В последние годы повсеместно, даже в странах с высоким уровнем охвата вакцинацией, отмечаются вспышки заболевания корью, что связано как с миграцией населения, так и с увеличением количества непривитых и неполностью привитых детей. Например, в  Румынии в 2016 году корью заболело более 2300 человек, и уже известно о 15 летальных случаях. Учитывая масштабы антивакцинальной кампании в Украи­­не и уровень охвата прививками, вполне можно ожидать распространения этого заболевания и в нашей стране. Корь, а особенно ее осложнения, остается одной из основных причин смерти среди детей раннего возраста во всем мире. Кроме того, заболевание может иметь и весьма негативные отдаленные последствия, такие, например, как подострый склерозирующий панэнцефалит

Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) относится к типичным формам медленных вирусных инфекций ЦНС у детей. Его называют также энцефалитом с включениями Доусона, узелковым панэнцефалитом Петте–Деринга, лейко­­­энцефалитом Ван-Богарта.

Это редкое прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы, вызванное персистирующей коревой инфекцией, которое характеризуется нарастающим снижением интеллекта, нарушением двигательной активности, эпилептическими припадками, миоклониями, атаксией, развивается обычно у детей в возрасте 5–15 лет и, как правило, приводит к летальному исходу в течении 1–3 лет от начала заболевания.

Историческая сводка

Это заболевание впервые упоминается в работе J. Dawson (1933), который описал ребенка с прогрессирующим ухудшением психических функций и непроизвольными движениями. При аутопсии у него было обнаружено поражение серого вещества мозга с множественными включениями в нейронах.

  1. Dawson был предложен термин «подострый энцефалит с тельцевыми включениями» и высказано предположение, что данное заболевание является вариантом летаргического энцефалита. Позднее – в 1939 г. – Р. Pette и G. Doring стали рассматривать ПСПЭ как узелковый панэнцефалит, отмечая поражение и серого, и белого вещест­ва мозга. А 6 лет спустя Van Bogart обратил внимание на демиелинизацию и глиальную пролиферацию преимущественно в белом веществе мозга и предложил термин «подост­рый склерозирующий лейкоэнцефалит». J. Greenfield в 1950 г., обобщив все эти данные, представил клиническое описание болезни и предложил несколько иной термин – «подострый склерозирующий панэнцефалит».

В настоящее время он используется для определения заболевания, вызванного персистирующей вирусной инфекцией, которое поражает как серое, так и белое вещество мозга.

Эпидемиология

ПСПЭ встречается с разной частотой во всех странах мира. В развитых странах он считается редким заболеванием – 1 случай на 1 млн. детского населения. Чаще всего заболевание развивается в возрасте 5–15 лет, но встречается также у детей грудного возраста и у взрослых старше 30 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (3:1). Частота ПСПЭ выше среди детей, проживающих в сельской местности и, особенно, у имеющих контакт с птицами и домашними животными. При ПСПЭ в анамнезе имеется первичная коревая инфекция в раннем возрасте (до 2 лет), после которой спустя 6–8-летний латентный период развиваются прогрессирующие неврологические нарушения. У детей, инфицированных корью в грудном возрасте, риск заболеть ПСПЭ выше, чем у инфицированных в 5 лет и старше. Широкое внедрение иммунизации способствовало сокращению частоты ПСПЭ в развитых странах более чем на 90%. Имеющиеся эпидемиологические данные наряду с результатами гено­типирования вирусов не указывают на то, что вакцинный вирус кори может вызывать развитие ПСПЭ. Более того эпидемиологические данные не подтверждают того, что введение коревой вакцины может ускорять течение заболевания ПСПЭ или провоцировать развитие ПСПЭ у людей, у которых это заболевание могло бы развиться в дальнейшем и без иммунизации. Также введение вакцины не может вести к развитию ПСПЭ в случаях, когда у человека в момент вакцинации уже имелась персистирующая вирусная инфекция, обусловленная диким вирусом кори.

