Гестаційний діабет (ГД) може бути першим проявом цукрового діабету дорослого типу у молодих (діабету типу GCK-MODY 2 – maturity onset diabetes of the young) – моногенного захворювання, спричиненого мутацією гену, відповідального за синтез глюкокінази (GCK)
Це захворювання спричинене мутацією гену глюкокінази, локалізованого на 7 хромосомі. Мутація спричинює дисфункцію бета-острівців підшлункової залози. Вперше описана у 1992 році, вона успадковується домінантно, тому є велика ймовірність успадкування діабету дітьми таких матерів.
На розвиток діабету типу GCK-MODY 2 мало впливають чинники зовнішнього середовища, а особи, в яких підтвердили генетичний дефект, мають 90% ризику захворювання. Це захворювання є найчастішим типом діабету, який діагностують до 35-річного віку. Серед пацієнток із гестаційним діабетом воно трапляється у 2–5% випадків.
Особливістю ГТТ у хворих з діабетом MODY 2 є гіперглікемія натще, водночас рівень глюкози через 2 години після навантаження суттєво нижчий, ніж можна було б сподіватися на основі базального її рівня. Рівень HbA1c буває лише дуже помірно підвищеним, а діабетичний кетоацидоз при цій формі захворювання трапляється вкрай рідко.
Як лікувальні заходи звичайно рекомендують відповідну дієту і стиль життя, а при мутації генів транскрипційних чинників також застосовують препарати сульфонілсечовини.
Незважаючи на легкий перебіг, це захворювання вже через кілька років після свого початку може спричинити тяжкі серцево-судинні ускладнення. Це, зокрема, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда або інсульт.
Часто, не знаючи результатів генетичних досліджень, до гестаційного діабету ставляться легковажно, а пацієнтка і її дитина не потрапляють своєчасно під опіку діабетолога.
Це неправильно, оскільки своєчасна діагностика розладів вуглеводного метаболізму, які до певного часу характеризуються латентним перебігом, дає змогу запропонувати раціональний алгоритм профілактики та лікування та запобігти серйозним ускладненням цього хронічного захворювання.
У записник клініцисту
Гестаційний діабет може бути першим проявом генетично зумовленого діабету типу GCK-MODY 2 – захворювання, яке незважаючи на легкий перебіг, досить швидко зумовлює серйозні органічні ускладнення. Такого перебігу подій можна сподіватися у 2–5% пацієнток із гестаційним діабетом.
Генетичний характер названого заворювання зобов’язує до ретельного обстеження усіх жінок, які перенесли гестаційний діабет, та їх дітей. Оптимальним є виконання генетичного дослідження, яке дає змогу підтвердити чи заперечити діагноз.
За www.diabetesgenes.org
Як часто речі, які здаються нам очевидними, насправді можуть виявитися несподіванкою і для нас самих, і для наших пацієнтів! І просте запитання батьків «якої статі наша дитина» може стати початком сумнівів, пошуків та переживань. Нещодавно мала нагоду в це заглибитись
Вагітна Р., 1989 року народження, ІІІ вагітність, в анамнезі І пологи.
Складні проблеми і невирішені питання (частина 1)
Розділ 1. Суперечливості просівних і діагностичних досліджень
Підхід до просівних досліджень на гестаційний діабет (ГД) та його діагностики у різних країнах світу відрізняється. Проблема ця настільки складна, що уніфікувати підхід у межах однієї країни і навіть у межах однієї лікувальної установи не вдається. Як зазначає автор недавньої публікації на цю тему (Agarwal, 2015), такі труднощі зумовлені кількома причинами. Перш за все, це відсутність міжнародного консенсусу за участю провідних компетентних організацій, а також суперечливості національних рекомендацій окремих країн та локальних акушерських товариств, кожне з яких рекомендує свій підхід до ведення ГД. Друге, це відсутність бажання дотримуватися локальних настанов або дотримання різних настанов у одній країні без зрозумілої для цього причини. Крім того, національні рекомендації інколи змінюються так швидко, що це призводить до розгубленості лікарів. Варто зауважити, що такі розбіжності існують у цілком різних країнах: як у багатих, наприклад, Нідерландах, так і бідних, наприклад, у Бангладеші. Часто не лише міжнародні, але й національні акушерські організації не можуть дійти згоди у виборі підходів до ГД.
У цьому огляді представлено проблеми скринінгу та діагностики ГД у різних країнах світу.
Історія
Здогадка про порушення обміну глюкози під час вагітності з’явилася дуже давно.
Наприклад, згадка про діабетоподібний стан при вагітності, який зник після пологів, датується ще 1823 роком. Однак все частіше думка про те, що гіперглікемія під час вагітності може негативно впливати на її перебіг, з’явилася лише у 1940–1950-х роках. Слід зауважити, що першим ключовим моментом у цьому була оцінка перинатального висліду. У дослідженнях цього періоду виявляли підвищену смертність немовлят у жінок, у яких цукровий діабет розвинувся у наступні роки після пологів, при цьому несприятливий перинатальний вислід вважали наслідком «предіабету під час вагітності».
У 1954 році бельгієць J. P. Hoet опублікував дослідження «Вуглеводний обмін під час вагітності», у якому застосував термін «метагестаційний діабет», а у 1967 році Jorgen Pedersen вперше вжив термін «гестаційний діабет» у притаманному йому сучасному значенні; пізніше цей термін підтримали інші експерти.
Дослідження O’Sullivan та співавторів (пізні 1960-ті та 1970-ті роки) засвідчили асоціацію зростання перинатальної смертності та порушення толерантності до глюкози у вагітних жінок. У дискусії навколо цієї праці прозвучала думка, що із несприятливим перинатальним вислідом асоціюється не стільки порушення толерантності до глюкози, як показання, через які у таких жінок виконували дослідження вуглеводного обміну. Інакше кажучи, у жінок, які раніше народжували великих дітей, мали перинатальні втрати тощо, вислід вагітності завжди був менш сприятливий.
Гестаційний діабет (ГД) (англ. gestational diabetes mellitus, GDM) як самостійна клінічна одиниця з’явився у 1979 році, коли National Diabetes Data Group (NDDG) виділила цей стан окремо від діабету інших типів. У цьому ж році відбулася конференція першої робочої групи з гестаційного діабету, на якій підкреслили, що це ускладнення становить суттєвий ризик для здоров’я і потребує лікування. Експерти надали перевагу терміну «гестаційний діабет», а не просто «розлади переносимості глюкози при вагітності», оскільки, на їхню думку, термін «діабет» змусить лікарів і пацієнток ставитися до цього ускладнення з належною увагою.
Наступні конференції цієї робочої групи відбувалися щокілька років. Їх учасники намагалися дійти до згоди щодо тактики ведення вагітних жінок із ГД та їх немовлят. Однак, незважаючи на постійну співпрацю експертів у цьому напрямку, уніфікованого підходу створити не вдалося дотепер.
Просівні дослідження
Згідно визначення, гестаційний діабет — це гіперглікемія, яку вперше виявляють під час вагітності. Це один із найпоширеніших метаболічних розладів, який трапляється у вагітних жінок (розбіжності поширеності, зумовлені неузгодженістю діагностичних критеріїв). У розумінні значення цього розладу відбулася суттєва еволюція: якщо кілька десятиліть тому ГД був лише критерієм для виявлення жінок групи ризику діабету 2 типу, то тепер цей стан вважають насамперед предиктором ускладнень при актуальній вагітності з боку як матері, так і плода.
Численні дослідження засвідчують, що ГД асоціюється з багатьма ускладненнями вагітності, зокрема, прееклампсією, кесарським розтином та пологовою травмою. Отже, ігнорування цього ускладнення погіршує як індивідуальний прогноз для пацієнтки, так і акушерські та перинатальні показники на рівні популяції.
Просівні дослідження на ГД полягають у виявленні клінічних факторів ризику та виконанні глюкозотолерантного тесту (ГТТ) (oral glucose tolerance test – OGTT) у різних модифікаціях, наприклад, натще із застосуванням 75 або 100 г глюкози або протягом дня (в проміжках між їжею) із застосуванням 50 г глюкози. При цьому можливий підхід, який складається з одного або двох кроків (селективний або неселективний скринінг). При цьому різні організації пропонують різні порогові значення для рівня глюкози, через що діагностичні критерії цього стану поки що не вдається уніфікувати. Проблема полягає у тому, що зі зниженням порогового значення у групу ГД потрапляють пацієнтки, які насправді не мають цього стану, натомість з підвищенням порогового значення неминуче пропускають повз увагу частину жінок з ГД.
Далі представляємо настанови щодо ГД, які застосовуються у світі, а також їхню еволюцію. Такий огляд дає змогу зрозуміти, що у різних країнах світу із ГД пов’язані подібні проблеми, які практично намагаються вирішити у той чи інший спосіб. Розуміння причин таких розбіжностей є вирішальним для формулювання глобальних настанов щодо ГД на світовому рівні.
Основні діагностичні критерії
Світова Організація Здоров’я (WHO)
У 1965 році Комітет експертів із цукрового діабету цієї організації розробив перші настанови щодо ГД. Подальші настанови Світової організації здоров’я з’явилися у 1980, 1985, 1999 і 2003 роках.
Настанови 1980 року передбачали застосування двох критеріїв: рівня глюкози натще і через 2 години після приймання 75 г глюкози. Порогові значення були такі ж, як і для дорослих невагітних пацієнток без цукрового діабету 2 типу. Далі порогові значення для обох цих показників знизили, хоча загалом критерії діагностики ГД залишаються такими ж, як і для діагностики діабету 2 типу для невагітних.
Глобальна епідемія цукрового діабету за останні десятиліття призвела до того, що це захворювання нерідко з’являється у молодих жінок ще до вагітності. Через це у 2013 році запропонували такий поділ гіперглікемії при вагітності:
1) діабет під час вагітності – прегестаційний діабет (про наявність захворювання у жінки було відомо ще до вагітності) та діабет, який виявили під час вагітності; і
2) гестаційний діабет. Водночас у цих рекомендаціях застосували критерії робочої групи Міжнародної асоціації із вивчення діабету під час вагітності (IADPSG, 2010) (див. далі).
Робоча група Міжнародної асоціації із вивчення діабету під час вагітності (IADPSG 2010)
Ця робоча група була створена у 1998 році. Її завдання полягало у досягненні консенсусу щодо ГД між різними міжнародними і національними групами. Вона складалася з делегатів із 40 країн світу, які обговорювали результати дослідження HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) – першого великого дослідження із вивчення несприятливих наслідків діабету вагітних. У цьому дослідженні підтвердили зв’язок між підвищенням рівня глюкози у крові матері та перинатальними ускладненнями у жінок, у яких раніше не діагностували цукровий діабет.
Рекомендації IADPSG передбачали виконання у усіх вагітних жінок ГТТ із 75 г глюкози. Автори застосували порогове значення, при якому шанси на виникнення ускладнень становили 1,75. Засновані на ґрунтовному дослідженні, ці критерії мали шанс визнання усіма авторитетними медичними організаціями світу, однак до цього часу такої згоди досягнути не вдалося.
Американська діабетична асоціація (ADA)
Завдяки географічному розташуванню та авторитету організації, критерії ADA широко застосовують у США, Канаді та Мексиці. Особливістю раніших настанов (O’Sullivan and Mahan, 1964) було застосування чотиримоментного тригодинного ГТТ зі 100 г глюкози. Порогові значення для рівня глюкози у крові обрали згідно даних аналізу когорти із 752 жінок. З часом ці порогові значення змінили на значення Carpenter and Coustan (C&C), що було зумовлено розвитком методик виявлення глюкози у крові. Ці порогові значення ADA прийняла у 2000 році.
Якийсь час у Північній Америці застосовували двокроковий підхід, який полягав у виконанні тесту із 50 г глюкози, а далі ГТТ зі 100 г глюкози у жінок з відхиленнями при попередньому дослідженні.
