Термін «бідний відповідач» вперше з'явивися у 1983 році, коли вперше було описано низьку оваріальну відповідь на контрольовану стимуляцію овуляції високими дозами гонадотропінів в програмах запліднення in vitro.

Незважаючи на те, що з цього моменту минуло уже 33 роки, тема зниженої відповіді яєчників на КОС не втратила своєї актуальності, адже частота бідної відповіді залишається доволі високою і складає від 9% до 24%, а ефективность лікування бідних відповідачів залишається низькою. За даними літератури, кумулятивна частота пологів після трьох циклів ЗІВ у віці 36–39 років складає 13,2–27,4%, а після 40 років – 8,6–14,9%. Тому в цілому світі триває пошук вирішення цієї проблеми.

Загальновизнаним є правило, що оптимальна кількість ооцитів, яку необхідно отримати в процесі стимуляції овуляції у програмі ЗІВ, складає 8–15 у залежності від віку жінки.

Дана кількість ооцитів необхідна у зв’язку з тим, що більшість яйцеклітин, які дозрівають в процесі природного фолікулогенезу, є генетично аномальними. Так, Нік Маклон вказує на те, що у жінки віком до 35 років є лише 25% ймовірності настання вагітності при збереженій овуляції, прохідних маткових трубах та нормальних показниках спермограми. Така низька ймовірність настання вагітності у здорової подружньої пари в природному циклі зумовлена найчастіше тим, що більшість яйцеклітин, які дозрівають, є генетично аномальними. Однак, за даними статистики, у кожної четвертої жінки спостерігається знижена відповідь яєчників на проведення КОС в програмах ЗІВ.

Знижені показники оваріального резерву можуть бути генетично зумовленими, бути наслідком оперативних втручань, перенесених запальних захворювань органів малого тазу, генітального ендометріозу чи пов’язані з віком жінки.

На сьогодні опубліковано сотні робіт, присвячених вивченню патогенезу бідної відповіді, та методів покращення ефективності лікування. Основною складністю донедавна було те, що ці дослідження неможливо систематизувати через відсутність єдиних критеріїв зниженої оваріальної відповіді на стимуляцію. У 2011 році були сформовані болонські критерії синдрому бідної відповіді: вік жінки 40 років і більше, попередня симуляція, де було отримано 3 яйцеклітини і менше, низькі показники оваріального резерву (АМГ менше 0,5–1,1 нг/мл, кількість антральних фолікулів менше 5–7). Згідно з болонською класифікацією, наявність двох з трьох критеріїв, а також наявність в анамнезі двох стимуляцій з максимальною дозою гонадотропінів, де отримано 3 ооцити і менше, дає можливість поставити діагноз синдрому бідної відповіді. Однак, попри те, що на сьогодні вже досягнуто консенсусу щодо визначення «бідного відповідача», у Кохранівській базі даних на сьогодні не існує достатньо рандомізованих контрольованих досліджень для того, щоб стверджувати про перевагу чи найкращу ефективність певного протоколу чи ефективність окремих препаратів у лікуванні бідних відповідачів.

Згідно даних сайту www.ivf.com, серед 124700 циклів у пацієнтів з синдромом бідної відповіді, проведених у 196 центрах 45 країн, було встановлено, що у 60% випадків застосовується протокол з антагоністом гонадотропін-рилізинг-гормону (ан-ГнРг) з використанням стандартної або високої дози гонадотропінів 225–300 МО/добу.

Відомо, що у пацієнтів з середніми та високими показниками оваріального резерву існує прямо пропорційна залежність між дозою гонадотропінів, що використовуються для стимуляції, та кількістю отриманих яйцеклітин. Тривалий час існувало помилкове припущення, що у пацієнтів зі зниженим оваріальним резервом існує аналогічна закономірність. Дані сучасних досліджень вказують на те, що мінімальна стимуляція бідних відповідачів може бути ефективнішою за стандартну стимуляцію чи стимуляцію високими дозами гонадотропінів. За даними генетичних досліджень, стимуляція високими дозами гонадотропінів може збільшувати частку генетично аномальних ембріонів, зокрема доведено збільшення частоти мозаїцизму у ембріонах при стимуляції гонадотропінами 300–450 МО/добу. Частка генетично здорових ембріонів, отриманих при стандартній стимуляції дозами 225 МО/добу, склала 38%, в той час як при помірній стимуляції з використанням гонадотропінів 150 МО/добу, було отримано 50% генетично здорових ембріонів, в результаті чого частота клінічних вагітностей була достовірно вищою на низьких дозах стимуляції і склала 23% і 34% відповідно. Тобто, помірна стимуляція є більш наближеною до природнього процесу фолікулогенезу.

