагітності. Якщо термін гестації при їх першому відвідуванні перевищує 14 тижнів, їм повинен бути запропонований скринінг сироваткових маркерів другого триместру з використанням четверного скринінгового тесту (з частотою виявлення 80% і показником хибнопозитивних результатів 3%), щоб не нанести шкоди цим жінкам. Цей скринінговий тест монохоріальних близнюків визначає вагітність-специфічний ризик [1, 35]. (РД 3)
Метод НПД для оцінки ризику трисомії 21 плода тепер доступний і швидко витісняє інші скринінгові тести. Для одноплодової вагітності він демонструє набагато вищий рівень виявлення і нижчий показник хибнопозитивних результатів, ніж кращі сучасні скринінгові тести (тобто комбінований скринінг з вимірюванням товщини комірцевого простору). За результатами проведеного у 2014 р. мета-аналізу, зважений об'єднаний показник виявлення трисомії 21 при одноплодовій вагітності склав 99% з рівнем хибнопозитивних результатів 0,8%.
Відповідні значення для багатоплодових вагітностей становили 94,4% та 0%. Однак, число зареєстрованих випадків трисомії 21 у багатоплодових вагітностях була невеликим (три дослідження; 18 випадків). Після проведення цього мета-аналізу, результати ще двох публікацій повідомили обнадійливі показники виявлення [37, 38].
Результати найбільшого опублікованого дослідження [38] з порівняння застосування НПД у близнюків, порівнюючи з вагітністю одним плодом (515 багатоплодових вагітностей в порівнянні з 1847 одноплодових) показали, що показники невдалих тестів (нездатність отримати результат) для них були вищими у порівнянні з одноплодовими (5,6% проти 1,7%). У дослідженні не диференціювали рівень виявлення і показник невдалих тестів у відповідності до хоріальності. Як і при монохоріальній вагітності близнюками, плоди мали один і той самий генетичний матеріал у переважній більшості випадків (тобто були генетично ідентичними), і продуктивність НПД повинна бути схожою з продуктивністю для одноплодової вагітності. Клініцисти повинні бути в курсі останніх вказівок з боку Національного скринінгового комітету. (РД 1+)
Див. розділ II з інвазивного діагностичного тестування при вагітності близнюками.
6.2 Оптимальний спосіб і терміни проведення скринінгу структурних аномалій в монохоріальних багатоплодових вагітностях
Всі монохоріальні близнюки повинні пройти рутинне детальне УЗ-обстеження між 18 і 20+6 тижнями вагітності, яке включає розширене дослідження анатомії серця плода (як це рекомендовано у Програмі скринінгу на аномалії плода при одноплодовій вагітності). (C)
Структурні аномалії, зокрема порушення серцевої діяльності, є більш поширеними для вагітностей двома і більше плодами, ніж для одноплодової вагітності. Це відбувається, головним чином, внаслідок більшої частоти аномалій у монозиготних близнюків (через атипову природу розщеплення плідного яйця) порівняно з дизиготними [39].
Вагітність монозиготними близнюками є монохоріальною в 70% випадків; отже, більш високі показники аномалій стосуються монохоріальних близнюків. Аномалії, специфічні для монозиготних близнюків, часто виникають по серединній лінії (наприклад, голопрозенцефалія, дефекти нервової трубки і порушення серцевої діяльності). Раз можна визначити монозиготність за допомогою ультразвуку, то і для монохоріальних, і для дихоріальних близнюків рекомендовано один і той самий режим ультразвукового скринінгу в другому триместрі, відповідно до керівництва NICE [1, 6]. (РД 4)
Результати дослідження вагітностей близнюками, проведене в Скандинавії [26], де жінкам виконували кілька УЗ сканувань в пакеті (вимірювання товщини комірцевого простору, скринінг на аномалії на 19 тижні вагітності, ехокардіографія плода на 21 тижні і визначення довжини шийки матки на 23-му тижні), показали, що 0,5% плодів мали аномалії розвитку серця, 80% з яких були виявлені під час скринінгу на аномалії у 19–20 тижнів (тобто до проведення ехокардіографії плода). Це призводить до висновку, що формальне виконання ехокардіографії плода кардіологом не є виправданим. (РД 2+)
Обмежені опубліковані дані свідчать, що рівень виявлення аномалій плода при ультразвуковому скануванні для багатоплодових вагітностей подібний до опублікованих даних для одноплодових вагітностей [26, 40–42]. Тому рутинний скринінг на аномалії підготовленим фахівцем з УЗД у термін між 18 і 20+6 тижнями вагітності є виправданим [1, 43], і має включати в себе розширене дослідження серця згідно з існуючими протоколами Програми скринінгу фетальних аномалій NHS [43]. (РД 4)
Ведення монохоріальної вагітності, коли один з плодів має вроджені аномалії, є складним через спільний кровообіг у плаценті. Своєчасна діагностика полегшує ведення, дозволяючи заощадити час для підготовки і оптимізації спостереження за плодом в залежності від типу аномалії, залучення багатопрофільних фахівців (наприклад, генетиків, дитячих кардіологів, дитячих хірургів) і відповідного планування пологів (місце, терміни і режим), в тому числі, за можливості, внутрішньоутробного лікування. Ведення дискордантних аномалій розглядається в розділі II.
Селективне припинення життєдіяльності одного з плодів у монохоріальній вагітності слід оцінювати і проводити в центрі, де співробітники мають знання та досвід проведення таких передпологових процедур. Крім того, необхідно своєчасно обговорити збільшення об'єму пренатального спостереження, потенціальної можливості спрямування вагітної до спеціалізованого центру третього рівня та несприятливі ризики для вагітності.
6.3 Оптимальний режим УЗД для монохоріальної багатоплідної вагітності
Ультразвукова оцінка стану плода повинна проводитись кожні 2 тижні для неускладнених монохоріальних вагітностей від 16+0 тижня аж до пологів (Додаток III). (D)
При кожному УЗД слід оцінювати об'єм рідини в кожному амніоні та вимірювати і реєструвати глибину найглибшої вертикальної кишені (НВК), а також пульсаційний індекс артерії пуповини (ПІАП). Також повинні візуалізуватись сечові міхури плодів. Хоча перші ознаки СФФТ після 26+0 тижня вагітності визначаються рідко, це може трапитися, і отже, УЗ-сканування у випадку неускладненої монохоріальної вагітності близнюками повинне виконуватися з двотижневими інтервалами до пологів (Додаток III). (ü)
Починаючи з 16+0 тижня гестації, дані біометрії плода слід використовувати для розрахунку РВП і різниці між обчисленою і задокументованою РВП. Оскільки ризик сЗРП існує до пологів, цю процедуру теж потрібно виконувати з двотижневими інтервалами до пологів. (D)
Є низка серйозних патологій монохоріальної вагітності двійнями, які повинні підлягати скринінгу на регулярній основі. Ультразвукове дослідження потрібне, щоб встановити ці діагнози, отже, послідовні УЗД потрібні через регулярні проміжки часу.
Ультразвукові дослідження між 16 і 26 тижнями вагітності в першу чергу зосереджені на виявленні СФФТ [1]. Після 26 тижня, коли перші прояви СФФТ зустрічаються порівняно рідко (проте все ще можуть виникнути), основною метою є виявлення сЗРП або конкордантної затримки росту, і більш рідкісного САПБ або СФФТ з пізнім початком. У керівництві NICE 2011 р. наголошується, що моніторинг неускладнених монохоріальних вагітностей близнюками повинен виконуватись з інтервалом кожні 2 тижні від 16+0 тижня вагітності до пологів [1]. Однією з основних причин виконання серій УЗД для монохоріальних близнюків між 16 і 26 тижнями вагітності є виявлення СФФТ.
Таким чином, розвиток дискордантності об'ємів амніотичної рідини має вирішальне значення для процесів діагностики [44]. Після 26 тижнів додатково може виявитись СФФТ, і сЗРП також може бути пов'язаний з дискордантністю об'ємів амніотичної рідини. З цієї причини до керівництва були внесені зміни, щоб включити рекомендацію про здійснення ультразвукового спостереження з 16 тижнів вагітності до пологів з двотижневими інтервалами. (РД 2+)
Відсутні порівняльні дослідження методів або режимів оцінки росту плода і його біофізичного профілю, а також виявлення СФФТ з пізнім початком (після 26 тижнів). До рандомізованих досліджень доплерівського вимірювання швидкості кровоплину артерії пуповини з метою виявлення ЗРП було включено мало випадків багатоплодових вагітностей, і вони були не лише монохоріальними [45]. (РД 2)
З 2011 року [1] міжнародне наукове співтовариство оцінювало ризик інших ускладнень, особливо сЗРП, і тепер рекомендується, крім скринінгу на СФФТ, застосовувати скринінг на сЗРП від 20 тижня вагітності [19].
Ультразвуковий скринінг повинен включати в себе, як мінімум, визначення біометрії плода (вимірювання окружності голови, живота і довжини стегна), вимірювання та реєстрацію глибини НВК обох амніонів і оцінку сечових міхурів плодів (тобто їх розміру і видимості). Починаючи з 16+0 тижня гестації слід обчислювати і документувати РВП (Додаток III). Крім того, якщо в будь-який момент часу з'являються докази значної дискордантності росту або підозри на СФФТ, повинні бути виконані вимірювання ПІАП, пікової систолічної швидкості кровоплину середньої мозкової артерії (ПСШ СМА) і пульсаційного індексу, та доплерографія венозного протоку. З 16-го тижня вагітності слід оцінювати доплерівські швидкості кровоплину в артерії пуповини, і наявність позитивних, відсутніх або реверсних швидкостей повинна бути відзначена і задокументована. З 20-го тижня вагітності ПІАП слід проводити навіть за відсутності ознак СФФТ або дискордантності росту (неускладнена монохоріальна вагітність близнюками) і наносити результати вимірювань на стандартні графіки. Ці дії краще за все проводити у відділенні ведення багатоплодової вагітності.