У 2003 році ADA затвердила також однокроковий підхід із виконанням ГТТ із 75 г глюкози, який застосовували, зокрема, у жінок групи ризику.
У 2011 році ця організація прийняла настанови IADPSG, які передбачали однокроковий підхід для усіх вагітних жінок із застосуванням ГТТ з 75 глюкози, отже, визнала пробу із 50 г глюкози недоцільною.
Слід зауважити, що після того, як у 2013 році Американське товариство акушерів-гінекологів (ACOG) відмовилося визнавати критерії IADPSG, Американська діабетична асоціація у 2014 році повернулася до раніших настанов (двокрокового підходу із застосуванням тестів з 50 та 75 г глюкози) як методу просівних та діагностичних досліджень на ГД, погодивши у такий спосіб рекомендації IADPSG та ACOG.
Американське товариство акушерів-гінекологів (ACOG)
Критерії ACOG завжди передбачали двокроковий підхід у діагностиці ГД. У 1986 році це товариство рекомендувало одногодинний тест із 50 г глюкози для вагітних жінок «групи ризику», а у 2001 році – для «усіх вагітних жінок», за винятком жінок із «дуже низьким ризиком».
У 2011 році, коли ADA погодилася з критеріями IADPSG, ця організація висловила припущення, що при застосуванні цих критеріїв поширеність ГД зросте від 5–7% до 18%, тобто приблизно утричі, та висловила сумніви у тому, що застосування названих настанов призведе до клінічно значущих поліпшень висліду вагітності для матері та дитини.
Отже, у серпні 2013 року ACOG підтримала двокроковий підхід із застосуванням критеріїв National Diabetes Data Group (NDDG) та критеріїв C&C для ГТТ зі 100 г глюкози.
Канадські критерії
Рекомендації щодо ГД у цій країні розробили разом Товариство акушерів-гінекологів Канади (SOGC) та Канадська діабетична асоціація (CDA). Подібно до США, навколо цих настанов відбуваються постійні дискусії. CDA намагається регулярно оновлювати їх, спираючись на дані нових досліджень; останні зміни внесли у 2013 році.
З іншого боку, SOGC залишає свою думку незмінною з 2002 року та пропонує, як не дивно, на вибір:
1) не виконувати просівні дослідження взагалі,
2) виконувати тест із 50 г глюкози, або ж
3) виконувати ГТТ із 75 глюкози.
Ці настанови вважають повністю застарілими та такими, що потребують доопрацювання.
З іншого боку, CDA наполегливо рекомендує скринінг усіх жінок, оскільки вважає, що таке обстеження лише жінок групи ризику призведе до пропущення ГД у суттєвої частки пацієнток. Варто зауважити, що порогові CDA для такого ГТТ вищі, ніж у США, що зумовлює виявлення меншої частки жінок із ГД порівняно із застосуванням більш суворих критеріїв. У останній редакції цих настанов за 2013 рік йдеться про виконання тесту з 50 г глюкози у жінок групи ризику на ранніх термінах вагітності і у решти жінок у терміні 24–28 тижнів. Після цього у пацієнток із рівнями глюкози 7,8–11,0 ммоль/л виконують ГТТ із 75 г глюкози. Порогові значення при цьому обрали згідно дослідження HAPO, однак спиралися на показники, які відповідали удвічі вищим шансам на виникнення ускладнень, а не 1,75, як у настановах IADPSG.
Європейська асоціація із вивчення критеріїв діабету (EASD)
Вперше настанови цієї організації з’явилися у 1991 році. Порогові значення для рівнів глюкози у них становили для ГТТ із 75 глюкози 9 ммоль/л для венозної крові. З того часу названі настанови не зазнали жодного редагування, хоча, на жаль, і надалі застосовуються у деяких країнах Європи.
Австралійське товариство із вивчення діабету при вагітності (ADIPS)
У 1991 році ця організація вперше оприлюднила свої настанови щодо ГД. Власне кажучи, вона модифікувала критерії Світової організації здоров’я, які передбачали застосування тесту із 75 г глюкози. Далі ці рекомендації модифікували у 1998 році.
Загалом, ADIPS погоджується як із селективним (в умовах обмежених ресурсів), так і з тотальним скринінгом, при цьому рекомендують застосовувати тест із 50 г або 75 г глюкози. У 2013 році ця організація розробила нові настанови, які враховували дані HAPO та інших клінічних досліджень. У своїй сутності ці настанови спиралися на рекомендації Світової організації здоров’я за 2013 рік та аналогічні їм рекомендації IADPSG з лише невеликими відхиленнями. Зокрема, австралійські експерти не радили застосовувати термін «розгорнутий (overt) діабет» для високої гіперглікемії, вперше виявленої під час вагітності. Крім того, у них перераховані численні чинники ризику ГД, при наявності будь-якого з них слід виконувати ГТТ із 75 г глюкози при першому пренатальному візиті.
Новозеландське товариство із вивчення діабету (NZSSD)
Донедавна у Новій Зеландії користувалися австралійськими настановами, однак потреба опіки над великою кількістю жінок із ГД спричиняла виснаження невеликих ресурсів цієї країни. Через це Новозеландське товариство із вивчення діабету (NZSSD) вирішило збільшити порогове значення для двогодинного ГТТ із 75 г глюкози від 8 ммоль/л до 9 ммоль/л.
У 2014 році Міністерство здоров’я Нової Зеландії видало клінічні рекомендації щодо діагностики і ведення ГД, згідно яких у терміні вагітності 24–28 тижнів слід визначати HBA1c або ж виконувати ГТТ із 50 або 75 г глюкози (порогові значення 5,5 ммоль/л та 9,0 ммоль/л відповідно). Отже, у цій країні розробили свої власні настанови і не прийняли критеріїв WHO, як у Австралії.
Японське діабетологічне товариство (JDS)
Японські рекомендації ретельно відображають прогрес у вивченні ГД. У період 1970–1995 років настанови щодо цього ускладнення вагітності змінювалися тричі, при цьому вони критично відображали рекомендації, затверджені ADA та WHO. Особливим є те, що порогові значення для рівня глюкози у крові базуються на локальних японських критеріях (на основі показників для здорових вагітних), які розробив Комітет Харчування і метаболізму Японського товариства акушерів-гінекологів.
У 2013 році JDS видало практичні рекомендації щодо ведення ГД, які базуються на даних доказової медицини. Ці рекомендації відображають настанови IADPSG. Отже, у Японії прислухаються до сучасного стану знань про ГД набагато ліпше, ніж у деяких розвинутих європейських країнах.
Бразильське діабетологічне товариство (BSD)
У Бразилії просівним дослідженням на ГД вважають визначення рівня глюкози натще при першому пренатальному візиті та у 24–28 тижнів вагітності. При цьому порогові значення відповідають 4,7 та 5,0 ммоль/л відповідно, а при їх перевищенні рекомендується виконувати ГТТ із 75 г глюкози (порогові значенні для нього відповідають американським критеріям C&C). Ці критерії були підтверджені у найновішій редакції настанов у 2010 році. Діагностичним критеріями вважають настанови IADPSG.
Настанови Міжнародної діабетологічної федерації (IDF)
У 2009 році ця організація визнала правомірність багатьох підходів. При цьому наголосили, що у визначенні ГД необхідно враховувати три чинники: перинатальну захворюваність і смертність при даній вагітності, розвиток у матері діабету 2 типу та внутрішньоутробне епігенетичне програмування дитини. Вважаючи правомірним виконання і двокрокового, і однокрокового ГТТ, IDF надає перевагу тесту із 75 г (а не 100 г) глюкози, оскільки при цьому застосовують менше глюкози, а дослідження має коротшу тривалість.
Коротку інформацію про настанови щодо ГД діабету на різних континентах можна знайти у Табл. 1.
Скринінг ГД на різних континентах і в окремих країнах
Україна
В Україні настанови щодо ГД висвітлені у додатку 13 до наказу 417 від 15 липня 2011 року. Згідно цього доповнення, обстеженню на гестаційний діабет підлягають усі вагітні.
Пацієнткам, у яких немає чинників ризику гестаційного діабету, проводять двогодинний пероральний тест толерантності до глюкози (ПТТГ) у термінах вагітності 24–28 тиж.
Вагітним, які мають один чи більше чинників ризику гестаційного діабету (табл. 2), ПТТГ проводять відразу після першого звернення з приводу вагітності. У разі негативного результату ПТТГ повторюють у термінах вагітності 24–28 тиж.
Порогові значення для ГТТ із 75 г глюкози спочатку обрали відповідно до рекомендацій WHO: натще ≤5,5 ммоль/л, через 2 години після навантаження — <7,8 ммоль/л. Далі у вересні 2014 року в цей наказ внесли зміни, і тепер порогове значення для рівня глюкози натще становить 5,1 ммоль/л, через 2 години після навантаження — 8,5 ммоль/л.
У разі позитивного результату ГТТ це дослідження рекомендують повторити наступної доби (для порівняння, у польських рекомендаціях ГТТ повторюють через 1 тиждень, протягом якого жінка дотримується відповідної дієти). При підтвердженні позитивного результату діагноз гестаційного діабету вважається встановленим, і вагітну надалі спостерігають спільно акушер-гінеколог і ендокринолог згідно з клінічним протоколом «Ведення вагітності у хворих на гестаційний діабет» (наказ МОЗ України від 15.12.2003 р. №582).
Отже, треба підкреслити, що Україна є однією з небагатьох країн, де вироблені чіткі уніфіковані настанови щодо гестаційного діабету.
Польща
Настанови щодо ГД у наших найближчих сусідів розроблені Польським діабетологічним товариством (PTD) і Польським товариством акушерів-гінекологів (PTG). Незважаючи на незначні суперечливості між думками цих товариств, вдалося узгодити уніфіковану тактику при ГД. Польські настанови щодо ГД постійно зазнають редакції, яка відображає прогрес у сучасному рівні знань про цей патологічний стан. Останні рекомендації у цій країні з’явилися у квітні 2014 року.
Просівні дослідження на ГД базуються на визначенні рівня глюкози в крові при першому пренатальному візиті, а у жінок групи ризику (табл. 3), а також і на виконанні ГТТ із 75 г глюкози. При нормальних показниках першого дослідження слід виконати ГТТ із 75 глюкози при терміні вагітності 24–28 тижнів. Цей тест передбачає визначення глюкози у трьох часових точках: натще, через 1 і через 2 години (табл. 4).
Ці останні настанови впроваджують також нову термінологію стосовно гіперглікемії при вагітності:
«діабет під час вагітності» – у пацієнтки є якісь критерії діагностики діабету:
- глікемія натще 7 ммоль/л і вище;
- або глікемія понад 11,1 ммоль/л через 2 години при ГТТ 75 мг;
- або випадкова глікемія 11,1 ммоль/л і вище з супутніми клінічними проявами гіперглікемії.
«гестаційний діабет», якщо один з отриманих показників при виконанні ГТТ 75 мг невідповідний:
- глікемія натще 5,1–6,9 ммоль/л;
- через 1 год. 10,0 ммоль/д і більше;
- через 2 год 8,5–11,0 ммоль/л.
визначення HbA1c у вагітних жінок з ГД вважають малопридатним.
Продовження розділу читайте у наступному номері.
Перелік літератури знаходиться у редакції.
Среди патологии репродуктивной системы мастопатия занимает лидирующую позицию. Доброкачественные заболевания молочных желез выявляются у 25% женщин в возрасте до 30 лет и у 60% пациенток старше 40 лет. Наиболее часто наблюдается диффузная форма доброкачественной дисгормональной дисплазии молочных желез (№60 по МКБ-10), составляющая 60–80% в популяции. На современном этапе следует рассматривать мастопатию как фоновое заболевание для развития рака молочных желез. Только ранняя диагностика патологии молочных желез на стадии диффузного гиперпластического процесса и проведение патогенетического лечения, а также наблюдение за этими пациентками реализуют профилактику рака молочной железы. Пока же мы наблюдаем страшную реальность – рак молочных желез в настоящий момент занимает 1-е место в онкологической заболеваемости и смертности женщин России [1–3].
