Вакцини є фармакологічними продуктами, що, напевно, найбільше впливають на здоров'я людини. У порівнянні з ліками, вакцини характеризуються тим, що вони є біологічними продуктами; їх вводять здоровим людям (як правило, дітям та підліткам), і, отже, навіть найменші побічні дії сприймаються як неприпустиме; вони мають запобіжну (не лікувальну) мету і діють на окрему людину, але також на популяційному рівні; вони змінюють імунний статус і, нарешті, вони зменшують циркуляцію збудника інфекції та змінюють епідеміологію  хвороби.

 Для досягнення надійного захисту населення при використанні вакцин мають бути виконані декілька умов: мають бути розроблені ефективні вакцини; впроваджені загальнодоступні програми вакцинації, що закуповують і поширюють вакцини; безпечність вакцин має контролюватися з використанням систем реєстрації побічних дій; і останнє, але не менш важливе – цільова громадськість має сприйняти запропоновані програми вакцинації.

 Генітальні інфекції, що викликаються вірусом папіломи людини (ВПЛ)

Такі інфекції передаються, переважно, але не виключно, статевим шляхом. ВПЛ легко передається і уражує більшість сексуально активних чоловіків та жінок впродовж їхнього життя – близько 80% жінок інфікуються одним або більше типами ВПЛ впродовж життя (Syrjanen K., Hakama M., Saarikoski S. et al., 1990).

У більшості випадків захворювання, викликані ВПЛ, минущі і мають доброякісний перебіг; хронічна інфекція геніталій, викликана певними генотипами вірусу, може стати причиною розвитку аногенітальних передракових уражень і раку.

ВПЛ викликає такі захворювання як рак шийки матки, піхви, зовнішніх статевих органів, прутня і ануса; рак голови і шиї; аногенітальні кондиломи, а також рецидивуючий респіраторний папіломатоз.

Країни з добре організованими програмами виявлення та лікування передракової патології та ранньої стадії раку шийки матки можуть запобігти до 80% випадків раку. Проте у країнах з низьким і середнім рівнем доходів складно проводити ефективні програми з виявлення порушення і подальшого спостереження за жінками, тому смертність від раку шийки матки значно вища в країнах, що розвиваються.

Рак піхви, жіночих зовнішніх статевих органів, прутня і ануса, а також передракові ураження зустрічаються відносно рідко, і більшість з них спостерігається серед осіб у віці понад 50 років. Вважається, що ВПЛ є причиною, принаймні, 80% випадків раку ануса і 46–60% випадків раку піхви, жіночих зовнішніх статевих органів і прутня.

Генітальні кондиломи часто зустрічаються серед сексуально активних осіб і зазвичай вперше з'являються серед підлітків або у ранній молодості. Даних щодо глобальної захворюваності аногенітальними кондиломами немає, але вважається, що їх поширеність висока в усьому світі, особливо серед осіб, інфікованих ВІЛ (WHO, 2009).

ВПЛ – це вірус, який не має оболонки, містить двохниткову ДНК і відноситься до сімейства Papillomaviridae. Геном ВПЛ укладено в білкову оболонку, що складається з великих (L1) і малих (L2) структурних білків.

Виявлено понад 130 типів ВПЛ, 40 з яких викликають статеві інфекції. Онкогенні типи генітального ВПЛ (такі як 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73) можуть викликати розвиток аномалій клітин шийки матки низького і високого ступенів, а також аногенітальну карциному. ВПЛ 16 і 18 типів разом відповідають за розвиток близько 70% раку шийки матки (Monsonego J., Cortes J., Greppe C. et al., 2010). Типи низького ризику (переважно 6 і 11) викликають більшість (90%) генітальних кондилом у жінок і чоловіків, рецидивуючий респіраторний папіломатоз і назофарінгеальні папіломи, а також зміни шийки матки низького ступеня (Markowitz L. E., Dunne E. F., Saraiya M. et al., 2011).

ВПЛ не є системною інфекцією (не викликає вірусемії), не призводить до лізису клітин або гострої місцевої запальної відповіді. Інфікування ВПЛ обмежено інтраепітеліальним шаром слизової оболонки і не викликає активної імунної відповіді. Цей вірус є майстерним в ухиленні від імунної відповіді за допомогою багатьох механізмів (Stanley M., 2010).

Вироблені антитіла не обов'язково захищають від подальшого інфікування тим самим типом ВПЛ. Найбільш характерними і типоспецифічними антитілами є антитіла, спрямовані проти білка L1 вірусу.