У наборі популяційних даних STORK аналізували показники 323 монохоріальних багатоплодових вагітностей для оцінки даних біометрії плода у ІІ і ІІІ триместрах. Було встановлено, що ультразвукове дослідження біометрії показало «невелике, але статистично значуще зниження росту плода в багатоплодових вагітностях порівняно з одноплодовими, особливо у ІІІ триместрі, з більш помітною різницею для МХДА, ніж для дихоріальних диамніотичних (ДХДА) вагітностей» [46]. Для кожної змінної середнє значення ДХДА близнюків було близьким до зазначеного показника одноплодової вагітності на 20–30 тижні, і показало зниження по відношенню до одноплодової вагітності після 30 тижнів. Плоди МХДА багатоплодових вагітностей показували нижчі середні показники вимірювань, порівняно з ДХДА вагітностями протягом усього гестаційного віку. Крім того, ця група дослідників встановила, що використання формули для розрахунку РВП, яка включає комбінацію вимірювань окружності голови і живота та довжини стегна підходить і для одноплодових, і багатоплодових вагітностей (формула Hadlock 2) [47]. (РД 2+)
6.4 Оптимальні методи скринінгу специфічних ускладнень монохоріальних багатоплодових вагітностей
6.4.1 Скринінг на СФФТ
Скринінг на СФФТ шляхом вимірювання товщини комірцевого простору не повинен пропонуватись у І триместрі. (C)
Жінок з монохоріальними багатоплодовими вагітностями слід попросити повідомляти працівникам охорони здоров'я центрів надання допомоги вторинного або третинного рівня про раптове збільшення розміру живота або появу задишки, тому що це може бути проявом СФФТ. (ü)
Скринінг на СФФТ повинен виконуватись за допомогою ультразвукового дослідження з 16+0 тижня і далі з двотижневими інтервалами, відзначаючи і записуючи дані біометрії плода і об'єму амніотичної рідини (НВК). Також повинні візуалізуватись сечові міхури плодів. (ü)
У великому проспективному п'ятицетровому дослідженні, проведеному в Скандинавії, в якому повідомлялося про 74 випадки монохоріальної вагітності, діагностовані до 15 тижнів [26], не було виявлено, що вимірюванням товщини комірцевого простору можна передбачити розвиток СФФТ. Жінки з монохоріальними вагітностями проходили УЗД через кожні 2 тижні від 12 до 23 тижнів вагітності для виявлення СФФТ. Аналіз ДНК використовували для оцінки зиготності після пологів. СФФТ був діагностований у 23% монохоріальних вагітностей. Вимірювання товщини комірцевого простору не показало користі при прогнозуванні СФФТ. (РД 2++)
На жаль, загальні симптоми вагітності близнюками перекриваються з ознаками, пов'язаними із патологічними станами, такими як СФФТ. Багато жінок з СФФТ повідомляють, що за кілька тижнів до встановлення цього діагнозу вони відзначали появу симптомів задишки і збільшення живота. Вагітні жінки з монохоріальними близнюками повинні мати низький поріг звернення до фахівцям охорони здоров'я зі своїми проблемами. Це повинно бути обговорено фахівцями охорони здоров'я під час їх першого відвідування при постановці на облік.
Ультразвуковий діагноз СФФТ заснований на таких критеріях (див. Табл. І):
Значна дискордантність об'ємів амніотичної рідини. Це ключ до постановки діагнозу: має бути маловоддя з розміром НВК <2 см донорського амніона і багатоводдя амніона реципієнта (НВК >8 см до 20 тижня вагітності і >10 см після 20 тижня вагітності). [48–50]
Вигляд дискордантності об'ємів сечових міхурів – відсутність сечі в міхурі донора у випадку тяжкого СФФТ (проявляється до 26 тижня вагітності).
Гемодинамічна і кардіальна компрометація обох близнюків – як реципієнта, так і/або донора. (РД 2-)
У більшості медичних центрів лікування СФФТ не починається до 16 тижня вагітності, отже, скринінг у першому триместрі був оцінений як такий, що має невелику перевагу в порівнянні з УЗД із початком на 16-му тижні вагітності у випадку очевидно неускладненої монохоріальної вагітності близнюками [1, 6]. (РД 4)
Щодо УЗ-скринінгу в ІІ триместрі, результати кількох досліджень повідомили, що утворення складок міжблизнюкової перегородки (зазвичай з менш тяжкою дискордантністю об'ємів амніотичної рідини) передбачає виникнення СФФТ пізніше [19, 44, 48]. Близнюки, молодші 20 тижнів, з дискордантністю об'ємів амніотичної рідини (встановленою за глибиною НВК) 3,1 см і більше, мали ризик СФФТ 85,7%. Чутливість діагностики СФФТ склала 55%. Міжблизнюкова дискордантність РВП 25% або більше відповідала 63% чутливості і 76% специфічності для сЗРП без СФФТ [48]. Якщо присутня дискордантність об'ємів амніотичної рідини монохоріальних близнюківне досягає «порогових значень» для діагностики СФФТ, ведення вагітності повинне бути індивідуалізованим, з високим ступенем пильності. (РД 2-)
Не було виявлено жодних досліджень з використанням вимірювання довжини стегнової кістки, окружності живота, РВП, ультразвукового дослідження плацентарних анастомозів, трикуспідальної регургітації або відсутності візуалізації сечового міхура донора, щоб передбачити розвиток СФФТ.
6.4.2 Скринінг на САПБ
Скринінг на САПБ повинен проводитися після виконання фетоскопічної лазерної абляції з приводу СФФТ і при інших ускладненнях монохоріальної вагітності близнюками, що вимагають спрямування жінки доцентру фетальної медицини (наприклад, ускладненої сЗРП) за допомогою серійних вимірювань ПСШ СМА. (ü)
САПБ є формою СФФТ, яка характеризується значною дискордантністю рівнів гемоглобіну між близнюками без значної дискордантності об'ємів амніотичної рідини [16–18]. Це явище може бути діагностоване за наявністю підвищеної ПСШ СМА донора, що свідчить про наявність анемії плода (більше ніж у 1,5 рази перевищення нормального медіанного значення) і зменшення ПСШ СМА реципієнта, що свідчить про наявність у нього поліцитемії (менше ніж у 1,0 раз перевищення нормального медіанного значення), з відсутністю значного маловоддя/багатоводдя [18]. СФФТ може виникати спонтанно до 2% [17, 18] монохоріальнних вагітностей близнюками і зростає до 13% після фетоскопічної лазерної абляції з приводу СФФТ [15, 51]. (РД 2-)
Плаценти в монохоріальних вагітностях, ускладнених САПБ, характеризуються наявністю лише кількох крихітних артеріовенозних судинних анастомозів. Ці маленькі анастомози дозволяють повільному перетіканню крові від донора до реципієнта, що поступово призводить до значної дискордантності рівнів гемоглобіну. Відсутність тяжкої дискордантності об'ємів амніотичної рідини при САПБ може бути пов'язане з дуже повільною міжфетальною трансфузією крові, що надає більше часу для дії гемодинамічних компенсаторних механізмів [16–18]. (РД 3)
Оскільки САПБ виникає переважно у складних випадках, і через малу кількість доказів щодо його ведення (див Розділ 7.3), скринінг монохоріальних близнюків на САПБ з використанням серійних вимірювань ПСШ СМА не є рутинною процедурою і повинен обмежуватися випадками ускладненої монохоріальної вагітності близнюками, коли ризик САПБ є високим (випадки з СФФТ або сЗРП). Потрібні подальші проспективні дослідження оцінки проведення скринінгу ПСШ СМА в монохоріальних багатоплодових вагітностях у встановленому порядку для виявлення САПБ та поліпшення результатів вагітності.
Післяпологова діагностика САПБ заснована на присутності (хронічної) анемії у донора (в тому числі ретикулоцитозу) і поліцитемії у реципієнта. Постнатальні гематологічні критерії включають різницю рівня гемоглобіну між близнюками більше, ніж 80 г/л і співвідношення числа ретикулоцитів більше, ніж 1,7 [18, 52]. (РД 3)
6.4.3 Скринінг на сЗРП
При кожному УЗД від 20 тижня вагітності (з двотижневими інтервалами) обчислюється дискордантність РВП з використанням двох або більше біометричних параметрів. Обчислення відсотка дискордантності РВП виконуєтсья з використанням такої формули: ([РВП більшого з близнюків – РВП меншого з близнюків] / РВП більшого з близнюків) х 100. Об'єми амніотичної рідини і НВК повинні бути виміряні і записані (щоб диференціювати сЗРП від СФФТ). (C)
Дискордантність РВП більш, ніж на 20% асоціюється зі збільшенням перинатального ризику. Такі вагітні для оцінки стану і ведення повинні бути переведені до закладів фетальної медицини відповідного рівня. (B)
Доплерографічна оцінка артерії пуповини у монохоріальних близнюків з сЗРП дозволяє визначити прогноз і потенційну захворюваність. Зокрема, ті з них, у кого виявляються відсутні або реверсні кінцеві діастолічні швидкості (ВРКСШ) кровоплину і «циклічні» доплерограми артерії пуповини (інтермітуючі ВРКСШ [iВРКСШ]), знаходяться в групі підвищеного ризику перинатальної смертності і захворюваності (Додаток IV). (C)
Нерівномірність плацентарного обміну і крайове або оболончасте прикріплення пуповини поширені при монохоріальній вагітності близнюками і можуть привести до дискордантності росту плодів, коли один з них зазвичай має нормальний розмір, а інший є малим для свого гестаційного віку (визначається як РВП менше десятого процентиля). Однак, навіть якщо обидва плоди мають РВП більше десятого процентиля, дискордантність їх розмірів може бути значною. Це явище зветься сЗРП [53–56]. (РД 2+)
сЗРП зустрічається приблизно у 10–15% від числа всіх монохоріальних багатоплодових вагітностей. Патогенез і перебіг цього стану відрізняється від дискордантності росту дихоріальних багатоплодових вагітностей. Передбачити діагноз спочатку може бути складно, оскільки при діагностиці симптоми СФФТ і сЗРП можуть накладатись один на одного. Об'єми амніотичної рідини (НВК) при СФФТ можуть відрізнятися між плодами через багатоводдя в одному з амніонів і маловоддя в іншому (при цьому сЗРП також може бути присутнім). Однак, при ізольованому сЗРП ця картина буде інакшою, зазвичай у одному а амніонів спостерігається маловоддя і нормальний об'єм амніотичної рідини – в іншому [53, 57]. (РД 3)
Затримка росту in utero обох близнюків може відображати багатофакторні причини, такі як вплив материнських чинників, які призвели до глобальної матково-плацентарної дисфункції, в той час як дискордантність росту близнюків може бути пов'язана з відмінностями генетичного потенціалу між близнюками, плацентарна дисфункція обмежується однією плацентою або лише однією ділянкою її території [53]. Крім того, СФФТ являє собою чітко виражений синдром, з яким дискордантність росту плодів має спільні причини [53, 57]. (РД 2+)
Дискордантність росту визнано незалежним чинником ризику несприятливого перинатального результату в монохоріальних близнюків, який пов'язаний з істотним збільшенням перинатальної смертності і захворюваності для них обох [53, 58]. Клінічний розвиток залежить від комбінації ефектів плацентарної недостатності у близнюків із ЗРП з явищем передачі крові між ними через плацентарні анастомози [53, 57].