Этиопатогенез

Этиологическим агентом, ответственным за развитие ПСПЭ, согласно современным представлениям, является вирус кори, представляющий собой оболочечный РНК-вирус, принадлежащий к роду Mоrbillivirus семейства Paramyxoviridae. Патогенез ПСПЭ включает факторы взаимо­­действия вируса кори и клетки хозяина. Вирус кори проникает в ЦНС при первичной инфекции. Как предполагают, он достигает головного мозга через инфицирование эндотелиальных клеток, возможно, во время острой экзантемной кори. Возможна и транссинаптическая передача вируса. Точные причины длительной персистенции вируса кори неясны.

К морфологическим проявлениям ПСПЭ относят воспаление, некроз и восстановительные процессы. В биоптатах головного мозга, взятых на ранних стадиях заболевания, выявляют умеренное воспаление мозговых оболочек и панэнцефалит, вовлекающий кору головного мозга, базальные ядра и белое вещест­во. Гибель нейронов обнаруживается только на поздних стадиях, когда происходят процессы демиелинизации. В ядрах нейронов, астроцитов и олигодендроцитов могут присутствовать тельца Каудари типа А – включения, окруженные светлым ореолом. При электронной микроскопии видно, что в этих включениях содержатся тубулярные структуры, типичные для нуклеокапсидов парамиксовирусов. С помощью меченых антител удалось доказать, что данные включения содержат антигены вируса кори. Очаги поражения распределены в головном мозге неравномерно, поэтому биопсия не всегда диагностически значима. При аутопсии основными гистопатологическими находками становятся некроз и глиоз. Предполагается, что первоначально поражается кора головного мозга, затем процесс распространяется на субкортикальное белое вещество и базальные ядра. Миоклонус возникает вследствие поражения экстрапирамидной системы. Фактором, предрасполагающим к развитию ПСПЭ, является аномальная реакция иммунной системы на вирус кори.

Клинические проявления

Симптомы ПСПЭ и течение заболевания весьма вариабельны. Тем не менее, предложены классификации, основанные на клинических, прогностических и электроэнцефалографических особенностях ПСПЭ с выделением нескольких его стадий.

Стадия 1. Длительность от нескольких недель до нескольких месяцев.

Характеризуется прежде всего поведенческими и интеллектуальными изменениями. В клинической картине доминируют начинающиеся в школьном обучении трудности и необычное поведение: неряшливость, гиперактивность, упрямство, тревожность, раздражительность, агрессивность, психопатоподобные реакции, а также нарушения сна. К концу этой стадии нарастает сонливость, выявляют расстройства речи (дизартрию и афазию); нарушения координации движений – апраксию, расстройства письма – аграфию, агнозию, постепенно снижается уровень интеллекта, прогрессирует утрата памяти. Большинству пациентов ставится ошибочный диагноз подростковой вегетативной дисфункции или психиатрической патологии. Cерьезность заболевания становится очевидной, только когда у пациента появляются признаки следующей стадии.

Стадия 2. Продолжительность – несколько месяцев.

Для нее типично наличие периодических атак. В ранние периоды этой стадии могут отмечаться несколько их типов: акинетические атаки, атонические эпизоды, атаки падений и кивков головой. При этом имеется незначительный миоклонический компонент. Такие атаки наблюдаются раз в день или раз в несколько дней, легче всего их заметить при пробуждении или в первых стадиях сна. Атаки одной формы, как правило, держатся от нескольких дней до месяцев. Акинетические приступы – наиболее частый тип приступов, но могут быть также генерализованные тонико-клонические, реже фокальные.

Поскольку болезнь прогрессирует, периодические атаки становятся ритмичными, с наличием миоклонуса. «Типичные подергивания» появляются почти у всех пациентов. Они умеренные, изометрические, почти незаметные, затрагивают одну часть тела и более и длятся от одной до нескольких секунд. Типичные подергивания могут провоцироваться сенсорными стимулами и возникают самостоятельно, без предшествующих событий. Расстройства праксиса, особенно апраксия одевания, и визуально-пространственные нарушения – частые неврологические симптомы этой стадии.