Практическая медицина как никакая другая деятельность, нуждается в разработке методов и критериев, обеспечивающих объективные обоснования принимаемых при обследовании пациентов решений. Доказательная медицина (evidence based medicine) становится технологией и философией современной медицины [4].
С 2009 г. выявление и лечение доброкачественной патологии молочных желез входит в обязанности специалиста акушера-гинеколога (приказ Минздрава РФ от 24.09.2008 №623 «О мерах по усовершенствованию акушерско-гинекологической помощи населению РФ», приказ Минздрава РФ от 02.10.2009 №808н «Об утверждении оказания акушерско-гинекологической помощи»). Однако практическая реализация должного встречает определенные затруднения.
Основой для выявления патологии молочных желез является применение ультразвукового исследования (УЗИ) и методов лучевой диагностики – маммографии, магнитно-резонансной томографии. Именно гинеколог должен стать для женщины первым специалистом для выбора дифференцированной тактики: ежегодное наблюдение, лечение диффузных форм мастопатии у гинеколога или направление к онкологу при выявлении узловых форм заболевания и рака молочных желез [5, 6]. Для этих целей наиболее удобным и доступным диагностическим методом является УЗИ. Однако на современном этапе мы имеем трудности, касающиеся интерпретации сонографических характеристик клинических форм диффузной мастопатии разными авторами, что затрудняет работу практикующего специалиста и не позволяет решить глобальную задачу, а именно выполнить раннюю профилактику развития рака молочных желез [7–9].
Цель исследования
Создание современной математической модели ультразвуковой диагностики дисгормональной патологии молочных желез. При помощи разработанной математической модели оценить эффективность препарата Мастодинон в терапии доброкачественной дисплазии молочных желез.
Материалы и методы
В рамках целевой межведомственной научно-практической программы «Здоровье женщины», совместного проекта ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» (г. Томск), ФГБУ «Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН» (г. Томск), ФГБУ «НИИ психического здоровья Сибирского отделения РАМН» (г. Томск) обследовано 266 женщин репродуктивного возраста (руководитель программы – проф. Л. С. Сотникова). Средний возраст пациенток в исследовании был 30,4±0,3 года. Из них 223 пациентки имели в соответствии с клинико-рентгенологической классификацией Н. И. Рожковой (1993 г.) диагноз ДДДМЖ. Наличие дисгормональной патологии молочных желез верифицировалось с помощью УЗИ с использованием линейного датчика 14 МГц с применением цветового и энергетического допплеровского картирования в I фазу менструального цикла (5–10-й день), пациенткам старше 35 лет дополнительно выполняли рентгенологическую маммографию.
Полученные эхографические показатели позволили разделить пациенток с ДДДМЖ на 4 клинические группы: 1-я группа (n=93) – с преобладанием железистого компонента; 2-я группа (n=69) – с преобладанием кистозного компонента; 3-я группа (n=33) – с преобладанием фиброзного компонента; 4-я группа (n=28) – смешанной формы.
Для оценки индивидуальных особенностей пациентки был реализован алгоритм неоднородной последовательной процедуры распознавания в модификации А. А. Генкина, основной целью которого явилась разработка принципов врачебной технологии, позволяющая делать доказательные выводы о состоянии здоровья каждой обследуемой женщины [10].
Из статистических методов обработки результатов обследования проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей. Качественные признаки оценивались путем вычисления абсолютных и относительных частот. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения независимых групп (ANO-VA – критерий Краскела–Уоллиса) и методами сравнения 2 независимых групп (U-тест Манна–Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Кенделла. Разницу значений принимали статистически значимой при p<0,05. Статистический анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA).
Результаты и обсуждение
Для решения поставленных задач были сформированы 2 группы обследованных женщин: обучающая (n=135) и тестовая (n=88). Из всех эхо-признаков (толщина пре- и ретромаммарной клетчатки, наличие кист, изменение скорости кровотока и эхогенности железистой ткани, наличие перидуктального фиброза и др.), определенных в процессе работы, была построена последовательность, в которой признаки располагались в порядке убывания информативности.
Для обучающей группы в ходе исследования были получены соответствующие диагностические коэффициенты каждого из признаков для двух возможных состояний – «болен», «здоров». Для каждой формы ДДДМЖ по диагностическим коэффициентам с учетом информативности признаков были созданы соответствующие диагностические таблицы.
Качество распознавания с использованием диагностических таблиц затем было проверено при участии тестовой группы женщин. Диагнозы для женщин тестовой группы, полученные с помощью предложенной методики – неоднородной последовательной процедуры распознавания, сопоставлялись с ранее полученными клиническими данными, затем определялось количество правильно и неправильно принятых решений. Анализ полученных результатов показал, что риск ошибки составляет 0,3–0,7 при 95% ДИ, а построенные диагностические таблицы позволяют получить дополнительную информацию для повышения качества диагностики и прогнозирования заболевания. Полученные диагностические таблицы обеспечивали следующее качество распознавания: для ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента – 94%, с преобладанием кистозного компонента – 87%, с преобладанием фиброзного компонента – 84%. При смешанном варианте отношение риска составило 0,6 при ДИ 95%.
Практическая значимость разработанной нами математической модели не только позволяет просто и объективно диагностировать форму ДДДМЖ в любом возрасте с применением метода УЗД, но и оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий с позиции доказательной медицины (патент РФ от 10.06.2012 №2452389 «Способ дифференциальной диагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией»).
С применением разработанной нами математической модели в рамках целевой межведомственной научно-практической программы «Здоровье женщины» (СибГМУ, НИИ фармакологии СО РАМН, НИИ психического здоровья СО РАМН) проведена оценка эффективности терапии ДДДМЖ лекарственным препаратом Мастодинон (Бионорика CE, Германия). Клиническое исследование (IV фаза) являлось проспективным (параллельные группы) рандомизированным моноцентровым сравнительным.
В программу исследования вошли 160 пациенток репродуктивного возраста от 24 до 43 лет (средний возраст 34,2±2,2 года) с наличием ДДДМЖ. Препаратом для лечения у 83 пациенток (основная группа) являлся Мастодинон (капли для приема внутрь) в суточной дозе 60 капель курсом 12 нед. и дальнейшим сроком наблюдения до 24 нед. (3 мес). Группа сравнения была сформирована из 37 пациенток, не получавших консервативное лечение. В течение исследования пациентки этих групп посещали врача 3 раза – до начала исследования (визит 0), в начале лечения (визит 1) и через 3 мес. после начала лечения (визит 2). Контрольную группу составили 40 практически здоровых женщин, сопоставимых с основной группой по возрасту, без соматической и гинекологической патологии. У всех женщин было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Полученные при объективном осмотре данные были автоматически обработаны с помощью предлагаемого нами диагностического алгоритма. В табл. 1 представлена часть перечня признаков (ключевые эхо-показатели): диапазон, в который попадает признак, и диагностический коэффициент, соответствующий данному диапазону.
При математической обработке полученных результатов сумма всех диагностических коэффициентов была равна 3,836121, что больше, чем пороговое значение, равное 0,97, т. е. основная когорта обследуемых пациенток (n=52) имела ДДДМЖ с преобладанием железистого компонента.
При систематизации многообразных клинических проявлений доброкачественной дисплазии молочных желез у обследованных пациенток выявлено, что основной жалобой являлась умеренно выраженная масталгия, носящая циклический характер. Помимо этого, женщины предъявляли жалобы на ациклическую масталгию, «уплотнение» молочных желез, выделения из сосков – как самопроизвольные, так и при надавливании. На визите 1 основная группа и группа сравнения были сопоставимы по частоте предъявляемых жалоб (p>0,05). Динамика клинических проявлений у пациенток 2 групп представлена в табл. 2 и на рисунке.
Таким образом, на фоне проводимого лечения препаратом Мастодинон статистически значимо уменьшилась доля пациенток, предъявлявших жалобы; в то же время женщины, не получавшие терапию, стали предъявлять жалобы чаще.
Через 3 мес. (12 нед.) терапии при контрольном обследовании собранные клинико-анамнестические, лабораторные данные и результаты УЗ-сканирования молочных желез пациенток были в виде абсолютных значений признаков внесены в предлагаемый алгоритм с последующим пересчетом диагностических коэффициентов. После математической обработки полученных результатов было выявлено, что основными значимыми объективными критериями оценки эффективности проводимой терапии являлись эхографические показатели (измерение толщины премаммарной клетчатки, толщины фиброгландулярного слоя и толщины ретромаммарной клетчатки). В табл. 3 представлены величины основных эхографических показателей у пациенток всех 3 групп в начале и в конце периода наблюдения.
На визите 3 сумма всех диагностических коэффициентов в группе Мастодинона составила -3,02376, что меньше, чем пороговое значение (-1,255272505). Следовательно, мы сделали вывод, что эхографические показатели состояния молочных желез через 3 мес. терапии препаратом Мастодинон (Бионорика CE, Германия) вошли в диапазон значений, соответствующих показателям здоровых женщин контрольной группы.
Обсуждение результатов и выводы
Сформулированный ведущий диагностический алгоритм и выработанные диагностические коэффициенты для каждой конкретной формы заболевания обеспечивают качество распознавания 87–94% случаев, что позволяет существенно ускорить и облегчить работу специалиста в качественной диагностике дисгормональной патологии молочных желез. На примере применения разработанной нами математической модели возможно максимально объективно проводить диагностику и оценку эффективности проводимой терапии дисгормональной патологии молочных желез (патент РФ от 10.06.2012 №2452389 «Способ дифдиагностики форм фиброзно-кистозной болезни у женщин с сохраненной репродуктивной функцией»).
Лекарственный препарат Мастодинон (Бионорика CE, Германия) действительно имеет доказанную высокую эффективность при терапии ДДДМЖ. Результаты исследования убедительно продемонстрировали как выраженное улучшение клинической картины с практически полным исчезновением жалоб у пациенток (субъективная оценка), так и значимое улучшение эхографических показателей (объективная оценка).
При этом было подтверждено, что отсутствие терапии у пациенток с дисгормональной патологией молочных желез приводит к неблагоприятному прогрессированию основных признаков клинической картины и данных эхографических характеристик заболевания.
Таким образом, в настоящее время мы имеем удобную для широкого применения в практическом здравоохранении математическую модель для ультразвуковой диагностики и объективной оценки эффективности терапии доброкачественной дисплазии молочных желез, что позволяет осуществляемую гинекологами раннюю профилактику рака молочных желез вывести на качественно новый уровень.
Список литературы находится
в редакции.
Являясь одним из важнейших звеньев нейроэндокринной системы, щитовидная железа (ЩЖ) оказывает весьма существенное влияние на репродуктивное здоровье женщины. Расстройства работы ЩЖ могут начинаться до, во время беременности или в послеродовом периоде, могут быть первичными или вторичными, носить субклинический и манифестный характер. Существует много исследований о влиянии нарушений в работе ЩЖ на характер течения и исход беременности, а также состояние новорожденного [20]. Однако в литературе содержится не так много информации о том, как нарушения в работе ЩЖ сказываются на таком важном этапе репродуктивного цикла, как лактация [10]. Понимание этих процессов может помочь клиницистам в своевременной диагностике причин нарушений лактации и оказанию адекватной помощи кормящим грудью женщинам.
Напомним, что ЩЖ вырабатывает такие гормоны, как тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) (рис. 1) [25], свободные фракции которых влияют на все виды обмена веществ, а также принимают участие в осуществлении функции других гормонов в организме.
Известно также, что для синтеза гормонов ЩЖ необходимо поступление с пищей в достаточном количестве йода. Помимо этого, нормальное функционирование йодтиронинов обеспечивают такие микроэлементы, как селен и цинк [12, 21, 22, 23, 24].