Виявляється, що розрахункова різниця РВП є чутливим методом визначення сЗРП, і коли РВП суттєво відрізняються, мабуть пов'язана з несприятливим результатом (див. нижче). Ультразвукові методи, які використовуються для оцінки ваги плода, здається, є однаково точними, але в одному дослідженні відавали перевагу формулі, яка включала в себе поєднання результатів вимірювань окружності голови, живота і довжини стегна [47, 54, 55].
Результати проспективного дослідження, проведеного в Ірландії, свідчать, що перинатальна смертність, індивідуальна захворюваність і об'єднаний показник перинатальної захворюваності очевидно збільшуються, коли дискордантність ваги близнюків при народженні перевищує 18% для монохоріальної вагітності без СФФТ (співвідношення ризиків 2,6, 95% ДІ 1,6–4,3; P <0,001); збільшення ризику розвитку перинатальної захворюваності мінімум вдвічі існує, навіть якщо вага обох близнюків при народженні відповідає їх гестаційному віку [56]. Однак, результати інших досліджень, в яких вивчали монохоріальних і дихоріальних близнюків, свідчать, що пренатальний ризик не збільшується до досягнення різниці між РВП більше 25% [1, 54]. (РД 2+)
Результати огляду, виконаного провідними міжнародними дослідниками в 2013 р., свідчать про існуваня порогового значення різниці РВП більше 20% для монохоріальної вагітності близнюками [19]. Це прагматичне визначення використовується в даному керівництві (визнання даних про збільшення перинатальних втрат при значенні різниці РВП 18% за даними Ірландського консорціуму). (РД 2++)
Доплерограми кровотоку в артерії пуповини у випадку монохоріальних близнюків із сЗРП можуть відображати несприятливий прогноз для вагітності [45, 59]. З цієї причини у керівництві рекомендується виконувати доплерівські вимірювання індексу пульсації від 20 тижня вагітності і наносити результати на гестаційну номограму (з зафіксованими позитивними або ВРКСШ результатами доплерівського вимірювання швидкостей кровоплину у артерії пуповини від 16 тижнів). Доплерівські сигнали можуть демонструвати позитивну діастолічну швидкість (тип I), ВРКСШ (тип II) або циклічний характер діастолічної швидкості (тип III), з супутнім погіршенням прогнозу перинатальної смертності і захворюваності. iВРКСШ при доплерівському вимірюванні швидкостей кровоплину у артерії пуповини є більш поширеними при МХДА сЗРП (45%), ніж при неускладнених (5%) вагітностях або ускладнених тяжким СФФТ (2%) [57, 59]. Цей стан, як видається, є результатом впливу великих артеріо-артеріальних анастомозів.
Тип I сЗРП (Таблиця I) пов'язаний з відносно хорошим результатом (перинатальна виживаність більше 90%).
Тип II сЗРП пов'язаний з високим ризиком (до 29%) внутрішньоутробної загибелі плода з обмеженням росту і/або передчасних пологів.
Тип III сЗРП асоціюється з 10–20% ризиком несподіваної загибелі меншого з близнюків (навіть якщо стабільні УЗ-характеристики та/або нормальні дані кардіотокографії [КТГ] спостерігались за години або дні до цього), і 10–20% ризиком неврологічних травм в більшого з близнюків [53, 57, 59]. (РД 2+)
7. Лікування комплексних патологій, пов'язаних з монохоріальною вагітністю двійнятами
7.1 Ведення вагітних із СФФТ
7.1.1 Наскільки корисні системи класифікації тяжкості СФФТ у встановленні прогнозу?
При постановці діагнозу СФФТ повинна використовуватись система Quintero. Крім того, повинні бути виконані і задокументовані доплерівські вимірювання швидкостей кровоплину у артерії пуповини, ПСШ СМА і доплерівське дослідження кровоплину у венозному протоку. (D)
Система стадіювання СФФТ за Quintero (Табл. I) має деяке прогностичне значення, але перебіг стану непередбачуваний і може включати в себе поліпшення або швидке погіршення протягом короткого проміжку часу [60–62]. У дослідженні серії з 173 вагітностей, ускладнених СФФТ, з трьох центрів в США і Австралії, де лікування відбувалось шляхом виконання амніоредукції або селективної лазерної абляції, неонатальним результатом було народження принаймні одного живого плода, і він становив 91% (стадія I), 88% (стадія II), 67% (стадія III) і 50% (стадія IV) [50, 60]. Аналогічні результати були отримані з Німеччини з дослідження серії 200 вагітностей із СФФТ після лікування методом лазерної абляції: принаймні один живий плід народився в 93% (стадія I), 83% (стадія II), 83% (стадія III) і 70% (стадія IV) [63].
Багато повідомлень про СФФТ важко інтерпретувати через помилки в скеруванні вагітної до фахівців. Дослідження, проведене в Західній Австралії, має цінність, оскільки воно базується на популяції і показує результати єдиного перинатального закладу третього рівня в цьому австралійському штаті [60]. Було виконано проспективний аналіз когорти з 71 жінок із СФФТ, які лікувались за допомогою амніоредукції або септостомії. Було встановлено взаємозв'язок між стадією за Quintero при постановці діагнозу, середнім гестаційним віком при пологах та перинатальною виживаністю: стадія I, 32 тиждень вагітності, виживаємість 77%; стадія II, 31 тиждень вагітності, виживаємість 70%; стадія III, 28 тиждень вагітності, виживаємість 54% і стадія IV, 27 тиждень вагітності, виживаємість 44%. Однак прогресування захворювання часто непередбачуване, у 28% вагітностей стан поліпшується, 35% – погіршується, залишається на тій самій стадії протягом вагітності у 37%. Були, наприклад, вагітності з СФФТ, які прогресували від стадії I до стадії III без явного проходження через стадію II. Схожі результати були одержані з меншого когортного дослідження у США (n=18) [61], яке мало аналогічні показники регресу і прогресування. У іншому дослідженні було показано зміну стадії з часом, щоб мати більшу прогностичну значимість, ніж саме по собі визначення стадії [62], і в інших умовах дослідження було виявлено, що діастолічна серцева функція реципієнтів має важливе значення для довгострокового прогнозування [64, 65]. (РД 2+)
Дискордантність об'ємів амніотичної рідини, без задоволення критерію 8 см/2 см (тобто в межах «нормального діапазону»), разом з нормальними показниками доплерометрії швидкості кровотоку в артерії пуповини асоціюється з хорошим результатом (загальний показник виживаємості 93%) і низьким ризиком прогресування до тяжких форм СФФТ (14%) [48, 66]. Існують суперечності з приводу стадіювання СФФТ за Quintero, оскільки стадія захворювання не обов'язково може бути пов'язаною з кращим результатом, і близнюк-реципієнт зі стадією I СФФТ може мати ознаки кардіальної дисфункції [67]. Щоб підкреслити це, у поперечному одноцентровому дослідженні, проведеному в США, було показано, що у монохоріальних багатоплодових вагітностях, ускладнених СФФТ в легкій формі (стадії за Quintero I і II), значна частина близнюків-реципієнтів має гіпертрофію серцевих шлуночків (17/28; 61%), регургітацію атріовентрикулярного клапана (6/28; 21%) і об'єктивні відхилення функціонування правого (12/24; 50%) або лівого (14/24; 58%) серцевих шлуночків [64] за даними фетальної ехокардіографії. Припущення, що структурна і/або функціональна оцінка серця плода (особливо реципієнта) за допомогою ехокардіографії при монохоріальній вагітності з ризиком або з СФФТ може бути корисною при визначенні прогнозу ризику виникнення тяжкого СФФТ і ефективності методів лікування, таких як фетоскопічна лазерна абляція [64, 65], становлять інтерес. (РД 2+)
Перелік літератури знаходиться у редакції.