Указанные нарушения свидетельствуют о распространении патологического процесса на разные области полушарий мозга. Зрительные симп­томы обнаруживаются у 50% пациентов. Главным образом, они являются результатом фокального хорио­ретинита, вызванного вирусом кори. При исследовании глазного дна выявляются отек сетчатки, кровоизлияние, поражение периретинальной мембраны, глиальные рубцы и изменения пигментного эпителия. Потеря зрения в других случаях обусловлена повреждениями затылочных долей, ведущими к корковой слепоте. Офтальмологически определяемыми при ПСПЭ нарушениями являются отек соска зрительного нерва, его воспаление, атрофия зрительного нерва, макулярный и перимакулярный хориоретинит, корковая слепота (синдром Антона). Позже других расстройств развивается лингвальная диспраксия. Речь становится стерео­­типной. В стадии 2 могут появляться также хореоатетоз, дискинезии, тремор, пирамидные знаки и мозжечковая атаксия.

Стадия 3 начинается внезапно.

Больные утрачивают способность к общению или выполнению простых команд. Они могут поворачивать голову или туловище к источнику раздражения, но контакт при прикосновении и разговоре ограничен ответной улыбкой, смехом или криком. Все еще присутствуют миоклонические проявления, частота и интенсивность которых нарастают. Часто наблюдаются атрофия зрительных нервов и ретинит. Психические и неврологические нарушения, свидетельствующие о декортикации и децеребрации, отражают развивающееся разрушение белого вещества мозга. Уменьшение или прекращение повторного миоклонуса может создавать ложное впечатление о положительной клинической динамике. Постепенно начинает изменяться сознание и наступает кома.

Стадия 4. Развивается через 1–2 года после вышеописанных изменений.

Конечности принимают сгибательное положение. Развивается пато­­логический смех или плач. Отмечаются блуждающие движения глаз, мышечная гипотония. Сохраняется вегетативная нестабильность. Час­тота судорог и миоклоний снижается вплоть до их исчезновения. Пациенты обычно умирают от интеркуррентных инфекций, чаще всего – от аспирационной пневмонии.

В 80% случаев клиническое течение определяется 1–3 годами; 10% больных живут дольше – некоторые до 10 лет; у 10% описано молниеносное течение, когда смерть наступает менее чем через 3 мес. Начальные симптомы болезни при таком течении удается определить лишь у 50% пациентов. В этих случаях зрительные симптомы встречаются редко, но вмес­те с тем, на выпадение полей зрения чаще всего жалуются женщины с молниеносным течением ПСПЭ. Молниеносный ПСПЭ описан также у беременных женщин. Нечеткость зрения в данном случае была одной из основных начальных жалоб.

Дополнительные методы диагностики

  • Электроэнцефалография. При ПСПЭ на ЭЭГ регистрируется периодическая активность с появлением комплексов – двусторонних, как правило, синхронных и симметричных, стереотипных, которые обычно состоят из двух и более d-волн, дифазных, трифазных или полифазных; имеют амплитуду 500 мВ, повторяются регулярно каждые 4–12 с, коррелируют с миоклоническими подергиваниями.
  • Исследование спинномозговой жидкости при подозрении на ПСПЭ обязательно. Наиболее характерная особенность при исследовании СМЖ – заметное повышение уровня g-глобулина – на 20%. Повышение титра противокоревых антител в СМЖ является диагностическим критерием ПСПЭ, но титры этих антител повышаются и в сыворотке крови. Если соотношение титров противокоревых антител в СМЖ и в сыворотке крови в норме составляет 1:200–1:500, то при ПСПЭ — от 1:4 до 1:128.
  • Методы нейровизуализации часто помогают выявлять патологические изменения при ПСПЭ. Для этой цели используют КТ или МРТ. Соответствующие изменения, если возникают, как правило, коррелируют со стадией заболевания, но не уменьшаются в состоянии ремиссии или при стабилизации патологического процесса. В стадии 2 может быть выявлено локальное или генерализованное ослабление сигнала в белом веществе без накопления контрастного вещества. Иногда в ранних стадиях болезни определяется генерализованная корковая атрофия. При МРТ повреждение белого вещества обнаруживается уже через 4 мес после появления первых симптомов ПСПЭ. Речь идет о патологии в перивентрикулярном белом веществе лобных, височных и затылочных долей. Белое вещество теменных долей в ранних стадиях болезни поражается редко. Очаговые поражения белого вещества, обнаруживаемые при МРТ, часто коррелируют с неврологическим статусом больных.