Функция щитовидной железы находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе синтезируется тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ). Этот гормон, попадая в гипофиз, стимулирует образование тиреотропного гормона (ТТГ), который, в свою очередь, стимулирует деятельность щитовидной железы и образование Т4 и Т3 (рис. 1) [20].
Однако стоит отметить, что ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Одно время ТРГ даже использовали в комплексном лечении гипогалактии у женщин для усиления секреции молока – при назальном впрыскивании ТРГ у женщин отмечалось повышение уровня пролактина в крови и суточного объема молока [1].
Такие биогенные амины, как серотонин и дофамин, могут ингибировать секрецию ТТГ, непосредственно влияя на тиреотропные клетки аденогипофиза. Базальный уровень секреции ТТГ, равно как и уровень секреции, стимулируемый действием ТРГ, быстро уменьшается под влиянием дофамина и его агониста бромокриптина [20, 25]. Это является результатом быстрого, в течение нескольких десятков минут, торможения дофамином транскрипции генов, кодирующих синтез ТТГ, а также уменьшения внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), от которого зависит экспрессия этих генов. В то же время известно, что введение таких веществ, как домперидон и метоклопрамид, оказывающих блокирующие эффекты на дофамин, повышает секрецию пролактина [13, 15].
Также известно ингибирующее влияние глюкокортикоидов на активность ЩЖ. В частности, они могут оказывать влияние на секрецию ТТГ, образование и секрецию тироксина, превращение Т4 в Т3, выведение почками йодида, образование и катаболизм белков, связывающих и транспортирующих тиреоидные гормоны в крови [25].
В то же время, эстрогены могут стимулировать функцию ЩЖ за счет влияния на экскрецию ТТГ и интенсификации синтеза тироксин-связывающего глобулина в печени. Эстрогены также могут изменять экскрецию пролактина, влияя на разные уровни регуляции синтеза и секреции ТРГ и специфические гормональные реакции передней доли гипофиза [25].
Во время беременности происходит существенная перестройка в работе ЩЖ, поскольку йодтиронины играют ключевую роль в адаптации организма женщины к новому состоянию и в развитии плода [20]. Буквально с первых недель беременности происходят как структурные, так и функциональные изменения ЩЖ. На синтез ТТГ, свободных и связанных фракций тиреоидных гормонов основное влияние оказывает повышение уровня хорионического гонадотропина человека, эстрогенов, изменение процессов дейодирования, а также возрастающая потребность в йоде. Как следствие гиперстимуляции ЩЖ, у беременных отмечается снижение уровня ТТГ (табл. 2) и более высокие показатели Т3, Т4. Напряжение в работе гипофизарно-тиреоидной системы в этот период может повышать риск развития нарушения функций ЩЖ как у самой женщины, так и у плода. Это особенно касается женщин старше 30 лет, страдающих сахарным диабетом 1 типа, ожирением, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и имеющих отягощенный семейный анамнез в отношении заболеваний ЩЖ [10].
В послеродовом периоде расстройства функции ЩЖ чаще всего проявляются в виде гипотиреоза, гипертиреоза и послеродового тиреоидита [10, 20].
Гормоны ЩЖ и лактация
На сегодняшний день, к сожалению, в литературе очень мало информации о физиологии ЩЖ у матерей, которые кормят детей исключительно грудью. Но даже те скудные данные, которые мы имеем, говорят о том, что функционирование тиреоидных гормонов у кормящих грудью женщин заметно отличается от нелактирующих женщин.
Кurioka et al. [2], исследуя у здоровых женщин функцию ЩЖ во время беременности и через 3–4 дня после родов, обнаружили более низкий уровень Т4 и более высокий уровень ТТГ, чем во время беременности. Ekinci et al. [3] провели продольное исследование функции ЩЖ в каждом триместре и через 8–12 недель после родов и обнаружили, что свободные уровни Т4 и Т3 уменьшались во втором и третьем триместре и были близки к значениям первого триместра в течение 8–12 недель после родов. Но в этом исследовании не указывалось, какая часть из исследуемых женщин кормила детей грудью.
Iwatani et al. [4] измеряли функцию ЩЖ в кросс-секционном исследовании у лактирующих и нелактирующих женщин через 3 месяца после родов. Контрольную группу в этом исследовании составляли небеременные женщины. Было обнаружено, что у кормящих грудью женщин уровни свободного T4 и реверсивного T3 ниже, чем у нелактирующих женщин, а также у них выше уровень тироксин-связывающего глобулина, чем у небеременных женщин.
По данным исследования Stuebe et al., [5], у женщин, кормящих исключительно грудью в течение первых 8 недель после родов, значительно снижается содержание общего и свободного Т4, в то время как ТТГ повышается.
Таким образом, функция ЩЖ в послеродовом периоде существенно меняется. Причем диапазон этих изменений довольно велик. Но необходимы еще дополнительные исследования, которые позволят определить физиологические значения тиреоидных гормонов у лактирующих женщин.
Влияние гормонов ЩЖ на лактацию
Исследования на животных убедительно показывают, что для эффективной продукции молока гормоны ЩЖ крайне необходимы (рис. 2). Их роль не ограничивается только влиянием на метаболизм и поддержанием функции лактоцитов. Во время беременности они влияют на рост и развитие молочной железы, таким образом участвуя в подготовке организма к лактации. В модели на крысах также было выявлено, что тиреоидные гормоны важны для адекватной реакции лактоцитов на воздействие соматотропного гормона и пролактина во время лактации.
Аргентинские биологи из National Scientific and Technical Research Council показали, что у крыс на фоне снижения уровня гормонов ЩЖ (искусственно вызванный гипотиреоз):
нарушается работа гормона окситоцина и, как следствие, страдает рефлекс выброса молока [7];
снижается ответная реакция лактоцитов на пролактин, что приводит к более ранней инволюции лактации [8];
за счет увеличения соотношения жировая ткань/эпителий в молочной железе уменьшается количество работающих альвеол [9].
Miyake et аl. отмечают, что у женщин с гипотиреозом чаще имеет место отсроченная лактация и на 6 сутки после родов у них вырабатываюется значительно меньше молока, чем у здоровых женщин [10].
При повышении уровня гормонов ЩЖ отмечается:
нарушение высвобождение гормона окситоцина и тормозится рефлекс выброса молока (Varas, Jahn, & Gimenez, 2001) (Varas et al., 2002) [10];
также может наблюдаться преждевременная инволюция [10].
У молочных коров низкий уровень гормонов ЩЖ ассоциируется с низким содержанием жира в молоке, снижением уровня пролактина, уменьшением продукции молока и плохой прибавкой в весе у потомства (Thrift at al., 1999) [10].
Таким образом, любой дисбаланс уровня гормонов ЩЖ у матери может повлиять на объем вырабатываемого женщиной молока, выброс молока из груди и лактацию в целом.
Гипотиреоз и кормление грудью
Исследования показывают, что в 50% случаев у женщин с дисфункцией ЩЖ заболевание не диагностируется вовремя. Симптомы, характерные для гипотиреоза, часто пропускаются у молодых матерей, так как неспецифичны. По данным V. J. Pop, 0,6% всех беременных женщин страдают от недиагностированного гипотиреоза: ежегодно 1000 женщин – в Нидерландах, 6000 – в Великобритании и более 24 000 – в США [11].
Повышенная утомляемость, перепады настроения, сонливость, бледность, выпадение волос, набор веса, запоры, сухость кожи – у кого нет этих симптомов после родов? Эти явления часто относят к нормальным проявлениям послеродового периода. Но если на фоне вышеуказанных симптомов у матери дефицит молока или недостаточный набор веса у ребенка, не исключено, что у матери имеет место дисфункция гормонов ЩЖ. Поэтому ей необходимо рекомендовать обследование (Shamas&Youngkin, 2002).
Поскольку гипотиреоз у матери может негативно влиять на лактацию, Американская тиреоидная ассоциация (АТА) рекомендует у женщин со сниженной продукцией молока при отсутствии других установленных причин исследовать уровень ТТГ для определения дисфункции ЩЖ [12]. При установлении у кормящей грудью женщины субклинического или манифестного гипотиреоза необходимо назначить соотвествующее лечение.
Известно, что гормоны ЩЖ, а также ТРГ и ТТГ в небольшой концентрации находятся в грудном молоке. Но физиологическая роль этого феномена на сегодняшний день до конца не изучена. Предполагается, что тироксин грудного молока стимулирует созревание тонкого кишечника у ребенка (Morriss, 1985) [13]. В то же время, пока неясно, какое влияние тиреоидные гормоны грудного молока оказывают на работу гипофизарно-тиреоидной системы, в частности, в случае врожденного гипотиреоза (Latarte et al., 1980; Rovet, 1990).
Можно предположить, что у женщин с гипотиреозом на фоне высокого уровня ТТГ в сыворотке крови у матери возможно повышение его концентрации и в грудном молоке, что, теоретически, может оказать негативное влияние на ЩЖ ребенка. Однако Thomas W. Hale в Medications and Mothers’ Milk (2017) подчеркивает, что при даже очень высоких концентрациях ТТГ в организме у матери в молоко проникает очень незначительное его количество, которое не оказывает влияния на рост и развитие ребенка.
У кормящих грудью женщин для лечения гипотиреоза используют те же принципы, что и у лиц, не кормящих грудью. Как правило, используют синтетический тироксин или левотироксин. В небольшом количестве эти препараты проникают в грудное молоко. Концентрация тироксина в грудном молоке составляет от 0,17 до 1,83 µg/L (среднее значение 0,83 µg/L) [12]. Если ребенок в среднем потребляет 750 мл грудного молока в сутки, то получит приблизительно 0,62 µg T4 в день, что составляет до 1% от его общей суточной потребности. Это количество не оказывает существенного влияния на работу ЩЖ ребенка. Поэтому заместительная терапия препаратами тироксина и левотироксина считается совместимой с грудным вскармливанием [12].
Как правило, при адекватной терапии у женщин с гипогалактией на фоне гипотиреоза нормализация уровней гормонов приводит к увеличению продукции молока (Riordan & Wambach, 2010) [15].
Гипертиреоз и кормление грудью
Потеря в весе, несмотря на повышенный аппетит, нервозность, раздражительность, проблемы со сном, повышенная потливость, аритмия – симптомы, часто наблюдаемые у женщин после родов, причиной которых может быть повышение продукции гормонов ЩЖ [10].
Сам по себе высокий уровень Т3 и Т4 у матери не является препятствием для кормления грудью, так как в молоко их проникает незначительное количество (Hale, 2017). Главный вопрос, который приходится решать при тиреотоксикозе у кормящей грудью женщины, – это совместимость антитиреоидных средств (пропилтиоурацил (PTU) и метимазол (MMI)) с грудным вскармливанием.
Многие эндокринологи не рекомендуют женщинам кормить грудью при лечении этими препаратми. Однако согласно последним рекомендациям АТА (2017), максимальными дозами, совместимыми с грудным вскармливанием, являются для MMI – до 20 мг/сут., PTU – 450 мг/сут. Дети матерей, получающих антитиреоидную терапию, могут находиться под стандартным наблюдением и не нуждаются в рутинном контроле уровня тиреоидных гормонов в плазме крови [12].
При назначении кормящей грудью женщине обследования или лечения препаратами, содержащими радиоактивный йод, необходимо учитывать, что он может накапливаться в грудном молоке. Кроме того, период полувыведения этих препаратов довольно продолжительный: для йода-131 – 8 дней, для йода-123 – 13 часов. Поэтому применение препаратов, содержащих радиоактивный йод, относится к одним из немногих временных противопоказаний к кормлению ребенка грудным молоком. Согласно рекомендациям АТА, при использовании йода-123 грудное вскармливание может быть возобновлено через 3–4 дня после прекращения его введения. Согласно рекомендациям ВОЗ, в случае применения йода-131 вернуться к кормлению грудным молоком можно не ранее, чем через 2 месяца [16]. В течение этого периода для поддержания лактации женщина может регулярно сцеживаться.