Шановні колеги, надаємо Вашій увазі огляд науково-доказових практик з ведення пологів при тазовому передлежанні. На жаль, останній протокол з ведення пологів при тазовому передлежанні плода на Україні було затверджено МОЗ у 2006 році. Багато практик, які описані у даному наказі, застаріли, тому сподіваємось на редакцію цього наказу МОЗ у найближчий час. Метою даного огляду є надання лікарям сучасних даних про способи ведення пологів у жінок з тазовим передлежанням плода
Підготував Володимир Голяновський
Шановні колеги, пропонуємо Вашій увазі продовження огляду науково-доказових практик з ведення пологів при тазовому передлежанні. На жаль, останній протокол з ведення пологів при тазовому передлежанні плода в Україні було затверджено МОЗ у 2006 році. Багато практик, які описані у даному наказі, застаріли, тому сподіваємось на редакцію цього наказу МОЗ у найближчий час. Метою даного огляду є надання лікарям сучасних даних про способи ведення пологів у жінок з тазовим передлежанням плода
(Закінчення. Початок у №7(46)/2013 р.)
Поширення у світі
З 2006 року чотиривалентна і двовалентна вакцини були ліцензовані у більш ніж 100 країнах. На початок 2012 року вакцина проти ВПЛ була введена в національні програми імунізації принаймні в 40 країнах світу. Австралія, Великобританія, США і Канада були серед перших країн, які ввели вакцинацію проти ВПЛ. У Європі кількість країн, що ввели вакцинацію проти ВПЛ, збільшилася з 3-х у 2007 році до 22-х на початку 2012 року. Різні системи охорони здоров'я та інфраструктури призвели до різноманітних стратегій впровадження, деякі країни проводять імунізацію в школах, інші – через центри здоров'я або первинної медичної допомоги (Markowitcz L. E. et al, 2012).
Австралія стала першою країною, що повністю фінансує програму імунізації проти ВПЛ для всіх жінок 12–26 років. Протягом перших двох років країна спостерігала 59% (95% СІ, 54–61) зниження гострих кондилом у цій віковій групі, при цьому частка таких жінок скоротилася з 11,7% до 4,8%. У гетеросексуальних чоловіків у віці 12–26 років, 39% (95% СІ, 33–46) зниження кількості чоловіків з діагнозом «гострі кондиломи» з 17,3 до 10,5% спостерігалося протягом того ж дворічного періоду (Donovan B., Franklin N., Guy R., et al, 2011).
Обидві вакцини проти ВПЛ наразі доступні у США – FDA схвалила чотиривалентну вакцину у 2006 році і двовалентну – у 2009 році, але охоплення жінок становить досі менше 50%, а чоловіків-підлітків – нижче 2% (Etter D. J., Zimet G. D., Rickert V. I., 2012).
У Європі універсальна вакцинація проти ВПЛ дівчаток-підлітків була вперше введена в 2007 році в Бельгії, Франції та Німеччині. У наступні роки програми були також розпочаті у Греції, Люксембурзі, Нідерландах, Італії, Румунії, Іспанії та Швейцарії, у 2009 році – у Данії, Норвегії, Португалії, Сан-Марино, Македонії та Великобританії. Останніми європейськими країнами, що впровадили національні програми імунізації проти ВПЛ, були Швеція та Ірландія у 2010 році. У центральній і східній Європі Македонія, Словенія і Латвія вже вирішили фінансувати програми вакцинації проти ВПЛ.
Майже в усіх країнах Європи зареєстровані обидві вакцини проти ВПЛ. Існують національні рекомендації і пропонуються вакцини, що покриваються страхуванням здоров'я для цільової групи жінок або надаються на вимогу. Більшість країн-членів ЄС вирішили впровадити вакцинації проти ВПЛ у свої національні програми імунізації або почали процес прийняття рішень з рекомендацією на користь введення.
Однак, лише деякі з них насправді впровадили ВПЛ-вакцинації у свої національні програми імунізації та на даний час забезпечують безкоштовні рутинні вакцинації первинної цільової групи населення.
Вакцинація була успішно реалізована через обов'язкові шкільні програми з відмінним охопленням (>90%) у Великобританії та Норвегії (Davies P., 2009). У Словенії вакцинація проти ВПЛ проводиться в мережі шкільного медичного обслуговування, досягаючи покриття для 3-ї дози 55,0% за 2010–2011 навчальний рік. У Латвії вакцинація проти ВПЛ проводиться у місцевих центрах охорони здоров'я та школах. У Румунії національна шкільна програма з вакцинації дівчат у віці 11 років вперше була запущена у 2008 році, але була зупинена до кінця 2011 року у зв'язку з негативною реакцією суспільства і, в результаті, низьким рівнем охоплення цільових груп населення, що не досягав 5%. Більшість інших країн пропонують первинній цільовій групі населення безкоштовну вакцинацію з різним ступенем охоплення (Португалія – 89%, Нідерланди – 50%, Греція – 9%). На відміну від інших європейських країн, у Фінляндії, де рак шийки матки ефективно контролюється національною просівною програмою, влада вирішила провести довгострокове проспективне дослідження, щоб оцінити двовалентну вакцину проти ВПЛ у випадковісному дослідженні спільноти, до прийняття будь-якого рішення з національної програми (Syrjanen K. J., 2010).
У Центральній і Східній Європі обидві ВПЛ-профілактичні вакцини зареєстровані у всіх країнах, за винятком Чорногорії. Проте, лише Македонія фактично включила вакцинацію проти ВПЛ у свою національну програму імунізації і на даний час безкоштовно забезпечує рутинну планову вакцинацію первинної цільової групи населення. Охоплення дітей 3-ма дозами в Македонії збільшилось з 36,5% у 2009–2010 навчальному році до 67% на навчальний рік 2009–2010.
У Росії вакцинація проти ВПЛ була впроваджена у деякі регіональні програми імунізації і більше 20000 дівчат були вакциновані. Тим не менш, ВПЛ-вакцинація не включена до національної програми імунізації. Початок вакцинації проти ВПЛ у Московській області показав відсутність знань про ВПЛ серед підлітків, батьків і вчителів. Імунізація часто негативно сприймається суспільством як потенційний стимул для підлітків починати статеве життя. В Україні вакцинація проти ВПЛ відноситься до рекомендованих, хоча в даний час Національний календар вакцинації знаходиться у процесі перегляду і можливо, що однією зі змін буде включення до нього вакцини проти ВПЛ. Є регіональні або пілотні програми вакцинації у Молдові, Грузії, Білорусі та відсутні національні дані про ВПЛ-програми імунізації у Вірменії та Азербайджані.
Основні причини недостатнього впровадження ВПЛ-вакцинації на національному рівні у більшості європейських країн (як у розвинених, так і у тих, що розвиваються) – це висока вартість вакцини, фінансові обмеження і негативне громадське сприйняття (стурбованість про безпеку). Таким чином, вакцинація проти ВПЛ поширюється серед населення з низькою захворюваністю, де вже поширені просівні програми раку шийки матки, у той час як країни з високою захворюваністю не впровадили програми вакцинації.
Безпека і застереження
Найбільш частою побічною дією, пов'язаною з вакцинами, є локальне запалення (біль, почервоніння і набряк) у місці ін'єкції. Одержувачі двовалентної вакцини частіше, ніж чотиривалентної, повідомляли про ці місцеві симптоми, втому або біль у м'язах (Einstein M. H., Baron M., Levin M. J. et al, 2009). Як і інші вакцини, вакцини проти ВПЛ зрідка викликають анафілаксії і процес вакцинації інколи супроводжується запамороченням (Crawford N. W., Clothier H. J., Elia S. et al, 2011), що обґрунтовує необхідність короткотривалого спостереження після ін'єкції.
Але при поточних спостереженнях вакцинації проти ВПЛ у всьому світі, і після більш ніж 70 мільйонів доз, не було виявлено ніяких серйозних випадків після імунізації, які могли б бути співвіднесені з вакцинацією.
Не рекомендується використання вакцини у вагітних жінок (дані обмежені), але у разі випадкової вакцинації на тлі вагітності переривати вагітність не треба, оскільки вакцина не містить вірусу. Чотиривалентну вакцину можна вводити жінкам у період лактації, оскільки, за наявними даними, це безпечно. Даних з безпеки введення двовалентної вакцини жінкам у період лактації немає (WHO, 2009). Проте, вакцинація проти цієї інфекції у віці, що передує початку статевого життя, знижує ймовірність випадкової вакцинації вагітних і жінок у період лактації.
Що стосується такого важливого моменту як ймовірність впливу вакцинації на фертильність, то у роботах на щурах було показано, що двовалентна вакцина не має впливу на фертильність (Segal L., Wilby O. K., Willoughby C. R. et al, 2011), але у 2012 р. з’явилось перше повідомлення про можливий зв'язок вакцинації проти ВПЛ чотиривалентною вакциною із передчасним виснаженням яєчників – у BMJ було оприлюднено випадок 16-річної австралійської дівчинки, в якої впродовж 2 років після вакцинації цією вакциною припинилась менструальна функція і була підтверджена рання менопауза (Little D. T., Grenville Ward H. R., 2012). Спекуляції точились і навколо можливого зв'язку цієї події не з самою вакциною, а з її допоміжною речовиною – гідрофосфатом алюмінія.
Безумовно, підхід «post hoc, ergo propter hoc» (після, значить внаслідок) не завжди «спрацьовує», зв'язок з вакцинацією не було доведено, але цей випадок послужив приводом для влади Японії призупинити підтримку вакцин проти ВПЛ – японський уряд не заборонив вакцини проти ВПЛ, вони, як і раніше, доступні безкоштовно для дівчаток, але японські медичні установи наразі повинні повідомляти пацієнтам, що вакцини більше не рекомендовані урядом.
Поствакцинальне спостереження інтенсивно проводиться в якості доповнення до випробувань вакцини у деяких країнах Північної Європи (Bonanni P., Cohet C., Kjaer S. K. et al, 2010) і у розвинених країнах, які почали вакцинацію проти ВПЛ відносно рано, такі як США, Австралія, Великобританія і Канада.