  У 50% пациентов в стадии 2 имеет место поражение базальных ганглиев и таламуса. Начиная со стадии 3, изменения при КТ становятся более четкими. Наиболее частыми являются диффузное повреждение белого вещества и умеренная или выраженная генерализованная атрофия. Множественные повреждения с вовлечением серого и белого вещества в бассейне основных церебральных сосудов или в пограничных областях обнаруживаются при КТ и МРТ в виде мозгового инфаркта. В случае инфаркта на границе сосудистых бассейнов при позитронно-эмиссионной томографии снижен кровоток и выявляется патология при допплеровском исследовании.

  • Биопсия мозга. Она редко требуется для установления диагноза ПСПЭ.

Диагноз

Диагноз ПСПЭ не представляет трудностей в случаях сниженного интеллекта и миоклонуса в сочетании с особенностями данных ЭЭГ и повышенными титрами антител к вирусу кори в сыворотке и СМЖ. Считается, что диагноз может быть окончательно установлен, если у пациента имеются 3 из 5 критериев по Р. Dyken:

  1. Клинический: прогрессирующее подострое снижение интеллекта с типичными симптомами, такими как миоклонус.
  2. ЭЭГ: периодические стереотипные высокого вольтажа разряды.
  3. СМЖ: повышение уровня g-глобулинов или олигоклональных полос IgG.
  4. Коревые антитела: повышение титра в сыворотке (выше 1:256) и/или в СМЖ (выше 1:4).
  5. Биопсия мозга: признаки панэнцефалита.

Окончательный диагноз устанавливается при наличии всех 5 критериев, вероятный – 3 из 5 критериев.

Дифференциальная диагностика

В случае ПСПЭ важен также дифференциальный диагноз, поскольку в самых ранних стадиях непрос­то отличить ПСПЭ от таких форм патологии, как установочные реакции подросткового возраста, нарушения поведения и др.

В первую очередь, необходимо исключить излечимые бактериальные инфекции и опухолевые заболевания. Прогрессирующая деменция с судорожным синдромом и параличами в детс­ком возрасте наблюдается не только при ПСПЭ, но и при различных болезнях накопления, полиодистрофиях, лейко­дистрофиях и демиелинизирующих заболеваниях (лейкоэнцефалит Шильдера).

Ранние стадии ПСПЭ необходимо отличать от атипичных вирусных энцефалитов, также следует исключать «медленные инфекции» – болезнь Крейтцфельта–Якоба и прогрессирующий краснушный панэнцефалит.

Лечение

Специфической терапии ПСПЭ нет. Однако ряд препаратов используется. Чаще всего, это изопринозин, интерферон-a, интерферон-b, рибавирин, амантадин, циметидин, кортикостероиды, иммуноглобулин внутри­венно.

Наиболее эффективна комбинация изопринозина и интерферона-a.

По данным M. Philippart, при лечении больных ПСПЭ изопринозином и человеческим лейкоцитарным интерфероном-a жизнь больных можно продлить до 15 лет.

М. Hosoya (Япония) и соавторы продемонстрировали положительный терапевтический эффект рибавирина в лечении подострого коревого энцефалита. Курс лечения длительный (5–6 месяцев).

Авторы подчеркивают важное свойство рибавирина проникать через гематоэнцефалический барьер.

Как симптоматическое лечение используют антиконвульсанты, эффективные в контроле миоклонуса (препараты вальпроевой кислоты, клоназепам).

При спастическом гипертонусе могут применяться толперизон и другие препараты, снижающие мышечный тонус.

Список литературы находится в редакции.

В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение ПСПЭ

Больной К. (8 лет), поступил в отделение анестезиологии и интенсивной терапии городской детс­кой клинической больницы №6 г. Днепропетровска (ДГКБ №6) 19.01.2013 г. в тяжелом состоянии с грубой неврологической симптоматикой, вторичными кардио-респираторными нарушениями, ДН III ст.