Кстати, к использованию препаратов, содержащих йод, у кормящих грудью женщин нужно вообще относиться с осторожностью. Так, в рекомендации ВОЗ по приемлемым медицинским показаниям для использования заменителей грудного молока [16] отмечается, что местное применение больших доз йода или йодофоров (например, повидон-йода), в особенности на открытых ранах или слизистых оболочках, в том числе для обработки операционного поля, может привести к угнетению функции ЩЖ или отклонению от нормы электролитов у вскармливаемого грудью ребенка. Поэтому у кормящих грудью женщин лучше избегать назначения этих препаратов.
Что же касается поступления йода с пищей и пищевыми добавками, то для кормящих грудью женщин оно должно составлять приблизительно 250 мкг/сут. Поскольку достичь этого уровня только за счет употребления богатых йодом продуктов (бурые и другие виды водорослей, морская рыба и т. п.) сложно, то АТА в дополнение к пище рекомендует прием пероральных добавок, содержащих 150 мкг йода. Как при беременности, так и при кормлении грудью женщинам стоит избегать постоянного употребления йода в дозе более 500–1100 мкг/сут. из-за возможного стимулирования развития гипотиреоза [12].
Послеродовый тиреоидит
Это воспалительное аутоиммунное состояние отмечается у 5–10% женщин. Для классического течения послеродового тиреоидита характерно возникновение транзиторного тиреотоксикоза через 8–14 недель после родов (фаза тиреотоксикоза), за которым следует гипотиреоидная фаза, а через 6–8 месяцев – восстановление эутиреоза. Послеродовой тиреоидит может проявляться только в виде гипотиреоза (43%), только гипертиреоза (32%) или в классическом варианте (25%) (Stagnaro-Green 2012) [18, 19].
Клинические проявления в гипертиреоидной фазе послеродового тиреоидита, как правило, мягкие, не манифестные. В основном, женщины жалуются на усталость, раздражительность и учащенное сердцебиение. Но, как известно, при уходе за маленьким ребенком эти жалобы не редкость. Поэтому зачастую диагноз послеродового тиреоидита на этой стадии упускается [18, 19]. В фазу гипотиреоза наблюдаются симптомы замедленного метаболизма – нарушение памяти и концентрации, летаргия и усталость, а также симптомы депрессии, которые можно спутать с постнатальной депрессией. Кроме того, у женщин с послеродовым гипотиреоидитом могут отмечаться проблемы с выработкой и выведением молока.
Таким образом, у кормящей грудью женщины с дисбалансом гормонов ЩЖ может иметь место отсроченная лактация, дефицит выработки молока, а также нарушение работы рефлекса выведения молока из молочной железы. Последнее для матери не всегда бывает очевидно, пока она не столкнется с лактостазом или по какой-то причине не начнет сцеживать молоко. Гипогалактия и дисфункция работы гормона окситоцина могут приводить к плохому набору веса у ребенка.
В тоже время, мы можем заподозрить дисфункцию ЩЖ у кормящей грудью женщины при наличии дефицита молока, для которого нет более объяснимых причин и который не поддается коррекции при назначении стандартных мер по стимуляции лактации. Уменьшение выработки молока между 4 и 8 месяцами после родов, хотя и может быть вызвано другими причинами, но все-таки может быть связано с дисбалансом в работе ЩЖ [10].
Раннее прикладывание ребенка к груди и последующая правильная организация грудного вскармливания будут критически важны для пациенток с патологией ЩЖ. Для улучшения выведения молока из молочной железы важно обучить мать приемам стимуляции выработки гормона окситоцина, а также методике сжатия груди в процессе кормления ребенка. Но поскольку нарушения лактации вторичны, адекватное лечение основного заболевания будет иметь решающее значение.
В заключение отметим, что женщин с патологией ЩЖ нужно поощрять кормить грудью, поскольку отказ от грудного вскармливания или преждевременное его прекращение ассоциируется у них с повышением риска возникновения рака ЩЖ (Mack et al., 1999) [10].
Полный перечень литературы находится в редакции.
Вісфатин – поліпептид з молекулярною масою 52 кДа, який складається з 491 амінокислотного залишку. У 2005 р. Fukuhara et al. [70] відкрив вісфатін – новий адипоцитокін, який експресується переважно в вісцеральній жировій тканині. Даний гормон володіє інсуліноміметичною дією зв'язуючись з рецепторами інсуліну в місцях, що відрізняються від сайтів зв’язування інсуліну і, як наслідок, покращує толерантність до глюкози та відіграє роль в патогенезі ожиріння, ІР та ЦД2 [71]. Проте у 2007р. група Fukuhara et al. зазначила, що описаний ними адипоцитокін був ідентифікований раніше іншими лабораторіями як PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) – цитокін, який експресується в лімфоцитах, та Nampt (нікотинамід фосфорибозилтрансфераза) – ключовий фермент біосинтезу нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) в організмі ссавців [70].
Вісфатин зв'язується з рецептором інсуліну і стимулює фосфорилювання субстратів IRS-1 і IRS-2 з подальшою активацією PI3K, Akt/PKB, МАРК сигнальних шляхів.
Вперше потенційна роль вісфатину як інсуліноміметика, була продемонстрована Fukuhara et al. і ними ж проведена детальна характеристика даного адипоцитокіна. У мишей лінії C57BL/6J та KK-Aу (експериментальна модель ЦД2) у відповідь на введення рекомбінантного вісфатину спостерігався дозозалежний цукрознижувальний ефект. Хронічна експресія гормону за допомогою аденовірусного вектора у мишей C57BL/6J і KK-Aу призводила до значного зниження концентрації глюкози в плазмі. В дослідженні in vitro інсуліноміметичний ефект спостерігався при концентрації в 10 разів нижчій в порівнянні з інсуліном [71].
У мишей з нокаутованим геном вісфатину -/- спостерігалась летальність під час ембріогенезу в зв’язку із порушенням біосинтезу НАД. У мишей з гетерозиготним генотипом (вісфатин +/-) спостерігається на 33% нижча концентрація адипоцитокіну в порівнянні з мишами дикого типу та помірне підвищення рівня глюкози у плазмі крові натще та в постпрандіальний період, а також значно вищий рівень глікемії під час тесту толерантності до глюкози в порівнянні з контрольною групою. В порівнянні з інсуліном вісфатин проявляє аналогічну афінність до інсулінового рецептора. Вивчаючи конкурентне зв’язування інсуліну та вісфатин/PBEF/Nampt з інсуліновим рецептором, вчені виявили, що адипоцитокін зв’язується з іншими від інсуліну сайтами рецептора і стимулює його відмінним від інсуліну шляхом [71].
Вісфатин бере участь в регуляції запальних процесів та виступає в ролі імуномодулятора. Nampt вперше була ідентифікована у людей в лімфоцитах периферичної крові і отримала назву PBEF (pre-B-cell colony enhancing factor) [72]. Ведення рекомбінантного вісфатину стимулює продукцію прозапальних – ІЛ-1b, TNF-a та ІЛ-6, і протизапальних цитокінів – ІЛ-10, ІЛ-1RA моноцитами, а також підвищує експресію поверхневих костимуляційних молекул CD54, CD40 і CD80, необхідних для активації Т-лімфоцитів [73].
Berndt et al. на популяції зі 189 чоловік показали, що концентрація вісфатину у плазмі крові та експресія його мРНК у вісцеральній жировій тканині позитивно корелює з ІМТ і процентним вмістом жиру в тілі [74].
Dogru et al. рандомізували 22 пацієнти з ЦД 2 типу без попереднього лікування, 18 пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози і 40 чоловік сформували контрольну групу.
У даному досліджені не спостерігалось кореляції між концентрацією вісфатину та ІМТ, АТ, адипонектином, С-реактивним протеїном, інсуліном, глюкозою, ліпідами та HOMA-IR. Проте в групі з ЦД2 відзначався значно вищий рівень гормону у порівняні з контрольною групою. В пацієнтів з ПТГ та ЦД2 суттєвих відмінностей в концентрації вісфатина не спостерігалось [75].
ФНП-a, прозапальний цитокін з молекулярною масою 17 кДа, синтезується моноцитами/макрофагами, нейтрофілами, Т-лімфоцитами, а також клітинами ендотелію та жирової тканини. У печінці ФНП-a продукується клітинами Купфера і в значно меншій кількості гепатоцитами [76, 77]. Його дія опосередковується двома типами рецепторів: TNFR1 (р55) та TNFR2 (р75). На моделі генетично детермінованого ожиріння (ob/ob) вчені продемонстрували протекторний ефект від виключення генів рецепторів ФНП-a (р55 -/- р75 -/-) на розвиток ІР порівняно з тваринами з функціонуючими рецепторами (р55 +/+ р75 +/+). У подальшому при селективному виключенні окремих генів виявилось, що ключова роль належить гену TNFR1 [78].
Hotamisligil et. al. вперше продемонстрував взаємозв'язок між експресією ФНП-a та інсулінорезистентністю у жінок з ожирінням та НАСГ. Вчені виявили, що жирова тканина у хворих з ожирінням є важливим джерелом прозапальних цитокінів, зокрема ФНП-a, який індукує запалення та ІР [79].
На моделях експериментального ожиріння індукованого висококалорійною дієтою (5286 ккал/кг-1) та дієтою з підвищеним вмістом жирів (50% жирів від загального калоражу) у мишей з ФНП-a +/+ та нокаутованим геном ФНП-a (ФНП-a -/-) спостерігалась надмірна маса тіла у порівнянні з контролем, проте вірогідної різниці між двома експериментальними групами не відмічалось. Проте, незважаючи на аналогічну динаміку набирання маси тіла, у мишей з виключеним геном ФНП-a спостерігалась підвищена чутливість периферичних тканин до інсуліну [80].
Одну з ключових ролей у розвитку ФНП-a індукованої ІР відіграє активація JNK1 (c-Junamino-terminalkinase). Hirosumi et al. вперше продемонстрували на експериментальних моделях, індукованого дієтою, та генетично детермінованого (ob/ob) ожиріння підвищення активності JNK1 в печінці, м’язовій та жировій тканинах.
Блокада гена JNK1 призводила до зменшення ожиріння, зниження рівня глікемії, резистину та ІР, підвищення сироваткового рівня адипонектину на обох експериментальних моделях ожиріння.
Обробка культури гепатоцитів ФНП-a призводила до розвитку в них ІР, яка нівелювалась після введення інгібітора JNK1. JNK1 індукує ІР шляхом підвищеного фосфорилювання залишку серину в 307 положенні в субстраті інсулінового рецептора – IRS1, тим самим блокуючи його біологічну активність [81].
Іншим посередником в ФНП-a, індукованій ІР є IKK-b [82], яка є структурною субодиницею IkB кінази (ІКК), ферменту, який каталізує фосфорилювання інгібіторних протеїнів kB. Ядерний фактор kB (NF-kB) в неактивному стані, локалізований в цитоплазмі, перебуває в комплексі з інгібіторними протеїнами kB (IkB), переважно IkBa. При фосфорилювані IkBa фактор транскрипції NF-kB вивільняється із зв'язку з IkB, мігрує в ядро клітини і стимулює транскрипцію багатьох прозапальних генів, що кодують синтез адипокінів та цитокінів (ІЛ-6, ФНП-a) [83] та порушує трансдукцію інсулінового сигналу шляхом фосфорилювання залишків серину в IRS-1 [84]. На трансгенних мишачих моделях безперервна експресія IKK-b на низькому рівні в гепатоцитах призводила до активації NF-kB з подальшим розвитком помірно вираженої ІР [85]. У хворих на ЦД типу 2 блокування високими дозами аспірину (7г) IKK-b призводило до покращення чутливості до інсуліну периферичними тканинами [86].