Тим не менш, зниження рівня ВПЛ-інфекції та ВПЛ-пов'язаних хвороб внаслідок вакцинації буде відносно складно проконтролювати. Результати, що цікавлять, включають короткостроковий вплив на конкретний тип ВПЛ інфекції та гострих кондилом (місяці), середньострокові результати, такі як скорочення частоти уражень шийки матки, рецидивуючого респіраторного папіломатозу (роки) і довгострокові результати, такі як захворюваність і смертність від раку шийки матки, раку ануса, іншого аногенітального раку і раку ротоглотки (десятиліття). Кожен з цих результатів потрібує різної інфраструктури спостереження, яка включає різні часовий проміжок, вибірку, методологію. До цього слід додати складність у тому, що кожна країна має різні програми вакцинації проти ВПЛ (у тому числі тип вакцини, час впровадження, цільові групи населення і досягнуте охоплення), це означає, що порівняння результатів у різних країнах буде складним завданням.
Крім того, залишаються ще питання, наприклад, про ефективність двох доз, тривалість захисту (у тому числі, чи може знадобитися стимулююча доза) і чи може вакцина бути частиною програми імунізації дітей та інш.
Великі сподівання покладаються на розробку полівалентної вакцини, а також вакцин, що будуть містити антигени інших білків вірусу, що потенційно може вплинути на всю систему просівних досліджень раку шийки матки.
Треба сказати, що далеко не всі науковці в світі поділяють «захоплення» вакцинами проти ВПЛ. У 2013 році було проведено систематичний огляд досліджень вакцинації проти ВПЛ для оцінки доказовості даних щодо її ефективності і безпеки. Автори (Tomljenovic L., Spinosa J. P., Shaw C. A., 2013) вважають, що дизайн клінічних досліджень, тлумачення даних про ефективність і безпеку були значною мірою неадекватними і широко поширений оптимізм щодо довгострокової користі вакцини проти ВПЛ спирається на низку недоведених припущень і значно неправильного тлумачення наявних даних.
Але, хоча ВПЛ є інфекцією, яка потенційно не буде ліквідована в осяжному майбутньому завдяки своїм характеристикам (зазвичай безсимптомна, може бути прихованою і не піддається лікуванню), обидві з існуючих профілактичних вакцин проти ВПЛ обіцяють значно зменшити глобальний тягар пов'язаних з ВПЛ захворювань в найближчому майбутньому і дуже хочеться на це сподіватись.
До вашої уваги – ще один матеріал від авторів науково-популярного порталу «Моя наука» у нашій новій рубриці «Дивовижний світ науки». Портал створений для того, щоб з'являлося більше зрозумілих та якісних текстів українською мовою про наукові досягнення та відкриття, про українських дослідників. Тому й автори цієї рубрики – українські науковці у галузі біології та медицини.
Олексій Болдирєв, науковий редактор порталу «Моя наука» my.science.ua
Всім життям будь-якого організму керують гени. Причому починають своє керування вони дуже рано, коли організм складається з однієї або декількох клітин. Побудова більшості наших органів вимагає злагодженої роботи сотень, а то й тисяч генів. Проте є настільки важливі гени, що їхнє вимкнення призводить до зупинки всього розвитку ембріону. Про деякі з таких генів ми й поговоримо.
Якщо дивитися на місце людини в еволюції всього живого, то нам належить лише менше мільйонної частини всього біорізноманіття. Коли ж взятися перелічувати всіх наших найближчих родичів, то нас з ними все одно не так багато. Людина з погляду систематики – примат, представник одного з рядів ссавців. А ссавці – клас підтипу хребетних тварин. Зоологи протиставляють декілька десятків тисяч хребетних (риб, амфібій, рептилій, птахів та ссавців) більше ніж мільйону всіх інших тварин – безхребетних. Ключова відмінність чується вже в самій назві: наявність чи відсутність хребта, ланцюжка спинних кісток. Звідки ж взялася ця унікальна структура, якої нема в більшості тварин?
На ранніх етапах ембріонального розвитку всіх хребетних хребта теж немає. Зате є штука, яку важко розгледіти в дорослому організмі – хорда. Якщо хребет складається з багатьох окремих кістково-хрящових хребців, то хорда є відносно одноманітною товстою струною сполучної тканини, що тягнеться зі спинного боку тіла зародка. Цей орган споріднює всіх хребетних тварин з двома невеликими групами мешканців моря: головохордовими та покривниками. Покривники – це примітивні тварини, які здебільшого ведуть нерухомий спосіб життя та схожі на невеликі діжечки з отворами, що фільтрують воду, відшукуючи в ній поживні речовини та їстівну планктонну дрібноту. При всій своїй несхожості, за даними молекулярно-генетичного аналізу покривники є найближчими родичами хребетних. Спільну хордову долю виказує їхня рухома личинка, яка володіє хордою, нервовою трубкою, органи чуття.
А ось представника головохордових багато з читачів, напевне, пам'ятають ще зі школи. Це ланцетник, морська тварина, схожа на маленьку рибку. Два десятки видів цих хордових зустрічаються у теплих і помірних регіонах Світового океану. Один з видів можна побачити й у нашому Чорному морі. Вчені давно обрали ланцетника за модельний організм для досліджень походження всіх хребетних. Адже він найбільше схожий на нашого викопного предка, що жив більше 500 мільйонів років тому.Організм ланцетника побудований дуже просто, хоча в нього є більшість систем органів, подібних до наших. Замкнена кровоносна система з потовщеною судиною замість серця на черевному боці, дихальні зябра, які омиваються кров'ю для газообміну, подібні до нирок видільні органи метанефридії, нервова трубка на спині, а під нею осьовий скелет – хорда. Хорда ланцетника є суцільним осьовим скелетом, у якому можна побачити окремі епітеліально-м'язові пластинки. При скороченні м'язів хорда стає більш пружною. Уже можна побачити спільну долю хорди й нервової трубки: вони разом оточені сполучноклітинною оболонкою.
Коли видатний французький зоолог Жорж Кюв'є вперше виділив тип хребетних на початку XIX століття, то ланцетника він туди не включив, а залишив серед типу молюсків, до яких його ще раніше відніс німецький натураліст Петер Паллас. Біологи ще півстоліття сперечались про долю нещасної тваринки, поки професор Київського й Одеського університетів Олександр Ковалевський не дослідив детально анатомію ланцетника та не довів його надзвичайну подібність та еволюційну спорідненість з хребетними.
З молюсків до хордових перетягнув він і покривників, акуратно вивчивши їх ембріологію та будову личинки. Ковалевському також належить низка відкриттів у галузі ембріології; зокрема він виявив, що всі без винятку багатоклітинні тварини проходять стадію гаструли в своєму ембріогенезі.
З досліджень Ковалевського та інших учених стало ясно, що безчерепні й головохордові мають з хребетними спільний план будови. Окрім хорди й зябрових щілин, які теж наявні у хребетних в ембріогенезі, спільним є розташування осьових систем органів. Якщо перерізати видовжене тіло ланцетника, риби, ящірки або людини десь посередині впоперек, то на зрізі ми побачимо таку картину. Найвищою, тобто найближчою до спинної поверхні буде спинний мозок або нервова трубка. Далі лежить хребет або хорда, нижче неї розташований шлунково-кишковий тракт. І нижче травного каналу ми побачимо велику судину або серце з аортою.
Саме в такому вертикальному порядку утворюються ці важливі системи органів під час ембріонального розвитку хребетних.
Цікаво, що якщо перерізати точно таким же чином тіло жука, слимака чи дощового черв'яка, то картина буде зворотна: нервова система у вигляді черевного нервового ланцюжка, як видно з назви, лежить унизу, біля черевної поверхні тіла. Вище знаходиться кишка, а біля самої спини знаходиться велика судина – серце безхребетного. А що як хребетні – то ті самі безхребетні, які стали повзати черевом догори? Смішна думка, на перший погляд.
Проте саме таку ідею висловив старший товариш та одвічний суперник Жоржа Кюв'є – французький натураліст Етьєн Жоффруа Сент-Ілер на початку того ж XIX сторіччя.
Тоді Кюв'є розділив усіх тварин на 4 типи: хребетні, молюски, членистоногі та черви.
Мало того, він ще й постулював, що кожний тип має свій особливий план будови, а тому тварини різних типів не споріднені між собою, чим фактично заперечив їх еволюцію та походження від спільних предків. Водночас ідея еволюції дуже імпонувала Жоффруа, тому він якраз шукав механізмів, як від одного плану будови перейти до іншого. Якщо для червів, членистоногих та молюсків спільні риси вдавалося знайти, то хребетні відрізнялися занадто сильно. Але Жоффруа-таки звернув увагу на розташування нервової та кровоносної системи й вирішив побудувати на цьому хиткому грунті перехід між типами. Кюв'є майстерно висміяв свого колегу під час серії дебатів у Французькій Академії наук, пирскали від цієї «гіпотези інверсії» зоологи, ембріологи та еволюційні біологи наступні півтора століття: це ж треба таке вигадати, ніби еволюція йде такими простими шляхами, взяв – і став повзати на спині!
Однак успіхи молекулярної біології за останні 40 років почали змінювати баланс на користь Жоффруа. Як ми казали на початку, розвиток того чи іншого органу залежить від ансамблів генів, серед яких завжди є найважливіші. Так для появи нервового ланцюжка у дрозофіли потрібна активація роботи генів vnd, indіMsh, які починають працювати в клітинах черевної зони ембріона цієї улюбленої мухи генетиків. Тоді як у зародку миші їхні гомологи Nk2, Gsh1,2 і Msx1,3 роблять те ж саме, але в клітинах, які лежать ближче до спини. Ген netrin майже однаковий у комах і ссавців, і однаково визначає середину осі нервової системи, лише працює на черевній стороні у перших і на спинній у других. Та ж історія з генами, які запускають формування серця. Ген tinman/csk у дрозофіли починає працювати під дорзальною поверхнею ембріона, де невдовзі почне розвиватися серце, а активація його гомологу Nkx2-5 у миші передує початку формування серця на черевному боці1.