У більшості жінок ВПЛ-інфекція є тимчасовою і безсимптомною, що самовиліковується впродовж 12–24 місяців, ймовірно через клітинний імунітет, спрямований проти ранніх білків (Stanley M., 2010).

Інфікування шийки матки ВПЛ викликає цілу низку патологічних відповідей (у залежності від типу ВПЛ та чинників макроорганізму) від відсутності будь-якої реакції та носійства ВПЛ без цитологічних змін до різноманітних змін клітин шийки матки.

Хронічна папіломавірусна інфекція може призвести до інтраепітеліальної неоплазії шийки матки (CIN) середнього (ІІ) або важкого (ІІІ) ступеня або аденокарциноми in situ (AIS), а також до передракових уражень залозистих клітин шийки матки. За відсутності лікування CIN ІІ–ІІІ може з високою ймовірністю розвинутися в плоскоклітинний рак, а AIS може розвинутися в аденокарциному. Середня тривалість часу між первинним інфікуванням ВПЛ і розвитком раку шийки матки становить 20 років.

 

Вакцини проти ВПЛ

У даний час на міжнародному ринку широко використовуються 2 вакцини проти ВПЛ. Обидві виготовлені з очищених структурних білків L1, які самостійно формують ВПЛ-типоспецифічні вірусоподібні частки (VLP). Жодна з вакцин не містить живих біологічних продуктів або вірусних ДНК і, отже, не є інфекційною. Вакцини проти ВПЛ призначені лише для запобігання, вони не усувають існуючу інфекцію і не мають лікувального ефекту при захворюваннях, викликаних ВПЛ (Ault K. A., 2007). Механізм, завдяки якому ці вакцини стимулюють захист, визначений не повністю, але вважається, що він включає клітинний імунітет, а також нейтралізуючі антитіла класу імуноглобуліну G (Stanley M., Lowy D. R., Frazer I., 2006; Olsson S. E. et al., 2007).

Чотиривалентна вакцина, вперше ліцензована у 2006 році, складається з чотирьох ВПЛ-типоспецифічних VLP, отриманих з капсидного білка HPV 6, 11, 16 і 18 у поєднанні з аморфним гідрофосфатом алюмінія в якості ад'юванта. Кожні 0,5 мл дози цієї вакцини містять 20 мг білка L1 ВПЛ 6, 40 мг білка L1 ВПЛ 11, 40 мг білка L1 ВПЛ 16 і 20 мг білка L1 ВПЛ 18, адсорбованих на 225 мг ад'юванта. Вакцина не містить антибіотиків, тіомерсалу або інших консервантів. Ця вакцина рекомендується для жінок 9–26 років (у Канаді для дівчаток і жінок 9–45 років) для профілактики передракових уражень шийки матки, а також аногенітальних кондилом у жінок. Крім того, чотиривалентна вакцина призначена для профілактики передракових уражень і раку зовнішніх статевих органів і піхви у жінок. У деяких країнах вакцина ліцензована також для профілактики аногенітальних кондилом у чоловіків.

Двовалентна вакцина, яка була ліцензована у 2007 році, складається з двох VLP ВПЛ 16 і 18, виробляється з використанням нової системи експресії бакуловіруса у клітини Trichoplusia ni. Кожні 0,5 мл дози двовалентної вакцини містять 20 мг білка L1 ВПЛ 16 і 20 мг білка L1 ВПЛ 18, адсорбованих на ад'ювантній системі ASO4, яка містить 500 мг гідроксиду алюмінію і 50 мг 3-O-дезаціл-4 монофосфоліпіда А. Вакцина не містить тіомерсалу, антибіотиків та інших консервантів. Рекомендується для жінок 10–25 років. Застосування вакцини серед осіб чоловічої статі не розглядалося.

Одним з виробників вакцин на даний час проводиться випробування нової полівалентної вакцини з метою забезпечення більш широкого ступеня захисту від раку шийки матки шляхом надання цільового імунітету проти кількох типів ВПЛ.

 Введення вакцини

Обидві вакцини призначені для введення жінкам до початку статевого життя, тобто до того, коли вони можуть зазнати впливу ВПЛ. Більшість країн ліцензувало ці вакцини для застосування серед дівчаток віком 10–14 років (Levy-Bruhl D., Bousquet V., King L. A. et al., 2009). Деякі національні програми вакцинації рекомендують планову або додаткову надолужувальну вакцинацію серед підлітків жіночої статі старшого віку і молодих жінок.