Ожиріння характеризуються підвищеною експресією в жировій тканині цитокінів сімейства ІЛ-1, серед яких частина володіє вираженою прозапальною активністю – ІЛ-1a, ІЛ-1b та ІЛ-18, а інші є протизапальними медіаторами – антагоніст рецептора IЛ-1 (IL-1Ra) та ІЛ-37 [87]. На експериментальних моделях генетично-детермінованого та індукованого дієтою з високим вмістом жирів ожиріння продемонстровано підвищення активності ІЛ-1b у піддослідних тварин. На думку Moschen et al., за умови патологічного ожиріння, саме жирова тканина є основним джерелом ІЛ-1b, оскільки його експресія значно вища в підшкірній/вісцеральній жировій тканині в порівнянні з печінкою [88].
Цитокіни – члени сімейства ІЛ-1 беруть участь в метаболізмі глюкози та в розвитку ІР [89]. Надмірне виділення ІЛ-1b жировою тканиною у мишей з генетично детермінованим ожирінням та ІР контролює чутливість гепатоцитів до інсуліну [90]. ІЛ-1b на транскрипційному рівні зменшує експресію субстрату інсулінового рецептора IRS-1 через ERK-залежні та незалежні механізми, тим самим провокуючи розвиток ІР [91]. Введення мишам з дієт-індукованим ожирінням нейтралізуючих анти- ІЛ-1b антитіл XOMA 052 призводило до підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну і покращення b-клітинної функції [92]. Лікування хворих на ЦД2 рекомбінантним людським IL-1Ra покращує глікемічний контроль [93].
Резистин був ідентифікований в 2001 році, як гормон жирової тканини експресія якого пригнічується після введення агоністів PPAR-g [94]. В організмі тварин адипоцитокін переважно синтезується преадипоцитами та складається з 114 амінокислотних залишків. У той час як в мишей експресія резистину відбувається виключно в білій жировій тканині, в людини резистин в основному секретується циркулюючими моноцитами [95] і тільки на 64% гомологічний резистину мишей [96].
У експериментальних тварин з генетично-детермінованим ожирінням і діабетом (моделі ob/ob і db/db) спостерігається підвищення концентрації резистину в сироватці. Введення резистину мишам призводить до розвитку ПТГ, а у мишей з дієт-індукованим ожирінням на фоні інєкцій моноклональних антитіл до резистину відзначалось зменшення ІР та зниження гіперглікемії [97–99]. Інфузія резистину в умовах нормоглікемії і гіперінсулінемії індукує печінкову, але не периферичну резистентність до інсуліну у щурів і, таким чином, відповідальна за підвищення швидкості утворення глюкози печінкою [97]. У мишей з нокаутованим геном резистину спостерігається покращення гомеостазу глюкози, що обумовлено підвищенням активності AMPK і зниженням експресії генів основних ферментів глюконеогенезу в печінці [100]. Крім того, резистин індукує експресію SOCS-3, транскрипційного фактора, який є негативний регулятором передачі інсулінового сигналу [101].
Всі ці дані свідчать про те, що збільшення секреції резистину у тварин призводить до ожиріння і ІР, що може бути сполучною ланкою між ожирінням і ЦД. Роль резистину в організмі людини є менш визначеною. За даними епідеміологічних досліджень, не вдалось виявити кореляційних взаємозвязків між вмістом резистину в крові і розвитком ожиріння та ІР [102, 103].
ІЛ-6 – прозапальний цитокін, синтезується активованими моноцитами, менше фібробластами, ендотелієм при запаленні, гіпоксії, дії бактеріальних ендотоксинів [104]. До30% циркулюючого ІЛ-6 синтезується адипоцитами [105], при чому в вісцеральній жировій тканині в порівнянні із підшкірною – у 2–3 рази вище [106].
Відомо, що ожиріння, МС, ЦД2 супроводжуються запаленням жирової тканини. При даних патологічних станах секреція ІЛ-6 підвищується і його концентрація в крові зростає, досягаючи значень 100 пг/мл [107, 108] в порівнянні з референтним значенням в 1–2 пг/мл у здорових добровольців. Ступінь підвищення рівня ІЛ-6 незалежно асоційований з вираженістю ІР [109] та є індикатором збільшення маси жирової тканини в організмі [110].
На культурі адипоцитів продемонстровано, що тривала експозиція з ІЛ-6 веде до пригнічення експресії генів IRS-1 та GLUT-4, що проявляється зменшенням інсулін-залежного засвоєння глюкози [111]. Крім того, за даних умов ІЛ-6 зменшує експресію гену адипонектину та активує експресію ряду цитокінів, у тому числі ФНП-a [111, 112].
У гепатоцитах ІЛ-6 сприяє вивільненню глюкози, стимулює глікогеноліз за рахунок активації глікогенфосфорилази і гальмування інсулін-залежного синтезу глікогену [113]. Молекулярний механізм інгібуючого впливу ІЛ-6 на дію інсуліну в печінці полягає в синтезі SOSC-3, який, зв'язуючись із IRS-1, блокує передачу інсулінового сигналу від його рецептора [114].
У мишей генетичним нокаутом гену ІЛ-6 -/- спостерігається ожиріння, збільшення на 50–60% кількості жирової тканини, гіперглікемія, та порушується засвоєння глюкози, що свідчить про розвиток ІР на системному рівні. Також такі експериментальні тварини не здатні до тривалих фізичних навантажень, а засвоєння кисню під час тренування у них нижче, ніж у контролі [115].
Суперечливі результати отримані також при вивченні дії ІЛ-6 на чутливість тканин до інсуліну на системному рівні. При введенні ІЛ-6 людині або гризунам знайдено як поліпшення, так і відсутність ефекту або ж погіршення дії інсуліну на рівні цілого організму [113, 116, 117]. Однією з причин протилежних результатів дії ІЛ-6 на інсуліновий сигнальний шлях можуть бути особливості ефектів цитокіну в м'язовій тканині. Якщо в печінкових і жирових клітинах ІЛ-6 сприяє розвитку ІР, то в м'язових він, навпаки, посилює ефекти інсуліну [118]. Причини дуалістичних ефектів ІЛ-6 на дію інсуліну в різних тканинах організму до кінця не з’ясовані. Проте, на думку Шварца, певне значення може мати часова характеристика: підвищується секреція ІЛ-6 транзиторно, як при фізичній активності, або перманентно, як при хронічній системній запальній відповіді, що типово для ожиріння, МС, ЦД2. Короткочасне підвищення концентрації ІЛ-6 в крові і тканинах служить сигналом енергетичного дефіциту і посилює дію інсуліну в м'язових клітинах і пригнічує його в тканинах, що постачають енергетичні субстанції: печінці та жировій тканині. Мабуть, в цьому полягають причини різних, часом протилежних, ефектів ІЛ-6 на обмінні процеси, особливо на дію інсуліну в тканинах [119].
Дисгормональные заболевания молочных желез (ДЗМЖ) представляют собой одну из наиболее распространенных групп заболеваний [1]. Довольно часто пациентки с жалобами на боли в молочных железах (МЖ) обращаются для проведения УЗИ, клинического осмотра, не предполагая, однако, связи с гинекологическим статусом, характером менструального цикла, наличием различных нейроэндокринных патологических состояний
Информационные программы в СМИ, медучреждениях, направленные на профилактику онкопатологии МЖ, действительно эффективны в плане повышения частоты обращаемости пациенток, прежде всего с профилактической целью. Во время профилактических осмотров часто выявляются различные клинические формы ДЗМЖ. Частота фиброзно-кистозной болезни МЖ составляет в среднем в популяции 30–35%, а в сочетании с гинекологическими заболеваниями увеличивается до 52–70%. И, конечно, наряду с лечением имеющейся патологии, основным вопросом является профилактика развития тяжелых форм заболевания, а также одновременная коррекция имеющихся нарушений репродуктивного здоровья.
Факторы, способствующие развитию дисгормональной патологии МЖ:
генетическая предрасположенность (наличие у матери и ближайших родственниц по материнской линии доброкачественной и злокачественной патологии молочных желез);
нарушения менструальной функции различной этиологии, в том числе воспалительной;
заболевания щитовидной железы (узловатые формы гиперплазии щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит);
ожирение (особенно в сочетании с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, гипертензией);
стрессовые ситуации, приводящие к нарушению нейро-эндокринной регуляции;
искусственное прерывание беременности, самопроизвольные аборты;
отсутствие в анамнезе беременности и родов, а также поздняя первая беременность и роды;
отсутствие, короткий или очень длительный период вскармливания;
раннее менархе (до 12 лет);
хронические воспалительные заболевания экстрагенитальной локализации, приводящие к развитию синдрома воспалительного ответа организма, аутоиммунным процессам.
Доброкачественные изменения молочных желез в соответствии с данными дополнительных исследований (рентгенологические признаки, УЗ-маркеры) делятся на диффузную доброкачественную дисплазию – аденоз, фиброаденоз, диффузная фиброзно-кистозная мастопатия, и локальные формы – кисты, фиброаденомы, расширение млечных протоков, узловые образования [7].
Согласно гистологической классификации ВОЗ (1984), мастопатия определяется, как фиброзно-кистозная болезнь и характеризуется широким спектром пролиферативных и регрессивных процессов в ткани МЖ с ненормальным соотношением эпителиального и соединительно-тканного компонентов. В настоящее время существует большое количество названий мастопатии: кистозная мастопатия, кистозный фиброаденоматоз, болезнь Реклю, болезнь Шиммелбуша, дисгормональная гиперплазия, фиброзно-кистозная мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь. В клинической практике используется классификация, при которой мастопатию разделяют на диффузную и узловую.
Формы диффузной кистозно-фиброзной мастопатии:
аденоз с преобладанием железистого компонента;
фиброзная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента;
кистозная мастопатия с преобладанием кистозного компонента;
смешанная форма диффузной кистозно-фиброзной мастопатии;
cклерозирующий аденоз.
Формы узловой (локализованной) фиброзно-кистозной мастопатии:
узловая мастопатия;
киста молочной железы;
внутрипротоковая папиллома;
фиброаденома.
Консервативной терапии подлежат формы диффузной мастопатии, однако, даже, если вопрос решается в пользу оперативного лечения в случаях наличия узловых локализованных форм, пациентка должна получать курс терапии для профилактики рецидивов заболевания [7]. В случаях динамического наблюдения пациенток с локальными формами (после проведения цитологического, гистологического исследования) обязателен практически постоянный прием протективной терапии [5].
Мультифакторная природа развития ДЗМЖ ставит задачи поиска препаратов, воздействующих на все звенья патологического процесса, с возможным корригирующим действием на патогенез заболевания. В настоящее время действующими веществами с доказанной экспериментальной и клинической эффективностью являются эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и индол-3-карбинол (I3C), а также его более активный метаболит 3,3-дииндолилметан (DIM) [4,5]. DIM – на молекулярном уровне – активирует ядерный фактор каппа-бета (NF-KB), стимулирует активации каспазы, цитохрома P450 (в частности, CYP1A1, CYP1A2, и CYP19), а также репарации ДНК. I3C, в первую очередь, действует через свой основной метаболит – DIM, который может содержать до трети продуктов I3C, и некоторые другие метаболиты (такие как индоло{3,2-b}карбазол) [2, 3].
В нормальной ткани DIM (300 нМ) может активировать защитные механизмы в ответ на повреждение, в зависимости от BRCA1, ведущие к снижению выживаемости клеток рака молочной железы (MDA-MB-231). Cтоит обратить внимание на то, что эти изменения происходят наряду с дозозависимым увеличением 2-гидроксилирования эстрадиола [6]. Механически DIM, по-видимому, повышает активность генетического восстановления фермента, который уменьшается в некоторых клетках рака молочной железы.