Отже молекулярна біологія підтримує старого Жоффруа та цілком припускає можливість еволюційної інверсії. Хоча противники цієї гіпотези теж не здаються: щоб було, що перевертати, останній спільний предок хордових та комах повинен був мати й серце, і осьову нервову систему. Але за нашими сьогоденними уявленнями, це була значно більш примітивна тварина, без таких прогресивних органів. Чи могла вона мати гени, що потрібні для роботи серця або мозку, якщо самі органи в неї не формувалися?
Виявляється, така ситуація не виключена, сьогодні відомо багато прикладів таких преадаптацій, «еволюційних передбачень». Ген з'являється, виконує певну функцію, але в певних умовах змінює свою «професію» та стає вкрай важливим для чогось іншого. Саме так працював таємничий ген Т, ще відомий під назвою Brachyury, диригент формування хорди в ембріогенезі хребетних.
Невідомо, як довго б ми мучились загадкою ембріонального формування хорди, якби не одна жінка. Киянка Надія Добровольська, яку буремна доля закинула аж у Париж, відкрила ген Т у кінці 1920-х років, коли ніхто в світі ще достеменно не уявляв, що таке гени.
Слід сказати, що навряд чи пані Надія, навчаючись у Фундуклеївській гімназії біля сучасної станції метро «Театральна», думала про досліди з ембріонами мишей, генетику й радіобіологію. У 1899 році вона поїхала до Петербургу за іншим: вона бажала стати лікаркою. Справа в тому, що жінки в Російській імперії не могли навчатися в університетах. Але в кінці XIX століття з'явився перший щасливий виняток, Жіночий медичний інститут. У ньому й вивчилася на хірурга Надія Добровольська. Вона стала першокласною спеціалісткою: оперувала, викладала хірургію, проводила наукові дослідження і навіть описала (незалежно від німецьких медиків) хірургічний симптом, названий на її честь2. Вже під час Першої світової війни Добровольська стала першою жінкою, яка очолила кафедру хірургії.
А далі – падіння Російської імперії, громадянська війна. Надія Добровольська за сумним збігом опинилася в лавах Добровольчої же «білої» армії. Разом з розгромленими військами вона евакуювалася з Криму до Єгипту, де деякий час оперувала у таборі біженців прямо посеред пустелі. В якийсь момент доля посміхнулась їй, вдалося дістатися Франції, оселитися в Парижі разом з чоловіком, письменником Завадським. Але у Франції діяв суворий закон: іноземні лікарі не мали права вести медичну практику, поки не отримають місцевий диплом. Надії Добровольській-Завадській було вже 43, вчитися 5 років в університеті не було ані часу, ані грошей. На щастя, вона довідалась, що Інститут Радію славетного подружжя Кюрі відкриває лабораторію з вивчення дії радіаційного випромінення на живі організми. Туди вона й пішла лаборанткою, круто змінивши тематику своєї наукової роботи3.
Професор Клод Рего, який очолював лабораторію радіобіології, поставив Надії Олексіївні ризиковану на той час задачу: опроміненням викликати мутації у мишей та описати функцію порушених генів. Сьогодні ми знаємо, що радіація викликає мутації в генах, але на початку 1920-х років учені не мали однозначних доказів цього. Крім того, генетики переважно працювали з дрозофілами – комахами, які живуть недовго та швидко розмножуються, що потрібно для статистичного аналізу. Втім, Добровольська-Завадська рішуче взялася за справу. Вона опромінювала яєчка самців мишей та отримувала від них нащадків. Методом схрещувань вона отримала близько 3000 мишей, у яких шукала проявлення мутацій.
Одну з таких мутацій вдалося зловити. Її носії мали дуже короткі хвости. Через це Добровольська-Завадська назвала її Brachyury, з грецької «короткий хвіст», а також T – від англійського «tail», «хвіст». Вона спробувала вивести чисту лінію мишей, яка б несла цю домінантну мутацію в обох хромосомах, але не виходило. При схрещуванні двох гетерозигот (тобто носіїв одного мутантного й одного звичайного гену) замість співвідношення 3:1 між короткохвостими й нормальними нащадками, як слідувало б з другого закону Менделя, Добровольська спостерігала співвідношення 2:1. Значить, подумала вона, щось стається з чвертю мишат і вони не народжуються. Дослідивши ембріональний розвиток мишей з мутацією, вона виявила, що деякі зародки дійсно припиняють розвиток на ранній стадії, перетворюються на купку клітин та гинуть.
Надія Добровольська зрозуміла, що наштовхнулася на щось дуже важливе. Вона продовжила вивчати подібні мутації у лабораторних та диких мишей. Їй вдалося знайти ще декілька мутацій, які впливали на форму і довжину хвоста. Деякі з них виявляли свій ефект лише при наявності в тварини паралельної мутації в гені Brachyury.
Не маючи технічної можливості проникнути до серцевини клітини, щоб зрозуміти сутність процесів, що відбуваються при мутаціях, Добровольська все ж зробила геніальну здогадку. Разом зі своїм співробітником, також емігрантом, біохіміком Миколою Кобозєвим, вона припустила, що Brachyury є головним регулятором формування хребта й хвоста, а інші гени відповідають за форму та розмір органу. На той момент генетика й ембріологія розвивались окремо, тому така гіпотеза лишилася непоміченою. Але саме так сучасна біологія розвитку й уявляє формування органів в ембріогенезі.
У 1933 році Добровольська-Завадська передала своїх короткохвостих мишей американським дослідникам Чеслі й Данну для подальшого вивчення, а сама зайнялася роллю генів у ракових пухлинах. Саме дослідження американських ембріологів показали, що при порушенні роботи обох генів Brachyury в зародка не відбувається появи хорди, а гетерозиготи з одним поламаним геном мають дефекти в її формуванні. У 1990 році було прочитано послідовність цього гену, а надалі точно вивчено його активацію в ембріогенезі. Отже, T-ген – це транскрипційний фактор, білок, який сідає на ДНК та активує зчитування багатьох генів. А вже ці гени починають працювати для утворення хорди.
Навіщо ж хребетним потрібна ця хорда? Ми ж не ланцетники, в дорослому стані її не маємо. Хорда потрібна в ембріогенезі для формування передньо-задньої осі тіла. Хорда впливає на утворення нервової трубки та на диференціацію навколишньої мезодерми. Вона є важливим організатором розвитку ембріона. Ген Brachyury у ссавців задіяний лише на стадії гаструляції та формування хорди, обмежений майже виключно клітинами хорди та ранньої мезодерми. У риб і амфібій цей ген експресується у хорді та навколо первинного рота (бластопору) при гаструляції. У покривників він також наявний лише в хорді. Подальші дослідження виявили цей білок у формуванні задньої кишки дрозофіли, у голкошкірих він знаходиться у клітинах навколо бластопору4.
Довгий час вважалося, що ген Brachyury наявний лише у тварин, як мають третій зародковий листок, мезодерму. Проте на початку 2010-х його знайшли в кишковопорожнинних, а потім у деякий амеб і грибів. Більше того, вимкнувши Brachyury у зародка жаби, дослідникам вдалося відновити нормальний розвиток вставленням до ембріону гена з амеби! Це свідчить про високу консервативність білка, хоча функція його в одноклітинних організмів залишається неясною. Втім, я певен, що вже невдовзі й цю таємницю науковий загін людства неодмінно розкриє.
J. Gerhart. Inversion of the chordate body axis: Are there alternatives? Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Apr 25; 97(9): 4445–4448.
Симптом Добровольської-Ніколадоні полягає у зменшенні пульсу при стисканні артеріовенозної аневризми.
Про це все ми дізналися завдяки українському професору Інституту клітинної та молекулярної біології (Сингапур) Володимиру Коржу, який дослідив біографію Надії Добровольської-Завадської. V. Korzh, D. Grunwald (2001). Nadine Dobrovolskaya-Zavadskaya and the dawn of developmental genetics. BioEssays 23 (4), 365–371doi:10.1002/bies.1052.
Satoh, Nori; Tagawa, Kuni; Takahashi, Hiroki (2012). How was the notochord born?. Evolution&Development 14 (1), 56–75. doi:10.1111/j.1525-142X.2011.00522.x
Результати та їхнє обговорення
Імплантація, інвазія трофобласта та плацентація є вкрай важливими процесами, які визначають перебіг і результат вагітності. При недостатності цих процесів виникають такі ускладнення вагітності, як гіпертензивні порушення, синдром втрати плода, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти [2, 3, 7, 9, 13, 16].
Провідною патогенетичною ланкою при гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ) є дисфункція ендотелію. Дисфункція ендотелію в цьому випадку виявляється у пригнобленні його антикоагулянтних і активації прокоагулянтних властивостей. Біохімічною основою цього процесу є індукований надлишком гомоцистеїну оксидантний стрес, збільшення продукції активних кисневих радикалів і порушення здатності до детоксикації перекисів [1, 4, 5, 7, 8, 14, 15].
На сьогодні дані про частоту ГГЦ у вагітних із загрозою невиношування вагітності та у жінок з обтяженим акушерським анамнезом, концентрації ГЦ під час фізіологічної вагітності, дозування застосування препаратів групи В мають неоднозначну відповідь [12, 13, 16].
