В декабре 1988 года в городе Бетесда (Мериленд, США) была принята терминологическая система The Bethesda System (TBS). Она составила основу, необходимую для разработки систематизированных программ скрининга и менеджмента женщин в рамках программ по раку шейки матки. На сегодняшний день данная классификация рекомендована во всем мире как наиболее оптимальная система выдачи цитологического заключения – она предлагает двухуровневую систему отчетности для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (LSIL  и  HSIL), которые отражают биологию инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ): продуктивную (эписомальную), соответствующую категории LSIL, и  интегрированную, соответствующую HSIL. Особенностями терминологической системы Бетесда является выделение категорий ASC-US и ASC-H.  Система Бетесда была пересмотрена в 1998 и 2001 годах. Последний пересмотр прошел в 2014 году. Что нового в этом издании?

 Продолжение (начало в №9 (75) 2016)

Причинами пересмотра стали не­сколько факторов:

  • более широкое внедрение жидкостной цитологии в рамках цервикального скрининга;
  • добавление совместного тестирования (ПАП-тест и ВПЧ-тестирование) и, в последнее время, первичного тестирования на ВПЧ в качестве дополнительных опций скрининга;
  • расширение понимания роли ВПЧ в канцерогенезе;
  • широкое внедрение вакцинации против ВПЧ;
  • накопление опыта использования алгоритмов скрининга и менедж­мента женщин, основанных на данной терминологической системе (2006, 2012, ASCCP и др.)

Доктор Риту Найяр, президент Американского общества цитопатологов, в 2014 году назначил целевую группу под председательством д-ра Дэвида Уилбура, которая была разделена на 12 групп, каждая из которых отвечала за 1 из 12 глав атласа. Группы провели обзор литературы и предложили новое и расширенное содержание. Проект рекомендаций обсуждался через интернет-ресурс в период с марта по июнь 2014 года.

В общей сложности были учтены 2454 комментария от специалистов из 59 стран. Этот процесс завершился уточнением позиций и содержания системы выдачи заключения Бетесда 2001 г., которые затем были включены в систему 2014 (TBS-2014) и в третье издание атласа Бетесда, где отражены основные принципы формирования тех или иных заключений.

 Глава 1 атласа Бетесда посвящена вопросам оценки качества цитологического препарата

Оценка адекватности образца рассматривается многими специалистами как наиболее важный компонент качества системы Бетесда.

Качественный мазок является одним из ключевых факторов в  обеспечении эффективности цитологического исследования, а именно диагностической чувствительности цитологии. Терминологическая система Бетесда 2014 г. выделяет два основных заключения:

  • удовлетворительный (описание наличие или отсутствие материала зоны трансформации и эндоцервикса, других факторов, обнаруженных в цитологическом препарате);
  • неудовлетворительный (с указанием причины).

Согласно руководству, критериями удовлетворительного для интерпретации мазка является наличие:

  • 8000–12000 клеток плоского эпителия для традиционной цитологии;
  • 5000 клеток плоского эпителия для мазков жидкостной цитологии;
  • наличие не менее 10 клеток цилинд­рического эпителия.

Однако не всегда в мазок попадает достаточное количество клеток цилинд­рического или метаплазированного эпителия при условии достаточного количества плоского. Это может быть связано с особенностями шейки матки и возможностью получить полноценный материал из цервикального канала. Данная ситуация возможна в случаях зоны трансформации 3 типа, выраженных воспалительных процессов, сужения цервикального канала. В таком случае, согласно требованиям системы Бетесда, мазок расценивается как удовлетворительный, но указывается, что нет или мало клеток железистого эпителия. Это определяет необходимость поиска причин сложностей получения данных клеток, устранения, по возможности, этих причин с последующим взятием материала. Однако, в случаях выраженного сужения канала, глубокого расположения зоны стыка, это не всегда приводит к улучшению качества взятия материала, что требует рассмотрения других методов оценки характера патологических изменений. Критериями неудовлетворительного качества мазка является перекрытие его элементами воспаления или эритроцитами более чем на 75%, недостаточное количество клеток плоского эпителия.

 Глава 2 атласа Бетесда посвящена вопросам выдачи заключений категории неопухолевых изменений. Негативные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности мазки, NILM

Система Бетесда 2014 г. была расширена за счет описания клеточных изменений, не связанных с наличием неопластических процессов.

К данной категории относятся все мазки, в которых не выявлены клеточные признаки неоплазии. Очень важным является понимание, что в данную категорию включаются не только мазки, в которых не выявлено каких-либо изменений, но и мазки, в которых могут быть выявлены те или иные микроорганизмы, воспалительные или репаративные изменения, которые отражают доброкачественные изменения, связанные с целым рядом причин. Это, в первую очередь, гормональные сдвиги, колебания рН, воспаление. Кроме того, возможны изменения, обусловленные влиянием внешних факторов (воздействие радиации, инородных материалов).