Дииндолилметан 200 мг содержится в препарате Эпигалин® Брест (Biohealth Int. GmbH Germany, ООО «Универсальное агентство «ПРО-ФАРМА»), в сочетании с экстрактом зеленого чая – 82 мг (содержит EGCG 45 мг – онкопротекторное действие), а также экстракт прутняка обыкновенного – 100 мг для уменьшения явлений гиперпролактинемии.
Эпигалин® Брест служит задаче комплексной коррекции мастопатии и защите от РМЖ, блокирует все пути патологического роста опухоли.
Показания к применению – доброкачественная дисплазия молочной железы. Рекомендованный способ применения – по 1–2 капсуле в сутки. Курс индивидуальный, не менее 3 месяцев.
Кроме того, хорошо известен фитокомплекс Тазалок™ с учетом его многовекторного воздействия на звенья патогенеза дисгормональных пролиферативных процессов [7], а также нормализующего гонадотропного действия препарата, клинически проявляющегося в нормализации менструального цикла, ликвидации явлений ановуляции. Известен механизм антиэстрогенного, прогестеронмоделирующего и антипролиферативного воздействия Тазалок™ на железистые и стромальные компоненты репродуктивных органов [8, 9]. Компоненты данного фитокомплекса характеризуются противовоспалительным, противоотечным, противоопухолевым, седативным и резорбтивным воздействием при кистозных образованиях в яичниках и молочных железах [7].
Поэтому логичным представляется одновременное применение препаратов Эпигалин® Брест и Тазалок™ с целью потенцирования тканеспецифического действия, в том числе на ткань молочной железы в случаях ДЗМЖ, а также метаболических эффектов.
Целью исследования послужила оптимизация лечения ДЗМЖ у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 55 пациенток в возрасте 29–38 лет с ДЗМЖ. У всех женщин обследуемой группы имелись клинические признаки ФКМ, подтвержденной сонографически. Пациентки основной группы – 30 человек – получали препарат Эпигалин® Брест по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев, а также – с учетом нарушений менструальной функции, воспалительных заболеваний в анамнезе – получали Тазалок™ (комплексный фитоселективный препарат) по 30 капель 3 раза в день 3 месяца. Группой сравнения послужили 25 пациенток с ФКМ, не получавшие препаратов специфической гормональной либо метаболической терапии, и которым были назначены различные комплексы синдромологической терапии: седативные, противовоспалительные препараты, комплексы витаминов и микроэлементов, аппликации прогестерон-содержащего геля на молочные железы.
Пациенткам обеих групп проводили исследование уровня женских стероидов в крови до и после лечения, также с кратностью 1, 3 и 6 месяцев.
Всем пациенткам проводили сонографическое исследование молочных желез и малого таза, в том числе в режиме цветного допплеровского картирования (ЦДК) до начала лечения, через 1 месяц после начала терапии, а также спустя 3 и 6 месяцев.
Результаты исследования и их обсуждение
Морфологические признаки ДЗМЖ были аналогичными по структурным составляющим у пациенток обеих групп: определялись участки повышенной эхоплотности, полигональной формы, с эхонегативными включениями в виде мелких кист, кистозное расширение млечных протоков, единичные и множественные кисты до 5–7 мм. Интересной особенностью были участки повышенной васкуляризации в режиме ЦДК у обследуемых пациенток, особенно в случаях цикличной мастодинии, а также множественных кист молочной железы. Данные результаты ультразвукового исследования были расценены нами как признаки прогрессирования заболевания (рис. 1). Также повышенная васкуляризация наблюдалась в матке, кистозно измененных яичниках.
Следует подчеркнуть улучшение субъективного состояния пациенток основной группы уже после месяца проводимой терапии: явления мастодинии значительно уменьшились. Возможно, имело место усиление клинических эффектов на фоне дополнения терапии препаратом Тазалок™, так как составляющие компоненты последнего обладают также мочегонным, противоотечным и резорбтивным действием.
В результате терапии у женщин основной группы, получавших Эпигалин® Брест с Тазалок™, получены визуальные (ультразвуковые) результаты положительной динамики органических изменений молочных желез – частичная редукция кист у 29 (82,7%) пациенток, уменьшение эхоплотности фиброзных элементов у 44 (83%), уменьшение диаметра у 51 (96,2%), отсутствие визуализации млечных протоков у 5 (9,4%) женщин.
Гормональный статус (менструальный цикл) к 3 месяцам терапии нормализовался у 87,5% пациенток основной группы, и всего 18% контрольной, к 6 месяцам – у 95,2% основной группы и 24,5% контрольной.
Полученные нами положительные результаты эффективности препарата Эпигалин® Брест и Тазалок™ при дисгормональных заболеваниях молочных желез коррелируют с результатами других клинических исследований по их применению в лечении данной патологии [5, 7, 8].
Суммирование биологических эффектов препаратов Эпигалин® Брест и Тазалок™ позволяет наиболее комплексно и рационально провести терапию дисгормональных состояний молочных желез в сочетании с патологией репродуктивной системы.
Выводы
Применение препаратов Эпигалин® Брест и Тазалок™ является патогенетически обоснованным, эффективным методом лечения ДЗМЖ. Рекомендованным курсом применения препарата Эпигалин® Брест является 6 месяцев, в сочетании с 3–6 месячным применением препарата Тазалок™. В результате применения препаратов наблюдается значительное уменьшение васкуляризации патологических образований в случаях ДЗМЖ, редукция кист, уменьшение фиброзного компонента, ликвидация явлений мастодинии.
Данное сочетание препаратов можно считать также эффективной профилактикой развития неопластических процессов молочных желез.
Перечень литературы находится в редакции.
Водночас зі збільшенням у суспільстві частки жінок менопаузального віку проблема сечо-статевих розладів у цей віковий період набуває все більшого масштабу. На жаль, більшість жінок замовчують свої нездужання, а лікарі загалом мало обізнані з цією проблемою. У статті йдеться про фізіологію сечо-статевої сфери у період менопаузи та основні підходи до корекції характерних розладів у цій сфері
Оновлені рекомендації Американського онкологічного товариства 2015 року
Рак грудей є найчастішою формою раку в жінок у світі. За прогнозами, у 2015 році у США у 231 840 жінок діагностують рак грудей. Дана патологія продовжує посідати друге місце після раку легенів серед причин смерті від раку в жінок у США, та є основною причиною передчасної смертності серед жінок
Патология щитовидной железы при беременности
Тиреоидная патология, встречающаяся в среднем у 17% женщин до наступления беременности, часто приводит к нарушениям менструального цикла, снижению фертильности, развивается синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (параллельно с дефицитом йода увеличивается продукция тиреолиберина и пролактина, что приводит к гипогонадизму). Наличие патологии щитовидной железы (ЩЖ) при беременности часто приводит к невынашиванию, угрозе прерывания беременности, раннему токсикозу, у 54,5% беременных развивается преэклампсия, у 22,7% – дистресс, гипотрофия плода, возникают аномалии родовой деятельности, такие как дискоординированная родовая деятельность (35,2%), слабость родовой деятельности, преждевременные роды (18,2%).
У матерей с заболеваниями ЩЖ довольно часто возникают аномалии развития плода (18–25%). Чаще всего наблюдаются поражения со стороны центральной нервной системы (гидроцефалия, микроцефалия, болезнь Дауна, функциональные нарушения) и эндокринной системы (врожденный гипотиреоз, тиреотоксикоз).
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) при беременности возникает в 0,05–3% случаев. Это аутоиммунное заболевание, которое обусловлено излишней секрецией тиреоидных гормонов и диффузным увеличением щитовидной железы. Диагноз ДТЗ подтверждается соответствующей клинической картиной, УЗИ ЩЖ (диффузное увеличение органа), высоким уровнем в крови свободных Т3 и Т4, наличием в крови тиреостимулирующих иммуноглобулинов. Заболевания беременных ДТЗ оказывает негативное влияние на течение беременности и на плод: повышается риск мертворождения, наступления преждевременных родов и развития преэклампсии; увеличивается неонатальная смертность и вероятность рождения ребенка с низкой массой тела. Имеет место угроза развития тиреотоксического криза во время схваток и в потужном периоде. Повышается риск врожденных пороков развития плода.
Возможно развитие внутриутробного тиреотоксикоза после 22–25 недель гестации, поскольку в этот период функция зрелой ЩЖ плода стимулируется большим количеством тиреостимулирующих иммуноглобулинов из крови матери. Фетальный тиреотоксикоз диагностируется на основе увеличения частоты сердечных сокращений плода (более 160 в минуту), повышения уровня тиреоидных гормонов в амниотической жидкости, наличие зоба у плода при УЗИ.
При отсутствии адекватного лечения тиреотоксикоза, развитие заболевания до 20-летнего возраста, длительность заболевания более 10 лет, наличие его при сроке беременности свыше 30 недель гестации – все эти факторы являются основными факторами риска рождения детей с малой массой. У детей от матерей с нелеченным тиреотоксикозом отмечено увеличение частоты развития неонатального тиреотоксикоза, который клинически проявляется тахикардией, задержкой роста, увеличением костного возраста, зобом, преждевременным краниотенозом. Компенсация тиреотоксикоза у будущей матери на любых этапах беременности является необходимым условием благоприятного завершения беременности как для матери, так и для плода. ДТЗ в некоторых случаях имеет тенденцию к спонтанной ремиссии при беременности, что обусловлено иммуносупрессорным действием беременности. При тяжелых формах тиреотоксикоза беременность противопоказана.
Не менее актуальной проблемой считается наличие у беременной первичного гипотиреоза, причинами которого чаще является аутоиммунный тиреоидит и состояние после резекции ЩЖ по поводу ДТЗ или эутиреоидного узлового зоба. Гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным тиреоидитом, обычно выявляется и компенсируется до беременности, хотя нередко диагностируется при беременности.
Вследствие иммуносупрессорного действия беременности возможна ремиссия аутоиммунного тиреоидита на этот период и рецидив после родов. Некомпенсированный гипотиреоз в период беременности оказывает негативное влияние на организм женщины и плода. Возможно развитие таких осложнений беременности как анемия, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, послеродовые кровотечения, нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Поскольку существует трансплацентарный перенос к плоду блокирующих антител к рецепторам тиреотропного гормона, развивается фетальный и неонатальный гипотиреоз.
Фетальный гипотиреоз проявляется задержкой роста плода, брадикардией, запоздалым появлением ядер окостенения, нарушаются процессы развития центральной нервной системы плода. Неонатальный гипотиреоз длится 1–4 месяца, соответствует периоду полувыведения материнских антител к ЩЖ плода. Признаками неонатального гипотиреоза являются переношенная беременность (более 42 недель), большая масса плода при рождении (свыше 4 кг), макроглоссия, периферический цианоз, отеки, затрудненное дыхание, грубый тембр голоса во время плача и крика, сонливость, сниженная активность, гипотермия, сухость кожи, пониженное содержание тиреоидных гормонов в крови новорожденного.
Существует патология ЩЖ, которая не зависит от йодного обеспечения и составляет 5% случаев – это послеродовой тиреоидит. Окончательно этиология возникновения данного состояния не выяснена. Однако к факторам риска относят наличие аутоантител к ткани ЩЖ, наличие НbА-маркеров и лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ, также запоздалое уменьшение иммунной супрессии, снижение активности тиреоцитов.
Диагностика и изучение патологии ЩЖ во время беременности сталкивается с определенными трудностями, которые связаны с изменениями метаболизма тиреоидных гормонов при беременности и динамическим взаимодействием гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода.
Не существует единого мнения относительно рекомендации применяемых доз для заместительной терапии при патологии ЩЖ во время беременности. Недостаточно изученным остается вопрос о возможном повреждающем влиянии антитиреоидных аутоантител на ЩЖ плода и новорожденного. По некоторым данным, антитела к ТПО, проникая через плаценту, могут вызвать гипофункцию ЩЖ, по другим – транзиторную гипертироксинемию.