Із метою визначення закономірностей у частоті та виразності ГГЦ у пацієнток із загрозою переривання вагітності, а також оцінки патогенетично обґрунтованих способів медикаментозної корекції цього стану ми проводили визначення рівнів гомоцистеїну (ГЦ) за триместрами вагітності, тому що фізіологічною особливістю під час вагітності є його зниження в міру прогресування терміну гестації: для І триместру вагітності нормальним вважався рівень ГЦ <5,6 мкмоль/л, для II триместру <4,3 мкмоль/л, для III триместру <3,3 мкмоль/л (табл. 4).
Кількість спостережень за триместрами в групі була різною у зв’язку з втратами вагітності та недоношуванням вагітності під час спостереження.
При вивченні рівнів ГЦ за триместрами вагітності (табл. 4) статистично значущих взаємозалежностей з ІМТ не виявлено (p>0,05).
Привертав увагу той факт, що для І та ІІ триместрів вагітності був характерний підвищений рівень ГЦ порівняно з нормами, що регламентуються. Невідповідність біохімічного маркера нормативним показникам клінічно відображалася на перебігу вагітності. Ці показники у І і ІІ триместрах були вищими в жінок із наявністю випадків втрати вагітності в анамнезі: 7,16±0,19 (95% ДІ: 6,77–7,54) проти 6,45±0,25 (95% ДІ: 5,94–6,95) в І триместрі (р=0,027 за t-критерієм), 5,69±0,14 (95% ДІ: 5,42–5,95) проти 5,15±0,21 (95% ДІ: 4,82–5,48) у ІІ триместрі (р=0,050).
Відповідні коефіцієнти кореляції становили: r=0,160, р=0,036 і r=0,184, р=0,018.
Підвищений рівень ГЦ у І та ІІ триместрах прямо корелював з ускладненим перебігом першої половини вагітності (r= 0,211, p=0,006 і r=0,215, p=0,005 відповідно по триместрах) та загрозою її переривання у другу половину (r=0,183, p=0,022 і r=0,145, p=0,069). Установлений зворотний кореляційний зв’язок між рівнями ГЦ в І та ІІ триместрах вагітності в жінок обох тематичних груп із рівнем вільного естріолу в терміні гестації 16–18 тижнів: r=-0,255, p=0,002 та r=-0,193, p=0,018 відповідно. Це доводило важливість впливу ГЦ на формування повноцінного фетоплацентарного комплексу, а отримані кореляційні залежності – про формування його недостатності.
Виражене зниження вільного естріолу, постійно низька величина або недостатній підйом рівня естріолу, які спостерігалися при підвищенні рівня ГЦ в тематичних жінок, вказували на порушення з боку фетоплацентарної системи. Усе це призводило до формування ризиків виникнення патологічних станів, які пов’язані з порушенням матково-плацентарного і фетоплацентарного кровотоку, а також утрудняють обмін попередників синтезу естрогену між плацентою та плодом, порушують ферментативну активність плаценти, негативним чином впливають на процеси життєдіяльності плоду.
Під час аналізу результатів гемостазіограми, яка досліджувалася в момент взяття на облік (табл. 5), достовірна кореляція з ІМТ була встановлена тільки для показника АЧТЧ (r= -0,193, р=0,010).
Взаємозв’язок показників гемостазіограми з мутацією генів тромбофілії та фолатного циклу відзначався в парах: АЧТЧ – ген F5-Лейден (r=-0,153, р=0,043), АЧТЧ – ген МТНFR: 1298 (r=0,151, р=0,046), агрегація тромбоцитів – F2-протромбін (r=0,149, р=0,049), агрегація тромбоцитів – ген F13A1 (r=-0,194, р=0,010), показник NR – ген F13A1 (r=0,228, р=0,002), ступінь ретракції – ген F13A1 (r=-0,162, р=0,032), ступінь ретракції – ген МТНFR: 677 (r=0,163, р=0,030).
Коливання рівня Д-димеру та фібриногену, як одних з основних характеристик тромбінемії, які досліджувалися в момент взяття на облік та у ІІІ триместрі вагітності, наведені в табл. 6.
Показники фібриногену і Д-димеру при взятті на облік не залежали від лікування, оскільки тематичні жінки до моменту забору крові не отримували антикоагулянтну й антиагрегантну терапію. Достовірного зв’язку цих показників з ІМТ у початковий період не відзначалося. В останні терміни гестації середній рівень фібриногену в жінок із надмірною масою тіла на 22,9% перевищував такий показник у ІІ клінічній групі (р<0,001), а коефіцієнт кореляції показника з ІМТ становив r=0,270, р<0,001.
Високі рівні Д-димеру в крові вагітної асоціювалися з неповним передлежанням плаценти (r=0,167, р=0,027) й ускладненнями гестації (r=0,185, р=0,032), а в пологах – із затримкою частин посліду (r=0,215, р=0,011). Підвищений рівень фібриногену корелював з ускладненим перебігом другої половини вагітності (r=0,153, р=0,043) та пологів (r=0,323, р<0,001). Зокрема, зростав ризик переривання вагітності (r=0,18, р=0,022), прееклампсії (r=0,179, р=0,036), затримки частин посліду (r=0,283, р<0,001).
За результатами кореляційного аналізу встановлено прямі зв’язки підвищеної концентрації сироваткового фібриногену з мутацією таких генів тромбофілії і фолатного циклу, як: ген F5-Лейден (r=0,199, р=0,011), ген Серпін 1 (r=0,178, р=0,022) і МТRR: 66 (r=0,151, р=0,046). Високі рівні Д-димеру у вагітних жінок асоціювались зі зниженням АЧТЧ (r=-0,154, р=0,049), підвищенням РФМК (r=0,155, р=0,047).
Чинники ризику розвитку невиношування вагітності, хронічної плацентарної дисфункції, прееклампсії досить схожі, тому відсутня можливість достовірного прогнозування розвитку цих станів [6, 9, 10, 11].
Таким чином, наведені вище факти обґрунтували актуальність проведених досліджень: визначення генетичних причин обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу на генах-кандидатах, що мають відношення до тромбофілії та метаболізму фолієвої кислоти.
Висновки
Патологічні зміни ендотелію призводять до порушення регуляції судинного тонусу, тромборезистентності судинної стінки, адгезії лейкоцитів і проникності судин, що веде до декомпенсації плацентарної дисфункції, яка клінічно може проявлятися антенатальною загибеллю плоду, синдромом затримки внутрішньоутробного зростання плоду або передчасним відшаруванням нормально розташованої плаценти.
Жінки з обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом складають групу ризику розвитку таких гестаційних ускладнень, як загроза переривання вагітності, дисфункція плацентарного комплексу, прееклампсія тощо. Основу патогенезу невиношування вагітності й патологічних станів, пов'язаних з пролонгацією вагітності, складає ембріоплацентарна дисфункція, клінічні прояви якої визначаються генетичним кодом і характером екзо- і ендогенних впливів.
Перелік літератури знаходиться у редакції.
В 2016 году в Украине вышел в свет Национальный консенсус по тактике ведения пациентов с гиперпролактинемией [1], который дал практическим врачам четкий алгоритм диагностики и лечения данного синдрома, основанный на принципах мировой доказательной медицины.
Одно из основных мест в диагностике данного синдрома занимают лабораторные методы, которые позволяют не только выявить гиперпролактинемию, но и провести дифференциальную диагностику ее причин для выбора тактики эффективного лечения.
Известно, что гиперпролактинемия – это стойкое повышение уровня пролактина (ПРЛ). Уровни ПРЛ, которые позволяют установить диагноз гиперпролактинемии и провести первичную дифференциальную диагностику следующие [2]:
Гиперпролактинемия – это стойкое повышение ПРЛ более 25 нг/мл независимо от пола;
Уровни ПРЛ 25–100 нг/мл могут быть связаны с приемом препаратов и влиянием физиологических факторов, повышающих уровень данного гормона;
Повышение более 200 нг/мл наиболее вероятно обусловлено пролактиномой, однако, некоторые препараты могут приводить к таким уровням;
Уровень более 500 нг/мл характерен для макроаденомы.
Учитывая, что к повышению уровня ПРЛ приводит целый ряд факторов (физиологические, медикаментозные и патологические), каждый раз интерпретируя результаты повышенного уровня, необходимо обязательно проводить дифференциальную диагностику возможных причин.
Согласно Национальному консенсусу Украины [1] и «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2011 г. [2], в первую очередь, необходимо исключить физиологические причины повышения. Это стресс (в том числе, от венепункции), коитус накануне, интенсивные физические нагрузки, сон. У женщин обязательно исключить беременность (определить уровни хорионического гонадотропина), учесть факт кормления грудью. В случае выявления данных факторов, исследование необходимо обязательно повторить, избегая стресса.
Вторым важным этапом интерпретации повышенного уровня ПРЛ является исключение одной из самых распространенных причин повышенного уровня ПРЛ неопухолевого генеза – приема препаратов, повышающих уровень данного гормона. Список достаточно обширный и разнообразный: эстрогены, оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, блокаторы рецепторов допамина (фенотиазины), антагонисты допамина (метоклопрамид), антигипертензивные препараты, антигистаминные препараты (Н2), холинергические агонисты, анестетики, противосудорожные, антидепрессанты, антипсихотические препараты, нейролептики, нейропептиды, опиаты и антагонисты опиатов.
Уровень медикаментозно-индуцированного повышения ПРЛ в основном колеблется в пределах 25–100 нг/мл. Однако, при приеме метоклопрамида, рисперидона и фенотиазинов уровень может повыситься до 200 нг/мл [3, 4]. Именно нейролептики и антипсихотические препараты занимают лидирующее место в медикаментозно-индуцированной гиперпролактинемии, в частности, данный синдром развивается у 40–90% пациентов, принимающих фенотиазины или бутирофеноны и у 50–100%, принимающих рисперидон [5, 6].