Со слов матери, ребенок заболел в конце лета 2012 года, когда родители впервые заметили снижение памяти, внимания, трудности в обуче­нии (ухудшилась успеваемость в школе), изменился почерк – стал нечетким и неаккуратным, ребенок начал проявлять немотивированную раздражительность, агрессивность. С 04.01.13 г. появились кратко­временные, длящиеся несколько минут, судорожные припадки тонико-клонического характера, сопровождающиеся потерей сознания. В динамике состояние ребенка прогрессивно ухудшалось: нарастали частота и длительность судорожных приступов, усиливался неврологический дефицит, стремительно утрачивались когнитивные функции, появились и прогрессировали двигательные расстройства вплоть до тетрапареза. Стал вял и сонлив. До 17.01.13 г. лечился амбулаторно, под наблюдением невролога. С 17.01 по 19.01 2013 г. находился на стационарном лечении в неврологическом отделении детской городской клинической больницы №5 (ДГКБ №5) г. Днепропетровска, где был заподозрен энцефалит с судорожным синдромом.

При проведении люмбальной пункции выявлена белково-клеточная диссоциация. На КТ головного мозга от 17.01.13 г. органической патологии не выявлено.

19.01.13 г. в связи с ухудшением состояния (заторможенностью, появлением галлюцинаций, респираторным нарушениями) ребенок был переведен в реанимационное отделение ДГКБ №6.

Ребенок от первой беременнос­ти, срочных родов. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. При рождении кефалогематома. В возрасте 10 месяцев ребенок перенес корь. До появления настоящего заболевания был здоровым, подвижным, хорошо учился в школе. Профилактичес­кие прививки, со слов матери, проводились по возрасту.

При поступлении в ОАИТ t 36,7ОС; ЧСС 88/мин.; ЧД–ИВЛ; SaO2 99%; АД 100/60 мм рт. ст. Вес 25 кг. Состояние ребенка тяжелое, обусловлено грубой неврологической симп­томатикой на фоне основного заболевания, вторичными кардио-респираторными нарушениями. Сознание сопорозное (11 баллов по ШКГ), контакту недоступен. Зрачки D=S, фотореакция вялая, глаза не открывает. Периодически отмечается спонтанная двигательная активность левых конечностей, головы, нецеленаправленные движения в ответ на болевые раздражители. Бульбарный синдром. Менингеальные симптомы отрицательные. Не лихорадит. По назогастральному зонду патологического заброса нет. Кожные покровы бледные, теплые. Подкожно-жировой слой истончен. Видимые слизистые бледно-розовые, влажные. Тургор мягких тканей и эластичность несколько снижены. Нарушений микроциркуляции нет. Спонтанное дыхание отсутствует, начато проведение ИВЛ через трахеостому аппаратом «Малятко» в режиме CMV, параметры: R – 24/мин., Pins – 18 см вод. ст., PEEP – 6 см вод. ст., FiO2 – 50%. Из верхних дыхательных путей санируется умеренное слизистое отделяемое. Аускультативно: в легких дыхание жесткое, проводится над всей поверхностью легочных полей, хрипы проводного характера. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Центральная гемодинамика стабильная, нормотензия. Живот не вздут, мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. По мочевому катетеру – светлая моча. Стула при поступ­лении не было.

Данные параклинических методов обследования:

  1. Биохимический анализ крови: мочевина 7,7 ммоль/л; азот мочевины 15,4 ммоль/л; остаточный азот 23,64 ммоль/л; креатинин 112,4 мкмоль/л;
  2. Исследование ликвора методом ПЦР на ДНК вирусов герпеса человека 1, 2, 6 типов, токсоплазмы, цитомегаловируса, вируса ветряной оспы, Эпштейна-Барр, энтеровирусов не обнаружено.
  3. Исследование крови на определение антител к вирусу Эпштейна-Барр: IgG к ядерному белку EBNA-1 – поз. 11.7;
  4. Исследование крови методом ПЦР на ВИЧ: результат отрицательный.
  5. АКТ головного мозга: вещество головного мозга без объемно-очаговых изменений. Срединные структуры не смещены. Желудочки мозга не деформированы, III – 2 мм, боковые – 8 мм. Заключение: органической патологии не выявлено.
  6. МРТ готовного мозга: МР-приз­наки энцефалических очагов в правой затылочно-теменной, левой теменной долях.
  7. Эхо-ЭС: косвенные признаки ликворно-гипертензионного синд­рома.
  8. Консультации узких специалистов:
  • Невропатолог: заподозрено прогрессирующее заболевание нервной системы – лейкоэнцефалит Шильдера?
  • Окулист: частичная отслойка зрительных нервов. Спазм сосудов сетчатки.