Лабораторные исследования в диагностике тиреоидной патологии
Основными методами лабораторной диагностики патологии ЩЖ, без которых невозможно представить работу современного врача, есть способы, направленные на определение концентрации гормонов, антител и других биологически активных субстанций, преимущественно в сыворотке крови. Уровни тиреоидных гормонов изучают с помощью различных современных методик: неизотопных методов; иммуноферментного анализа (ИФА или ЕLISA от англ. enzymelinkеd immunosorbent аssау); флуоресцентного анализа; хемилюминесцентного анализа СIА (от англ. Chemiluminescent immune assay), IСМА (от англ. immuno-chemiluminometric assay); радиоизотопных методов; радиоимунного анализа (РИА, или RIА от англ. radioimmune assay); иммунорадиметричного анализа (ИРМА или IRМА от англ. immuno radiometric assay).
Оценка функции ЩЖ на основании лабораторных данных
Функциональное состояние ЩЖ обязательно оценивают по уровню гормона гипофиза – ТТГ, но наиболее достоверную информацию получают при одновременном определении ТТГ, fТ4 и FТ3. В настоящее время не рекомендуют использовать в диагностике уровней общих Т3 и Т4 в связи с низкой информативностью и большими погрешностями, учитывая зависимость их от определенных факторов (циркулирующих белков, приема препаратов и т. д.). С целью исследования иммуногенности ЩЖ применяют изучения спектра антител к различным субстанциям железы.
Повышение уровня ТТГ можно наблюдать при развитии опухолей непосредственно в гипофизе – при тиреотропиноме или аденоме гипофиза, базофильной аденоме. Тогда, кроме ТТГ, уровень которого в данном случае повышенный, обязательно определяют уровни fТ4 и FТ3. Ошибки в определении концентрации ТТГ могут быть связаны с наличием аденомы гипофиза и приемом медикаментов – гепарина, допамина, глюкокортикоидов, средств для лечения гиперпролактинемии, мочегонных средств (способствуют повышению уровня ТТГ), L-тироксина (при некорректном приеме одновременно увеличиваются концентрации в крови ТТГ и fТ4). У беременных повышается синтез эстрогенов, что может сопровождаться повышением концентрации ТТГ примерно у 20% женщин в течение I-го триместра. Одновременно, у других женщин, может наблюдаться снижение уровней ТТГ, обусловленное повышением уровней хорионического гонадотропина (которое достигает пика к 10–12 неделе беременности), что в 2% дает клинику «транзиторного гестационного тиреотоксикоза», который характеризуется легкими проявлениями избытка тиреоидных гормонов и неукротимой рвотой в течение I-го триместра беременности. Контроль ТТГ у беременных, получающих заместительную терапию тироксином или имеющих патологию ЩЖ, должен осуществляться каждые 2–3 месяца. Особое место в диагностике патологии ЩЖ занимает вопрос определения нормального уровня ТТГ. Большая часть лабораторий считают нормой диапазон от 0,3–0,5 мМОд/л до 3,5–4,5 мМОд/л, иногда до 8,6 мМОд/л. Последнее объясняется тем, что ранее в нормальный диапазон уровней гормона попадали пациенты с невыявленной (субклинической) патологией ЩЖ, а это искажало истинную калибровочную кривую. Интересно соотношение выявленных уровней тиреоидных антител у больных с различной концентрацией ТТГ. Так, американское исследование NHANES показало, что при уровне ТТГ 1 мМОд/л повышения тиреоидных антител оказывается у 5% пациентов, при 2 мМОд/л – у 30%, а при 4 мМОд/л – в 85%, практически у всех – при концентрации ТТГ более 10 мМОд/л. Эти исследования показали, что большинство (>95%) здоровых эутиреоидных людей имеют уровень ТТГ меньше 2,5 мМОд/л. Поэтому в специальной директиве Американской ассоциации клинических биохимиков (NАСВ) врачам рекомендуется придерживаться диапазона ТТГ 0,4–2,5 мМОд/л в диагностике функциональных нарушений. В настоящее время разработаны триместр-специфические референсные значения ТТГ.
Индекс свободного тироксина
Дополнительным исследованием, которое позволяет уточнить результаты определения функции ЩЖ, является вычисление индекса свободного тироксина (FТИ) – отношение fТ4 и FТ3. Этот тест позволяет косвенно судить о концентрации белков, связывающих гормоны ЩЖ. FТИ вычисляют по формуле: FТИ = Т4 х Т3 RU / 100, где Т3 RU – поглощение FТ3 сорбентом. Однако FТИ и индекс FТ3 не являются показателями, полностью аналогичными определению собственно свободных гормонов, и не могут заменить прямое исследование концентрации гормонов ЩЖ в сыворотке крови, как и ТСГ.
Тироксинсвязывающий глобулин
Гормоны ЩЖ плохо растворяются в воде, в циркулирующей крови 99,98% из них находятся в связанном с транспортными белками неактивном состоянии. Главным белком (60–75%) является ТСГ – глюкопротеид, синтезируемый в печени, он состоит из 395 аминокислотных остатков. Нормальная серологическая концентрация ТСГ для взрослых составляет 1,1–2,1 мг/дл. Два другие носителя тиреоидных гормонов – транстиреин (или преальбумин), который связывает 15–30% тиреоидных гормонов, и «иной» белок – 10%. Эти белки-переносчики позволяют создавать стабильный уровень (пул) гормонов ЩЖ в крови. Уровень ТСГ является изменчивым и зависит от многих факторов, влияющих на активность тиреоидных гормонов.
Тиреоглобулин (ТГ)
Это водорастворимый глюкопротеид коллоида ЩЖ, содержащий йод. ТГ является белковой матрицей, в которой синтезируются тиреоидные гормоны. Примерно 70% ТГ состоит из одинаковых субъединиц, остальные 30% структурно гомологичны ацетилхолинэстеразе, что имеет важное значение для секреции Т3 и Т4. В норме ЩЖ в небольшом количестве выделяет ТГ в кровь, а его содержание в сыворотке крови может повышаться при многих заболеваниях ЩЖ, а также в ближайшие сроки после ее хирургического лечения. Так, уровень ТГ может быть повышен при ДТЗ, эутиреоидном диффузном нетоксичном зобе (ДНЗ). В то же время, уровень ТГ увеличивается при дифференцированном раке ЩЖ. Поэтому выявление его уровня является малоинформативным методом прогнозирования течения доброкачественных и злокачественных заболеваний. Определение количества ТГ в крови также не имеет смысла в ближайшие 2–3 недели после проведения тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии (ТАПБ) ЩЖ.
Антитела к различным субстанциям ЩЖ
Кроме уровней ТГ, важное клиническое значение в диагностике аутоиммунной патологии ЩЖ имеет определение в сыворотке крови концентраций других биологически активных веществ, характеризующих ее состояние. Увеличение концентрации тиреоидных антител (IgG, IgА или IgМ) сопровождает аутоиммунные реакции с повреждением тканей ЩЖ, что характерно для таких заболеваний как ДТЗ и т. п. Чаще, согласно с современными стандартами диагностики, исследуют уровни АТТГ, АТПО, АТ-рТТГ.
Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТПО)
Пероксидаза ЩЖ – фермент, катализирующий йодирование аминокислоты тирозина к образованию активных форм йода и окислительное взаимодействие двух остатков дийодтирозина в ТГ. Антитела к АТПО – это показатель агрессии иммунной системы по отношению к собственному организму. Концентрация АТПО может увеличиваться при других аутоиммунных заболеваниях, таких как синдром Шегрена, волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунные анемии, но уровень АТПО всегда ниже 100 МЕд. Антитела к тиреоглобулину относятся к IgG, и реже – к IgА и IgМ. Небольшие количества ТГ поступают в кровь во время секреции тиреоидных гормонов, поэтому низкие концентрации АТТГ выявляют примерно у 10% здоровых людей. Высокие титры АТТГ наблюдают у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Нормальное содержание в сыворотке крови составляет от 10 до 100 условных единиц. Клиническая роль исследования концентрации АТТГ заключается в том, что титр этих антител возрастает с прогрессированием воспалительной инфильтрации ткани ЩЖ лимфоцитами. Для верификации диагноза ХАТ титр АТТГ должен быть больше по крайней мере 100 условных единиц. Уровень АТТГ – маркер у пациентов с дифференцированным раком ЩЖ при наличии регионарных метастазов, многоузловым зобом, тиреотоксической аденомой, поскольку сама опухоль может усиливать продукцию этих антител. Увеличение АТТГ нивелирует информативность исследования ТГ у этой группы больных.
Антитела к рецепторам тиреотропного гормона
Рецептор ТТГ является гликопротеином и локализуется на мембране тиреоидных клеток. ТТГ, который связывается с рецептором, активирует аденилатциклазу внутриклеточных мембран. Антитела к рецептору ТТГ наиболее часто (80–90%) определяются при болезни Грейвса, в 10–20% — при АИТ. Основные показания для определения уровня АТ-рТТГ: дифференциальная диагностика причин тиреотоксикоза, тиреотоксикоз у беременных, у женщин с ремиссией гипертиреоза, которые планируют беременность, неонатальный гипертиреоз, для выбора оптимальной тактики ведения пациентов с гипертиреозом, для прогнозирования сроков и длительности консервативной терапии.
Антитела к миркосомальной фракции тироцитов (АМСт, антимикросомальные антитела)
АМСт являются определяющим фактором при аутоиммунном тиреоидите Хашимото. Это хронический воспалительный процесс аутоиммунного генеза. Диагностическим критерием является определение в крови антител к микросомальной фракции фолликулярного эпителия. Они выявляются у 95% больных тиреоидитом Хашимото. АМСт также с высокой частотой (до 70% и выше) обнаруживается у больных диффузным токсическим зобом. У больных многоузловым эутиреоидным зобом, который сам по себе не рассматривается как аутоиммунное заболевание, присутствие в крови АМСт (но не антител к тиреоглобулину) указывает на лимфоидную инфильтрацию околоузловой тиреоидной ткани или фокальный тиреоидит. Эти данные демонстрируют прогностическое значение АМСт и необходимость их определения при любом заболевании ЩЗ. Основными показаниями к определению АМСт являются: диагностика заболеваний ЩЖ; выявление риска развития аутоиммунной патологии ЩЖ; скрининговые исследования при нетиреоидной аутоиммунной патологии, сахарном диабете, полиэндокринном синдроме; скрининг в I триместре беременности для выявления риска тиреоидных дисфункций во время беременности и развития послеродовых тиреоидитов, определения риска неонатального гипотиреоза; определения факторов риска невынашивания плода.
Диагностическая роль определения тиреоглобулина на фоне йодного дефицита
ТГ – белок, который вырабатывается в ЩЖ и поступает в небольшом количестве в кровь всех здоровых лиц. Однако при развитии зоба или при наличии йодного дефицита его количество в крови слишком возрастает. ТГ является достаточно чувствительным маркером к мочевой концентрации йода и, по данным ВОЗ/ЮНИСЕФ 2007 года, может быть использован для индивидуального контроля улучшения обеспечения ЩЖ йодом.
На сегодняшний день выделены группы женщин, в которых проводится скрининг с оценкой уровня ТТГ на ранних сроках беременности с повышенным риском развития гипотиреоза:
заболевания ЩЖ в анамнезе, включая операции на ЩЖ;
возраст старше 30 лет;
симптомы нарушения функции ЩЖ или наличие зоба;
диабет 1 типа или другие аутоиммунные заболевания;
выкидыши или преждевременные роды в анамнезе;
семейный анамнез нарушения функции ЩЖ;
морбидное ожирение (ИМТ >40 кг/м2);
бесплодие;
проживание в регионах тяжелого и средней тяжести йодного дефицита.
Скрининг на наличие тиреоидной патологии рекомендуют проводить у беременых при нарушении менструальной функции в анамнезе, невынашивании беремености, неонатальной гибели плода и врожденных пороках развития у детей в анамнезе, а также при наличии у беременной анемии, гиперхолестеринемии, гипонатриемии.