Как видно из перечня, прием эстрогенсодержащих препаратов, которые достаточно широко используются при ведении женщин с нарушениями в репродуктивной сфере, могут вести к повышению уровня ПРЛ. Это определяет необходимость обязательно собрать данные о приеме этих препаратов, особенно в ситуациях, когда лечение по поводу репродуктивных нарушений уже проводилось. Согласно данным различных исследований, влияние эстрогенов на уровень ПРЛ противоречиво. Считается, что 12 – 30% женщин, принимающих КОК, будут иметь гиперпролактинемию, которая не будет требовать специфического лечения [7].
Сегодня распространенность артериальной гипертензии (30–40% населения Украины, в среднем 32,2%) ведет к достаточно широкому распространению приема гипотензивных препаратов [8]. Статистика контроля уровня ПРЛ у пациентов, принимающих верапамил, говорит, что 8,5% имеют умеренную гиперпролактинемию [9], что ведет к необходимости учитывать данный факт при интерпретации повышенных уровней ПРЛ.
В отношении лечения медикаментозно-индуцированной гиперпролактинемии в руководстве «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline», 2011 г. в зависимости от клинической ситуации есть различные рекомендации [2]:
Если нет симптомов гиперпролактинемии, то лечить медикаментозно-индуцированную гиперпролактинемию не рекомендовано;
Назначение эстрогенов или тестостерона рассматривается у пациентов с длительно существующим гипогонадизмом, вызванным приемом препаратов, повышающих уровень ПРЛ (симптомы гипогонадизма или низкая минеральная плотность костей). Очень важным аспектом ведения пациентов, принимающих антипсихотические препараты, помимо контроля уровня ПРЛ, является оценка минеральной плотности костей и, при необходимости, своевременная коррекция.
После исключения физиологических и медикаментозных факторов повышения ПРЛ, проводится дифференциальная диагностика других причин гиперпролактинемии для выбора тактики лечения.
Учитывая, что целый ряд заболеваний могут сопровождаться повышением уровня ПРЛ, необходимо провести дополнительные обследования для выбора необходимой тактики ведения и лечения пациента.
Патология щитовидной железы (первичный гипотиреоз): длительно существующий или неадекватно леченный первичный гипотиреоз может привести к гиперплазии гипофиза вследствие стимулирующего влияния тиреолиберина. Отсутствие нормализации тиреоидного статуса пациента с гиперпролактинемией не позволит эффективно нормализовать уровень ПРЛ. В данном случае наиболее оптимальным комплексом дообследования пациента является оценка уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4 свободный).
Патология почек (хроническая почечная недостаточность): нарушение процессов почечной деградации ПРЛ и механизмов центральной регуляции его синтеза ведут к повышению уровня ПРЛ у трети пациентов с почечной недостаточностью. Диализ не позволяет снизить уровень гормона, который может нормализоваться только после трансплантация почки. У женщин с ХПН и аменореей назначение агонистов дофамина может восстановить менструальную функцию.
Другие опухоли гипоталамо-гипофизарной области: нарушение процессов транспортировки дофамина к гипофизу, в результате сдавления ножки или ее разрушения, нарушение синтеза дофамина в гипоталамусе в результате различных патологических процессов ведут к повышению уровня ПРЛ. Кроме того, другие аденомы гипофиза (в первую очередь, соматотропинома) могут сопровождаться повышением уровня синтеза ПРЛ. В данном случае необходим тщательный сбор анамнеза, дополнительные инструментальные методы обследования головного мозга для выявления данного вида патологии.
Макропролактинемия: увеличение ПРЛ за счет увеличения гормонально неактивной фракции – макропролактина (big-big фракции). В данном случае превалирование гормонально неактивной фракции ПРЛ ведет к тому, что симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма не развиваются и, соответственно, в лечении данные пациенты не всегда нуждаются.
Пролактинома (микро/макроаденома): в зависимости от размеров аденомы гипофиза, различают микроаденому (менее 10 мм) и макроаденому (более 10 мм). Уровни ПРЛ более 500 нг/мл с большей вероятностью ассоциируются в макроаденомой. Однако, при крайне высоких уровнях ПРЛ (например, для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может быть при уровнях ПРЛ, превышающих 12690 нг/мл) возможно развитие лабораторного феномена – «hook-effect», когда получают нормальные уровни при наличии крайне высоких уровней ПРЛ в крови. Согласно руководству [1, 2], в данных ситуациях необходимо тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня ПРЛ). В первую очередь, необходимо обращать внимание на тех пациентов, у которых наблюдается длительно существующие репродуктивные нарушения на фоне неврологических и офтальмологических проявлений (выраженные головные боли и нарушения полей зрения), у которых уровни ПРЛ в пределах нормы, а по данным МРТ – макроаденома. Перед стартом лечения таких пациентов необходимо обязательно оценивать истинный уровень ПРЛ в тесте ПРЛ с разведением 1:100.
Целый ряд других причин: травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, синдром поликистозных яичников.
Заключение
Высокая распространенность гиперпролактинемического синдрома как самостоятельного заболевания или сопровождающего другие заболевания синдрома приводит к необходимости обязательного исключения данной патологии во всех случаях имеющихся нарушений менструального цикла, гиперандрогении, бесплодии, галакторее. Особое внимание необходимо обращать на сочетание данной клиники с упорными головным болями, нарушениями полей зрения. При ведении бесплодных пар исключение гиперпролактинемического синдрома необходимо не только у женщин, но и в большинстве случаев и у мужчин.
Для выбора оптимальной тактики ведения необходимо проведение комплексного обследования, обязательным компонентом которого является лабораторная диагностика. Основные аспекты интерпретации результатов следующие:
Гиперпролактинемия – стойкое повышение уровня ПРЛ выше 25 нг/мл.
Интерпретация повышенного уровня ПРЛ должна начинаться с оценки степени повышения. Учитывать, что уровни ПРЛ 25–100 нг/мл могут быть не только при наличии пролактиномы, но и наличии физиологических факторов повышения, приеме препаратов.
Интерпретация повышенного уровня ПРЛ должна начинаться с исключения физиологических причин повышения. В случае их выявления обязательно необходимо повторное тестирование в условиях исключения стресса.
Мониторинг уровня ПРЛ во время беременности не проводится. Только оценка полей зрения, при необходимости контроль МРТ.
Помнить, что одной из самых распространенных причин повышения ПРЛ неопухолевого генеза является прием препаратов, повышающих уровень данного гормона. Это определяет необходимость тщательного сбора медикаментозного анамнеза. В случае выявления факта приема препарата, необходимо повторное тестирование в условиях отмены как минимум на 3 дня (если клинически возможно). В случаях невозможности отменить или перевести на препараты, которые не повышают уровень ПРЛ, для решения вопроса о генезе гиперпролактинемии (исключения опухолевого генеза) показано проведение МРТ головного мозга.
Учитывая, что к повышению уровня ПРЛ ведет целый ряд заболеваний, требующих специфического лечения, для принятия решения о тактике ведения необходимо обязательно исключить: патологию ЩЖ (гипотиреоз), требующей назначения заместительной терапии, патологию почек (хроническую почечную недостаточность), требующую не столько диализа, сколько трансплантацию почки, опухолевые образования другой локализации (соматотропинома в 50% случаев сопровождается пролактиномой), другие, более редкие заболевания. Для оценки объема образования провести МРТ головного мозга.
При наличии яркой клиники гиперпролактинемии (длительная олигоаменорея, галакторея, выраженные головные боли, нарушения со стороны полей зрения) и получении результатов ПРЛ в пределах нормы или незначительного повышения помнить о возможности получения ложноотрицательного результата вследствие лабораторного феномена – «hook- effect», когда получают нормальные уровни при наличии крайне высоких уровней ПРЛ в крови. Согласно руководству, в данных ситуациях необходимо тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения.
Проведение данного комплекса обследования пациентов с подозрением на гиперпролактинемию позволит не только установить диагноз гиперпролактинемии, но и выявить причину для выбора оптимальной тактики ведения и лечения.
Перечень литературы находится в редакции.
та їх відлуння в Ендокринологічній школі в Закопане, 23-25 листопада 2017 року
Ендокринологічне Товариство (Endocrine Society1) – це найстаріша і найбільша міжнародна організація фахівців у галузі ендокринології та метаболізму, заснована у 1916 році як Асоціація із вивчення внутрішньої секреції. У 1952 році змінила назву на теперішню. Ця організація об’єднує провідних фахівців світу – понад 17 тисяч осіб зі 120 країн. Місія організації полягає у «поширенні досконалої практики в ендокринології та інтегративній ролі у наукових дослідженнях, медичній практиці та охороні здоров’я людини». У квітні 2017 року в Орландо відбулася майже ювілейна 99-та щорічна зустріч цього товариства.
Про що йшлося на цьому з’ їзді найавторитетнішого товариства ендокринологів, якому недавно минуло 100 років? Інформацію з нього переповідали на Осінній ендокринологічній школі в Закопане 23-25 листопада 2017 року. Пропонуємо ознайомитися з гінекологічними аспектах виголошених там доповідей.
Шановні колеги! Пропонуємо вам практичне керівництво, яке було підготовлене Комітетом з акушерської практики і затверджене Виконавчим комітетом і Радою Товариства акушерів-гінекологів Канади. Ця практична настанова була затверджена у вересні 2013 року на заміну настанові, опублікованій у серпні 2001 року.
У останні роки велике значення приділяють лейкоплакії різних локалізацій, однак слід зазначити, що дана проблема у відношенні геніталій залишається невирішеною та створює значні труднощі для практикуючого лікаря. Лейкоплакія – термін, що описує патологічний процес, який характеризується ороговінням багатошарового плаского неороговіваючого епітелію та порушенням процесу утворення у ньому глікогену. В аногенітальній ділянці лейкоплакія може виникати на вульві, піхві, шийці матки, анусі