Чотиривалентна вакцина вводиться 3 рази, друга і третя дози вводяться через 2 та 6 місяців відповідно після першої. Якщо необхідний більш гнучкий календар щеплень, то виробник вакцини рекомендує дотримуватися мінімального інтервалу між введенням першої та другої дози у 4 тижні, а між другою і третьою дозою – 12 тижнів.

Двовалентна вакцина теж вводиться 3 рази, друга і третя дози вводяться через 1 та 6 місяців після першої дози. Якщо необхідний більш гнучкий календар щеплень, то виробник вакцини рекомендує вводити другу дозу через 1–2,5 місяці після введення першої дози.

Альтернативні календарі щеплень вивчаються як для двовалентної, так і для чотиривалентної вакцини.

 Імуногенність

При використанні обох вакцин практично усі дівчатка-підлітки та молоді жінки, що не піддавалися впливу типів ВПЛ, що містяться у вакцинах, виробляли антитіла на ці антигени після введення 3 доз вакцини (Villa L. L., 2007; Pedersen C. et al., 2007). Дані, отримані через 5–6,4 років після вакцинації, показали, що пік рівня титру антитіл спостерігається після третьої дози, а потім поступово знижується і протягом 24 місяців досягає рівня, що з'являється після введення першої дози.

Двовалентна вакцина викликає більш виразну і більш стійку імунну відповідь, ніж чотиривалентна. Імуногенність двовалентної вакцини проти ВПЛ 16 і ВПЛ 18 було продемонстровано до 8,4 років. Для чотиривалентної вакцини вивчення імуногенності до п'яти років показало, що імунна відповідь проти ВПЛ 18 слабшає після близько чотирьох років. Ефективність проти інфекції і шийкових уражень, пов'язаних з ВПЛ 16/18, була продемонстрована до 8,4 і 5 років для дво- і чотиривалентної вакцини відповідно. Перехресний захист від невакційних типів виявляється сильніше у двовалентної вакцини (Romanowski В., 2011).

Даних відносно імуногенності двовалентної вакцини серед ВІЛ-інфікованих молодих людей немає, а чотиривалентної – обмежені недрукованими даними.

Одночасне введення чотиривалентної вакцини з рекомбінантною вакциною проти гепатиту В (жінкам у віці 16–23 років) або з комбінованою вакциною АКДС (особам жіночої та чоловічої статі у віці 11–17 років), а також одночасне введення двовалентної вакцини з комбінованою вакциною АКДС (особам жіночої статі у віці 10–18 років) не викликає значного ослаблення імунної відповіді на жоден з використовуваних антигенів (WHO, 2009). Вивчення одночасного введення обох вакцин проти ВПЛ з іншими вакцинами триває.

 Клінічна ефективність і тривалість захисту

Оскільки імунологічні взаємозв'язки захисного механізму вакцини не відомі, і розвиток раку шийки матки може відбутися через десятиліття після ВПЛ, було прийнято рішення використовувати CIN ІІ–ІІІ і AIS для оцінки результатів клінічних випробувань ефективності вакцини, замість інвазивного раку шийки матки. Використання раку шийки матки як індикатора при таких випробуваннях також неприпустимо з етичних причин. Передракові стани зазвичай розвиваються протягом менше 5 років після інфікування ВПЛ.

Фази II і III рандомізованих подвійних сліпих випробувань, які вивчали клінічні результати по CINІІ, CINІІІ і/або AIS, проводилися серед жінок у віці 15–26 років відносно чотиривалентної вакцини (FUTURE II, 2007) та серед жінок у віці 15–25 років для двовалентної вакцини (Paavonen J. et al. HPV PATRICIA study group, 2007).

У фазах II і III випробувань чотиривалентної вакцини також у якості оцінки використовувалися діагнози аногенітальних кондилом і інтраепітеліальної неоплазії піхви та зовнішніх статевих органів у жінок у віці 15–26 років (Villa L. L. et al., 2006). Оскільки збір проб з шийки матки у дівчаток і підлітків молодшого віку зазвичай вважається неетичним і непрактичним, для оцінки клінічної ефективності вакцини у молодшій групі були використані  результати досліджень з порівняння імуногенності вакцин серед жінок у віці 9–14 років і жінок віком 15–26 років (див. вище).

Даних про ефективність вакцин проти ВПЛ по CINІІ-ІІІ щодо ВІЛ-інфікованих осіб наразі немає.

Обидві вакцини виявляються частково ефективними відносно інфекцій, що викликаються типами ВПЛ 31 і 45, які генетично пов'язані з типами 16 і 18 (Smith J. F. et al., 2007; Harper D. M. et al., 2008). Ефективність захисту двох вакцин спостерігалася протягом усього періоду спостереження, що у даний час становить 6,4 років (двовалентна вакцина) (Harper D. M. et al., 2008) і 5 років (чотиривалентна вакцина) (Villa L. L. et al., 2006).