Протягом останніх років в літературі активно обговорюється можливість застосування мінімальної стимуляції у пацієнтів з низьким оваріальним резервом. Мінімальна стимуляція передбачає ріст 1–5 фолікулів при поєднаному використанні кломіфен цитрату разом з мінімальними дозами гонадотропінів 100–150 МО/добу. В ряді досліджень було показано, що саме даний тип стимуляції дає можливість отримати таку ж кількість яйцеклітин у бідних відповідачів, як і при застосуванні стандартних чи високих доз гонадотропінів.

Важливою перевагою даного методу є можливість отримання більш якісних ембріонів, а також зменшення медикаментозного навантаження на організм та вартості лікування. Вперше даний варіант стимуляції був описаний в 2007 році японськими вченими Teramoto S., Kato O., відтак отримав назву «японського протоколу». Японський протокол передбачає проведення кількох мінімальних стимуляцій протягом 2–4 менструальних циклів у пацієнтів з синдромом «бідної відповіді». Отримані в результаті аспірації ооцити запліднюють спермою чоловіка (донора) в умовах in vitro, культивують ембріони до стадії бластоцисти і кріоконсервують сучасним методом вітрифікації, який забезпечує практично стовідсотковий рівень виживання ембріонів. Перенос ембріонів здійснюється в нестимульованому циклі, що забезпечує ембріону максимальні шанси на імплантацію. 

Мета дослідження

Порівняти показники ефективності японського протоколу та протоколу КОС з антагоністами при стандартній дозі гонадотропінів у бідних відповідачів в програмах ЗІВ. 

Матеріали та методи

76 бідних відповідачів (згідно з Болонськими критеріями A. P.  Farraretti, 2011) пройшли лікування методом ЗІВ в клініці репродуктивної медицини «Альтернатива» (Львів). Група 1 (n=36) пройшли протокол накопичення ембріонів (японський протокол) у трьох менструальних циклах. Група 2 (n=40) – контрольна група, де для контрольованої оваріальної стимуляції використовувався протокол з ан-ГнРГ з використанням стандартних та високих стартових доз стимуляції (225 МО/добу та 300 МО/добу відповідно). Використовувалась гнучка схема, ан-ГнРГ застосовувались при досягненні домінантним фолікулом діаметру 14 мм. 

Результати дослідження

Пацієнти групи 1 групи 2 не відрізнялись за параметрами середнього віку 36,7±2,7 та 36,9±2,1 відповідно, за середнім базальним рівнем ФСГ на 3-й день менструального циклу та за середнім значенням естрадіолу (Е2) в день призначення тригера овуляції (див Табл. 1). У пацієнтів з синдромом бідної відповіді, де для КОС в програмі ЗІВ використовували протокол з ан-ГнРГ (група 2), було витрачено достовірно більшу кількість гонадотропінів (3135±550 МО) в порівнянні з пацієнтами групи 1, де на 3 цикли стимуляції середня витрачена доза гонадотропінів склала 1027,5±247,5 МО.

Кількість отриманих бластоцист на перенос достовірно не відрізнялась у 1-й та 2-й групі пацієнтів (2,4±0,9 та 2,1±1,2 відповідно), однак частота клінічних вагітностей на перенос ембріонів була достовірно вищою у пацієнтів, де використовувався «японський протокол» – 41,7% в порівнянні з 32,5% у пацієнтів із застосуванням класичного протоколу з ан-ГнРГ (р<0,05).

Висновки

Застосування японського протоколу у пацієнтів з синдромом бідної відповіді дає можливість отримати кращі показники клінічної ефективності, а також зменшити медикаментозне навантаження на організм та вартість лікування.