Неопухолевые варианты:

  1. Плоскоклеточная метаплазия: наличие метаплазированных клеток в препарате в небольшом количестве свидетельствует о том, что эпителий из зоны трансфоромации попал в препарат. Большое количество метаплазированного эпителия в материале может быть в фазу репарации эктропиона и как косвенный признак ВПЧ-инфекции.
  2. Паракератоз, гиперкератоз: процессы ороговения в верхних слоях эпителия могут быть вызваны защитной реакцией клеток и проявляться при хронических воспалительных процессах, воздействии гормональных препаратов, реакции на ВПЧ-инфекцию, нарушении трофики тканей. Окраска по Папаниколау позволяют цитологу четко дифференцировать клетки с пара- и гиперкератозом. Паракератоз часто встречается при вирусных инфекциях, в частности, при ВПЧ-ин­­фекции. По нашим наблюдениям, наличие клеток с паракератозом у женщин без интраэпителиальных поражений сочетается с невысокими титрами ВПЧ высокого онкогенного риска. При увеличении титра, в препаратах, кроме паракератоза, появляются изменения в клетках, характерные для дисплазии.
  3. Трубная метаплазия: состояние, в результате которого эндоцервикальный эпителий шейки матки замещается на эпителий, имеющий строение, сходное с эпителием маточной трубы. Трубная метаплазия встречается после хирургического вмешательства на шейке матки.
  4. Атрофия: при снижении уровня эстрогенов клетки плоского эпителия не созревают до поверхностных слоев и в препарате, в зависимости от степени атрофии, превалируют парабазальные и промежуточные клетки. Иногда при атрофии цитологически сложно дифференцировать наличие интраэпителиальных поражений, т. к. парабазальный эпителий может довольно «атипически» реагировать на воспалительный процесс (а степень дисплазии зависит от наличия парабазальных клеток в препарате и их атипии). Если невозможно исключить неопластические изменения, женщине следует назначить местное лечение эстрогенами и затем взять ПАП-тест повторно или использовать иммуноцитохимические маркеры для определения доброкачественности процесса.
  5. Клеточные изменения во время беременности могут быть неверно истолкованы как предопухолевые или опухолевые, в первую очередь, потому, что отмечаются изменения в ядрах, что связано с гормональными изменениями. Могут встречаться клетки плоского эпителия с укрупненными ядрами и измененной структурой хроматина, в цилиндрическом (эндоцервикальном) эпителии можно наблюдать реакцию Ариас-Стеллы – большие единичные клетки и синцитиальные пласты с мелко вакуолизированной цитоплазмой. При наличии таких клеток (без знания анамнеза пациентки) ошибочно может быть диагностирован железистый рак.

Реактивные изменения:

  1. Воспалительные, включая репаративные: эпителиальные клетки не принимают активного участия в воспалительной реакции, но реагируют на нее путем дегенеративных и регенеративных изменений, т. е. гибелью клеток, репаративным процессом и ростом. Эпителизация дефектов слизистой оболочки, вызванных воспалением (репарация) происходит за счет выраженной пролиферации клеток – клетки увеличиваются в размерах, появляются гипертрофированные ядрышки (особенно такие изменения выражены при гонорейной, хламидийной, герпетической, трихомонадной инфекциях). Активно репарирующие клетки могут приобретать атипичный вид, и цитологически не всегда отличимы от неопластических изменений. Поэтому, при репаративных процессах может быть выставлен диагноз ASC-US, который предполагает наблюдение в динамике и дообследование.
  2. Лимфоцитарный цервицит характеризуется лимфоидной инфильтрацией шейки матки. Эти доброкачественные изменения чаще встречаются в постменопаузе и не сопровождаются симптомами заболеваний. Цитологически дифференциальный диагноз проводится с лимфосаркомой.
  3. Лучевые изменения: появляются уже через несколько дней после начала терапии, характеризуются наличием большого количества лейкоцитов и эритроцитов с некротическими массами, позже фаза деструкции сменяется лимфоидной реакцией. Большая часть постлучевых изменений исчезает через 6 месяцев, однако у части пациенток наличие измененных диспластических клеток можно наблюдать на протяжении всей жизни. Прогностическое значение постлучевой дисплазии достоверно не изучено.
  4. Изменения, связанные с внутриматочной контрацепцией: наличие ВМС, как инородного тела, приводит к определенным изменениям — реактивным изменениям в клетках железистого эпителия, наличию элементов хронического воспаления.

Возбудители: Trichomonas vaginalis, кокко-бацилярная флора, грибы, морфологически сходные с родом Candida spp., бактерии, морфологичес­ки сходные с Actinomyces, клеточные изменения, связанные с вирусом Herpex simplex, Cytomegalovirus. Таким образом, достаточно большой процент традиционных возбудителей воспалительного процесса не входит в перечень, что приводит к необходимости при получении результатов цитологического исследования с воспалительным ха­рактером изменений и отсутствием вышеперечисленных микроорганизмов проводить дополнительное обследование женщины, в первую очередь, методами молекулярной диагностики.

Другие:

  • Эндометриальные клетки (у женщин старше 45 лет).

Глава 3 атласа Бетесда посвящена вопросам целесообразности указания эндометриальных клеток у женщин старше 45 лет.

Отслоившиеся клетки эндометрия являются нормой при обследовании женщин во время менструации и пролиферативной фазы менструального цикла. Обнаружение их в период постменопаузы может рассматриваться как один из признаков неоплазии эндометрия. В 1988 году вводится указание данных клеток у женщин в постменопаузе для информирования врачей о возможном наличии патологии эндометрия. В 2001 году рекомендовано отмечать наличие эндометриальных клеток у женщин уже старше 40 лет, учитывая, что зачастую данных о менопаузальном статусе нет. Это привело к увеличению количества исследований состояния эндометрия, но в большинстве случаев это было необоснованным. Поэтому в системе Бетесда 2014 года увеличен возраст до 45 лет для снижения количест­ва необоснованных процедур.

Таким образом, цитологическое заключение категории NILM в соответствии с системой Бетесда 2014 г. позволяет оценить характер незлокачественных изменений эпителия шейки матки и определить тактику ведения и лечения женщины, необходимости дополнительного обследования для установления этиологии патологического процесса.

В следующем номере мы рассмотрим принципы формирования остальных заключений по системе Бетесда 2014 г.