За время пребывания в стационаре, несмотря на проводимую терапию (цефтриаксон, дексаметазон, диакарб, ацикловир, биовен моно, конвулекс, инфузионная терапия), судорожный синдром и тетрапарез сохранялись, неврологическая симп­томатика усугублялась: появилась очаговая неврологическая симп­томатика, произошло угнетение сознания до вегетативного состояния (по ШКГ 9 баллов).

29.01.13 г. ребенок был переведен в отделение неврологии старшего возраста ДГКБ №5, где находился по 31.01.13 г., и откуда был направлен в Институт педиатрии, акушерст­ва и гинекологии НАМНУ г. Киева для уточнения диагноза и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. В ИПАГ 01.02.13 г., был подтвержден диагноз «Лейкоэнцефалит Шильдера».

Дальнейшие исследования были произведены 06.02.13 г. в лаборатории доктора Рёдгера (Берлин):

  • Олигоклональные IgG в ликворе и сыворотке крови: положительный результат (в норме отсутствуют). Четыре олигоклональ­­ные полосы были замечены в ликворе. Дополнительно олигоклональные полосы определены в сыворотке. Результат указывает на интра­текальный синтез.
  • Ликвор: IgG-коэфф. 11,7x10-3, IgG 126 mg/l. Оценка ликвора: хроническое воспалительное заболевание ЦНС.
  • Корь-IgG-АТ 12000 mlU/ml (норма <150);
  • Masern-IgG-AI >6.10 AI (норма 0.50 – 1.50).

В ликворе и крови ребенка были обнаружены высокие титры специфических антител класса G к вирусу кори, положительные олигоклональные полосы IgG, что подтвердило роль коревой инфекции в этиологии заболевания, а также наличие хронического воспаления в центральной нервной системе с местным синтезом антител. На основании проведенных исследований был поставлен диагноз: Подострый склерозирующий панэнцефалит (Код МКБ A81.1).

07.02.13 г., ввиду некурабельности заболевания, ребенок был переведен по линии ОЦЭМП в реанимационное отделение Областной детской клинической больницы г. Днепропетровска. Получал анти­­бактериальную терапию (зацеф, цефтум), противогрибковую (флуконазол), патогенетическое лечение (кеппра, оксапин, дексаметазон, цито­флавин). Однако динамика состояния оставалась отрицательной: усилился неврологический дефицит до состояния глубокой комы (6 баллов по ШКГ), прогрессировали нарушения центральных механизмов дыхания с отсутствием адекватной спонтанной дыхательной активности, сохранялись тетрапарез, бульбарный синдром, судорожный синдром. Ребенку произведена 16.02.13 трахеостомия для дальнейшего проведения ИВЛ. 13.03.13 г. ребенок повторно переведен в ОАИТ ДГКБ №6. За время пребывания в ОАИТ ребенку дважды проводилась сердечно-легочная реанимация в связи с остановкой сердечной деятельности. Ребенок постоянно находился на ИВЛ и получал инотропную поддержку.

Несмотря на проводимую симптоматическую поддерживающую терапию, состояние прогрессивно ухудшалось. 24.03.13 г. произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия оказались безуспешными. Родители отказались от вскрытия по религиозным убеждениям.

Выводы

Данный клинический случай еще раз демонстрирует важность профилактики кори. ПСПЭ – это медленно прогресирующее и коварное заболевание, возникающее через несколько лет после перенесенной кори, во всех случаях являющееся смертельным. Вакцинация против кори является единственным эффективным способом предотвращения ПСПЭ. Исследования показывают, что проведение широкой вакцинальной кампании в развитых странах резко сокращает заболеваемость ПСПЭ. Кроме того, доказано, что вакцинный вирус кори не вызывает сам и не влияет на развитие ПСПЭ.