Два популяційні довгострокові дослідження ефективності тривають наразі у країнах Північної Європи, одне з використанням двовалентної, інше – чотиривалентної вакцини (Lehtinen M., Apter D., Dubin G. et al., 2006; Lehtinen M. et al., 2006). 

Відмінність у випробуваннях ефективності чотиривалентної і двовалентної вакцин щодо вибору реципієнтів для плацебо або контрольних груп, імунологічних аналізів та оцінки популяцій не дає можливості провести пряме порівняння результатів дослідження двох вакцин.

Для оцінки ефективності чотиривалентної вакцини за CINІІ, CINІІІ і AIS, що викликаються типами ВПЛ 16 і 18, було проведено дослідження із залученням 5455 жінок у віці 16–24 років. Серед жінок, що не зазнавали раніше впливу ВПЛ 16 і 18 протягом 1 місяця після введення третьої дози вакцини, захист по комбінації цих показників був 100% (95% ДІ 94–100%) протягом подальшого спостереження впродовж 3-х років (Garland S. M. et al., 2007). Фаза III іншого дослідження серед жінок у віці 15–26 років через 3 роки після введення першої дози показала ефективність по CINІІ або CINІІІ і AIS, викликаних впливом ВПЛ 16 або 18, рівну 98% (95% ДІ 86–100%) (FUTURE II Study Group, 2007). Результати фази III дослідження, у яких були проаналізовані дані щодо 17622 жінок у віці 15–26 років, які не зазнавали впливу 1–3-х типів вірусу, білки яких містяться у вакцині, показали, що після введення 3-х доз вакцини і спостереження у середньому протягом трьох років чотиривалентна вакцина дала 100% ефективність (95% ДІ 79–100%) за комбінованими результатами CINІІ або CINІІІ і AIS, викликаними типом або типами ВПЛ, що не були визначені у цих жінок на початку дослідження (FUTURE II Study Group, 2007). При дослідженні у фазі II, яка була збільшена до 5 років, ефективність вакцини по CINІ-ІІІ, викликаним типами ВПЛ 6, 11, 16 або 18, і аногенітальним кондиломам серед 241 жінки, що не зазнавали впливу цих 4-х типів до їх участі в дослідженні, була 100% (95% ДІ, 12–100%) (Villa L. L. et al., 2006). Комбінований аналіз вищезгаданої фази II дослідження чотиривалентної вакцини, результати фази II першого дослідження моновалентної вакцини ВПЛ 16 і фази III другого дослідження чотиривалентної вакцини показали 99% ефективність (95% ДІ, 93–100%) по комбінації показників CINІІ або CINІІІ або AIS через 3 роки спостережень серед жінок, які до участі в дослідженні не зазнавали впливу зазначених типів і які отримали усі 3 дози вакцини (Ault K. A., Future II Study Group, 2007).

Незважаючи на те, що менше 25% усіх пов'язаних з ВПЛ раків зустрічається у чоловіків, специфічні групи, наприклад, гомосексуальні чоловіки, мають значно вищий рівень пов'язаних з ВПЛ захворювань, включаючи рак ануса. ВПЛ 16 і 18 викликають близько 90% анального раку. У 2009 році FDA схвалило чотиривалентну вакцину для профілактики генітальних кондилом у чоловіків молодого віку. Консультативний комітет з практики імунізації (ACIP) рекомендував дозвільне використання, але не рутинне застосування, вакцини для чоловіків у віці 9–26 років (CDC, 2010). Пізніше нормативне схвалення було розширене у США для профілактики раку ануса. У рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження, проведене Guiliano і співав. (2011), було включено 4065 чоловіків у віці 16–26 років з 18 країн світу. Дослідження показало, що профілактичне введення чотиривалентної вакцини є ефективним у запобіганні інтраепітеліальної неоплазії ануса у чоловіків.

 Вакцинація чоловіків проти ВПЛ може, таким чином, мати на меті:

  • запобігання виникнення гострих кондилом у чоловіків;
  • запобігання аногенітальному раку і раку ротової порожнини у чоловіків;
  • запобігання раку ануса у чоловіків-гомосексуалістів;
  • запобігання передачі ВПЛ своїм партнеркам, тобто розділення відповідальності у запобіганні одній з найбільш поширених і найбільш руйнівних форм раку у жінок.

