Современные данные доказательной медицины

 Вопросы невынашивания беременности продолжают сохранять свою актуальность и статус наиболее приоритетных направлений современного акушерства в связи со стабильно высокой частотой в мировой популяции и значительной распространенностью неблагоприятных исходов беременности. Среди причин невынашивания беременности ведущее место занимают прогестерондефицитные состояния, связанные с недостаточностью функции желтого тела. В настоящее время патогенетически обоснованной стратегией ведения женщин с угрозой прерывания беременности признана терапия гестагенами

 

Данные об эффективности гестагенов при беременности

С целью подбора данных высокого уровня доказательности по данной теме в 2011 году был проведен анализ исследований из базы Cochrane «Прогестаген для лечения угрожающего аборта» (Wahabi H. A., Fayed A. A., Esmaeil S. A., Al Zeidan R. A. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011).

Исследователи определяли эффективность и безопасность прогестагенов в лечении угрожающего аборта. В обзор включены рандомизированные, контролируемые исследования, в которых сравнивали прогестаген с плацебо, отсутствием лечения или любой другой терапией, применяемой для лечения угрозы невынашивания.   

Таким критериям отвечали 4 исследования (421 пациентка):

  1. Исследование El-Zibdeh, 2009 г. (дидрогестерон, 10 мг 2 р/д vs контроль, без лечения).
  2. Исследование Gerhard, 1987 г. (прогестерон, вагинальные суппозитории, 25 мг 2 р/д vs контроль, плацебо).
  3. Исследование Palagiano, 2004 г. (прогестерон, вагинальный гель, 90 мг 1 р/д vs контроль, плацебо).
  4. Исследование Pandian, 2009 г. (дидрогестерон, 40 мг однократно, затем 10 мг 2 р/д vs контроль, без лечения).

Авторы пришли к выводу, что использование гестагенов эффективно при лечении угрозы выкидыша. Что касается безопасности, то не было данных об увеличении количества случаев гипертензии, связанной с беременностью, или дородовых кровотечений как неблагоприятного действия на мать, и, что очень важно, при применении указанных гестагенов (дидрогестерона, прогестерона в виде интравагинальных суппозиториев или геля) риск развития врожденных аномалий у новорожденного не увеличивался.

В 2012 году был опубликован второй мета-анализ «Систематический обзор применения дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности» под авторством Говарда Карпа (Howard Саrp. Department of Obstetrics & Gynecology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel. Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel).

Автор поставил цель определить, снижает ли пероральный прием прогестагена дидрогестерона частоту невынашивания беременности у женщин с угрозой прерывания беременности. В мета-анализ включены только рандомизированные клинические исследования, которые входят в базы данных Medline, Embase и Ovid Medline.

Была найдена 21 публикация о терапии дидрогестероном у 1380 пациенток в целом, 5 рандомизированных исследований, соответствующих критериям мета-анализа, в которых участвовали в целом 660 пациенток. Исследователем было проведено сравнение частоты последующих невынашиваний или сохраненных беременностей на одну рандомизированную пациентку в группах дидрогестерона и стандартного постельного режима либо применения плацебо.

Автор пришел к выводу, что применение дидрогестерона на 47% снижает вероятность прерывания беременности по сравнению со стандартным лечением и обеспечивает абсолютное снижение частоты спонтанных абортов на 11%.

Практикующий акушер-гинеколог должен быть заинтересован не только в эффективности препарата, который он назначает беременной женщине, не менее важна безопасность этого препарата. Что же говорит доказательная медицина о безопасности гестагенов при беременности?

На этот вопрос может ответить  Кохрановский обзор 2008 года «Прогестагены в профилактике выкидышей» (Progestogen for preventing miscarriage (Review) Oates-Whitehead R. M., Haas D. M., Carrier J. A. K.). В этот мета-анализ было включено 14 исследований, соответствующих критериям отбора, в трех из них были данные о негативном влиянии на плод. Давайте рассмотрим эти данные подробнее.

Исследование Swyer, 1953, проводилось в Англии,  применялся прогестерон по 25 мг 6 р/д внутримышечно. Исследование Gerhard, 1987, проводилось в Германии, применялись вагинальные суппозитории 25 мг 2 р/д; исследование Reijnders, 1988, проводилось в Нидерландах, применяли 500 мг/нед. гидроксипрогестерон внутримышечно.  Т. е. во всех случаях упоминался прогестерон в различных формах (в/м, интравагинальный). По мнению авторов, данные случаи были признаны статистически незначимыми, т. е. вероятность того, что они могут проявиться в обычной популяции, низка.

 

Данные о безопасности дидрогестерона

Дидрогестерон используется по различным показаниям, включая бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности, угрожающий и привычный аборт. Он имеет молекулярную структуру и фармакологические эффекты, подобные эндогенному прогестерону, и является активным при применении внутрь в значительно более низких дозах.

Дидрогестерон применяется в клинической практике уже более 50 лет и доступен в более чем 100 странах. В Украине дидрогестерон перешагнул 15-летнюю отметку опыта применения.

В статье немецких авторов «Использование дидрогестерона во время беременности: обзор врожденных дефектов» (Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977), опубликованной в 2009 г., продемонстрированы результаты проспективного анализа числа случаев врожденных дефектов детей, рожденных у матерей, которые принимали дидрогестерон во время беременности. За 28-летний период с 1977 по 2005 год около 38 миллионов женщин лечились дидрогестероном, из них – более чем 10  миллионов беременных.

Авторами был сделан вывод на основании клинического опыта применения дидрогестерона об отсутствии причинно-следственной связи между его применением женщинами во время беременности и врожденными дефектами.

 

Справка

Термин «доказательная медицина» был предложен группой канадских ученых из Университета Мак-Мастера (1990).

Доказательная медицина (Evidence-based medicine — медицина, основанная на доказательствах) — подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются, исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности. Такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах больных (Evidence Based Medicine Working Group, 1993).

Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения – оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и др. значимых факторов.

 

В начале 90-х годов прошлого века предложена рейтинговая система оценки клинических исследований по степени значимости, убывающей от класса I до IV:

  • Класс (уровень) I (A) – большие двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
  • Класс (уровень) II (B) – небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных.
  • Класс (уровень) III (C) – нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов.
  • Класс (уровень) IV (D) – выработка группой экспертов консенсуса по определенной проблеме.

Международная система доказательной медицины развивается: с момента ее становления в начале 90-х годов и по настоящее время, число центров, монографий и форумов по проблеме исчисляется десятками, а количество публикаций — сотнями. Агентство политики здравоохранения и науки США субсидировало 12 таких центров, созданных при ведущих университетах и научных организациях различных штатов. Общим для всего направления является использование принципа доказательности на любом уровне принятия решений от государственной программы до назначения индивидуальной терапии.

 

Современному практикующему врачу, уделяющему много времени своим пациентам, сложно охватить возрастающий поток медицинской информации, ведь ежегодно в мире появляется 2 миллиона медицинских статей и выходит 20 тысяч журналов. Каковы же источники, которые могут помочь каждому специалисту, причастному к здравоохранению, понять, соответствует ли соотношение польза/риск того или иного препарата критериям доказательной медицины? Причем, ресурс должен быть авторитетным и общедоступным. Такой ресурс есть, и это Международное Кохрановское (Кохрейновское) Сотрудничество (The Cochrane Collaboration, МКС) – крупнейшая мировая организация. Это независимая некоммерческая структура, не принимающая гранты от фармацевтических компаний. Критерии включения  исследований  в базу МКС: контролируемые, рандомизированные, с выводами, основанными на статистической обработке данных.