 Визначення цільової групи для вакцинації проти ВПЛ у чоловіків, вочевидь, є не тільки практичною/медичною, але й серйозною моральною дилемою.

Кілька недавніх досліджень намагались вивчити громадське ставлення до можливості ВПЛ-вакцинації чоловіків.

Коли батьків в Данії (Mortensen G. L., 2010) попросили визначити, що привело би їх до вакцинації своїх синів, 76% вказали «Захист мого сина від раку», 36% вказали «Захист мого сина від генітальних кондилом» і лише 13% заявили, що «запобігання інфекціям, що передаються статевим шляхом, є спільною відповідальністю».

В іншому дослідженні (Watts L. A., Joseph N., Wallace M. et al., 2009) чинники, що впливають на вакцинацію дітей чоловічої статі проти ВПЛ, були розглянуті серед матерів у США: 77–94% будуть вакцинувати своїх синів для захисту їх від генітальних кондилом, 89–100% – щоб захистити їх від аногенітального раку, і лише 12–18% – щоб «захистити інших жінок від раку шийки матки». Таким чином, батьки дуже різних культурних прошарків позиціонують відповідальність своїх синів за здоров'я їх майбутніх партнерок як другорядне завдання.

Проте існує обмежена кількість інших досліджень. У дослідженні, проведеному серед американських чоловіків, думка партнерки респондента була вказана як чинник впливу на прийняття рішення щодо вакцинації – 71% чоловіків вказав, що вони були б готові зробити щеплення, якби їхня партнерка цього хотіла (Ferris D. G., Waller J. L., Miller J. et al., 2009). У іншому американському дослідженні (Ferris D. G., Waller J. L., Miller J. et al., 2008) серед основних причин бажання вакцинуватися були названі: профілактика раку ануса, прутня, голови і шиї (41,0%); профілактика гострих кондилом (33,8%), профілактика раку у свого сексуального партнера(ів) (53%).

Ефективність двовалентної вакцини в профілактиці типів ВПЛ, білки яких містяться у вакцині, за CINІІ-ІІІ, була оцінена у фазі III дослідження, яке включало 18644 жінок у віці 15–25 років. По закінченні періоду подальшого спостереження, що тривав протягом 14,8 місяців, ефективність вакцини щодо CINІІ-ІІІ, що утворюються в результаті впливу типів ВПЛ 16 або 18, була 90% (95% ДІ, 53–99%) (Paavonen J. et al. HPV PATRICIA study group, 2007). Цей проміжний аналіз був зроблений на модифікованій основі – наміру лікуватися, при цьому були обстежені жінки, які отримали хоча б одну дозу вакцини і не зазнавали до вакцинації впливу типів ВПЛ 16 або 18.

У рамках розширеної фази II спостерігалося 776 жінок у віці 15–25 років протягом 6,4 років після отримання першої дози вакцини. Двовалентна вакцина забезпечила 100% ефективність (95% ДІ, 51–100%) проти ВПЛ 16 і 18 у запобіганні CINІІ-ІІІ серед жінок, що отримали, принаймні, одну дозу вакцини і не зазнавали до вакцинації впливу цих типів ВПЛ (Harper D. M. et al., 2008). Висока ефективність вакцини щодо CIN ІІ–ІІІ, що викликаються ВПЛ 16 і 18, була також відзначена серед жінок у віці 15–25 років, які не зазнавали впливу 14-ти онкогенних типів (включаючи ВПЛ 16 і 18) до початку дослідження. У цьому аналізі (типоспецифічні етіологічні ураження CINІІ-ІІІ, що включають багато типів ВПЛ, були класифіковані відповідно до типу хронічної інфекції до діагнозу. Тільки ті виявлені ураження, які виникли в результаті хронічного впливу ВПЛ 16 і 18, враховувалися як випадки захворювання) 100% ефективність відносно CINІІ-ІІІ (95% ДІ, 67–100%) була виявлена через 15 місяців після введення першої дози у фазі III випробування; 100% ефективність (95% ДІ, 33–100%) була також встановлена серед меншої підгрупи, спостереження за якою тривало протягом 5,5 років після введення першої дози вакцини у фазі II випробування (Harper D. M., 2008).

Деякі автори вважають, що вакцинація дівчат двовалентною вакциною і хлопчиків чотиривалентною вакциною допоможе покращити запобігання раку шийки матки, оскільки двовалентна вакцина має більший перехресний захист, але може підвищити частоту генітальних кондилом, якщо охоплення вакцинацією хлопчиків буде недостатнім (Drolet M. et al., 2013).

 Продовження у наступному номері